Программа МК9 «Промышленные методы C-, N- и O-ацилирования»

Приведите примеры и дайте определение процессам ацилирования, С-, N- и О-ацилирования, ацилированию по Фриделю-Крафтсу, напишите структурные формулы основных ацилирующих агентов и сравните их активность, укажите, с какой целью ацилирование применяют в химическом синтезе лекарств. Приведите примеры и укажите, какие субстраты и в каких условиях вступают в реакцию ацилирования по Гаттерману-Коху; в реакцию Вильсмайера, Раймера-Тимана, Кольбе-Шмидта; укажите, какими методами можно ввести в молекулу формильную группу.

Сравните активность фенола, п-нитрофенола и п-метоксифенола в реакции О-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с хлорангидридом пропионовой кислоты; изопропилбензола, нитробензола и бензола в реакции С-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с хлорангидридом бензойной кислоты в присутствии хлорида алюминия; анилина, бензиламина и п-этиланилина в реакции N-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с хлорангидридом уксусной кислоты; бензола, нафталина и хлорбензола в реакции ацилирования по Гаттерману-Коху и напишите схему этой реакции c наиболее активным из них; 2-метилфурана, 2-метилнафталина и толуола в реакции Вильсмайера и напишите схему этой реакции с наиболее активным из них; фенола, п-хлорфенола и гидрохинона в реакции Раймера-Тимана и напишите схему этой реакции с наиболее активным из них; бензиламина, анилина, и п-броманилина в реакциях N-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с этилацетатом; бензола, N-ацетиланилина и толуола в реакциях С-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с уксусным ангидридом в присутствии хлорида цинка; бензойной, п-метоксибензойной и п-нитробензойной кислот в реакциях О-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активной из них с этанолом; уксусной, муравьиной и пропионовой кислот в реакциях N-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активной из них с метиламином; п-хлоранилина, этиламина и анилина в реакциях N-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с фталевым ангидридом; бензола, хлорбензола и фенилацетата в реакциях С-ацилирования и напишите схему реакции наиболее активного из них с гептановой кислотой в присутствии хлорида цинка.

Напишите схему механизма С-ацилирования аренов и укажите, чем он отличается от соответствующего механизма алкилирования. Напишите схему образования электрофильных частиц при ацилировании аренов: галогенангидридами в присутствии кислот Льюиса; ангидридами в присутствии кислот Льюиса; карбоновыми кислотами в присутствии минеральных кислот и в присутствии кислот Льюиса. Напишите схемы механизма реакции ацилирования по Гаттерману-Коху; Вильсмайеру; Раймера-Тиману; Кольбе-Шмидту; ацилирования алкенов галогенангидридами; спиртов карбоновыми кислотами; ацилирования: бензола ацетилбромидом в присутствии бромида алюминия; толуола масляной кислотой в присутствии серной кислоты; нитробензола уксусным ангидридом в присутствии хлорида цинка; хлорбензола хлорангидридом пропионовой кислоты в присутствии хлорида алюминия.

Напишите схему реакции: нафталина с оксидом углерода (II) и хлороводородом в присутствии AlCl₃ и Cu₂Cl₂; м-аминофенолята натрия с углекислым газом; 1-гидроксинафталина с хлороформом в щелочном растворе; N,N-диэтиланилина с диметилформамидом в присутствии POCl₃; бензола с фталевым ангидридом в присутствии AlCl₃; резорцина с гептановой кислотой в присутствии ZnCl₂; п-броманилина с бензоилхлоридом при нагревании; п-броманилина с избытком бензоилхлорида в присутствии ZnCl₂ при нагревании; этилена с хлорангидридом масляной кислоты в присутствии AlCl₃ при комнатной температуре и при нагревании; п-нитробензоилхлорида с N,N-диэтиламином; п-аминобензиламина с метилацетатом (1:1); п-этоксианилина с уксусной кислотой при 110-115^оС; N,N-диэтиламиноэтанола с бензоилхлоридом в присутствии щелочи; β-нафтола с бензоилхлоридом в присутствии гидрокарбоната натрия.

Напишите схемы ацилирования аминов и спиртов карбоновыми кислотами; галогенангидридами, ангидридами, эфирами карбоновых кислот и укажите достоинства и недостатки этих ацилирующих агентов. Напишите схемы С-ацилирования аренов карбоновыми кислотами, их галогенангидридами и ангидридами, и укажите достоинства и недостатки этих ацилирующих агентов.

Напишите схемы побочных реакций, протекающих при С-ацилировании аренов.

Напишите схему N-ацилирования аминов карбоновыми кислотами и укажите, какие технологические приемы используют для более полного прохождения реакции.

Объясните, почему N- и О-ацилирование галогенангидридами кислот проводят в присутствии оснований. Приведите примеры.

Какие вещества и в каком количестве используются в качестве катализаторов при проведении реакций С-ацилирования аренов. Приведите

ЗАНЯТИЕ №14

Тема занятия: Итоговое занятие по темам 12,13. Контрольная работа №3. (2 ч).

Цель занятия

- проверить знания студентов по темам: С-, N- и О-алкилирование и ацилирование.

Конкретные задачи: Студент должен знать: основные методы осуществления процессов алкилирования и ацилирования, их химизм, механизмы реакций, достоинства и недостатки, области применения и особенности технологий. Студент должен уметь:  обосновывать выбор методов алкилирования и ацилирования в зависимости от строения субстрата.

При подготовке к практическому занятию студент обязан проработать материал лекций, основной и дополнительной литературы в соответствии с темой, целью и конкретными задачами, материал, рассмотренный на практических занятиях, а также вопросы МК8, МК9 и программу контрольной работы 3.

Вопросы контрольной работы 3

Механизмы алкилирования аренов ( алкилгалогенидами, алкенами, спиртами), реакций оксиметилирования, галогенметилирования: катализаторы, образование атакующих частиц, их активность и концентрация; промежуточные вещества; влияние строения субстрата и реагента на скорость и направление реакции (примеры). Механизмы алкилирования аминов, спиртов и фенолов (алкилгалогенидами, эфирами аренсульфокислот и диметилсульфатом, эпоксисоединениями, спиртами, акрилонитрилом и акриламидом): образование промежуточных веществ, стереохимия; влияние строения субстрата и нуклеофила на скорость и направление реакции (примеры). Механизмы С, N и O-ацилирования (карбоновыми кислотами их хлорангидридами, ангидридами и эфирами): атакующие частицы, их активность и концентрация; промежуточные вещества; влияние строения субстрата и реагента на скорость и направление реакции (примеры). Механизм реакций Гаттермана-Коха, Вильсмейере, Раймера-Тимана: атакующие частицы; промежуточные вещества; влияние строения субстрата на скорость и направление реакции (примеры).

Алкилирование аренов по Фриделю-Крафтсу (алкилгалогенидами, геминальными ди-, три- и тетраалкилгалогенидами, алкенами, спиртами): направление алкилирования, «кинетический» и «термодинамический» контроль; основные недостатки, их причины и способы устранения; наиболее применяемые алкилирующие агенты; катализаторы и их активность, их влияние на результат и скорость реакции, виды катализа; химическая схема; условия; активность алкилирующих агентов (приведите конкретные примеры). С-Алкилирование малонового и ацетоуксусного эфиров: химическая схема; условия; алкилирующие агенты; приведите примеры синтеза одно- и двухзамещенной уксусной и двухосновных карбоновых кислот, одно- и двухзамещенного ацетона и дикетонов. С, N, O-Оксиметилирование и аминометилирование, С-галогенометилирование аренов: приведите схемы конкретных реакций и укажите условия. N и O-Алкилирование (алкилгалогенидами, галогеноспиртами и эпоксисоединениями, диметилсульфатом и эфирами сульфокислот, непредельными соединениями, спиртами и простыми эфирами): схемы реакций, условия, активность субстрата и алкилирующих агентов; достоинства и недостатки методов (примеры). Ацилирующие агенты: структуры, активность, достоинства и недостатки; (примеры реакций). С-Ацилирование аренов (карбоновыми кислотами, их хлорангидридами и ангидридами): схема и условия реакции; катализаторы, их влияние на скорость реакции, активность ацилгалогенидов (примеры); достоинства и недостатки метода. Реакции Гаттермана-Коха, Вильсмейера, Тимана-Раймера, Кольбе-Шмидта: схема и условия реакции; катализаторы, влияние давления; границы применения метода (примеры). N, О-Ацилирование (карбоновыми кислотами, их хлорангидридами, ангидридами, эфирами и амидами): схема и условия реакции; влияние строения субстрата и ацилирующего агента на скорость реакции; достоинства и недостатки метода (примеры).

       Напишите схему, объясните направление и укажите побочные продукты реакции бензола с изопентилхлоридом (неопентилхлоридом) в присутствии AlCl₃; синтеза неопентилбензола по Фриделю-Крафтсу. Напишите схемы и сравните скорость реакций хлорметилирования бензола, хлорбензола, метоксибензола, толуола и бензальдегида. Напишите схемы и объясните химизм последовательных реакций этилового эфира фенилцианоуксусной кислоты с этилатом натрия и этилбромидом; малонового эфира с метилатом натрия и акролеином. Объясните, почему алкилирующая активность алкилгалогенидов в реакциях с бензолом возрастает от первичного к третичному, а при алкилировании малонового эфира – наоборот?   Объясните, почему алкилирующая активность алкилгалогенидов в реакциях с бензолом возрастает от первичного к третичному, а при алкилировании спиртов – наоборот?  Объясните, почему алкилирование бензола метилбромидом в присутствии бромида алюминия протекает примерно в 200 раз быстрее, чем метилиодидом? Объясните, как изменяется активность первичного, вторичного и третичного бутилбромидов в реакции с бутилатом натрия (ацетиленидом натрия). Напишите схему и объясните направление реакции о-бромбензилбромида с диметиламином; 3,4-дихлорнитробензола с 4-амино-1-диметиламинопентаном; бензиламина с 1-бром-3-хлорпропаном; 3,4-дибромнитробензола с п-аминобензиламином; 3,4-дихлорнитробензола с метилатом натрия; п-аминобензиламина с 2,4-динитрохлорбензолом в присутствии карбоната калия; алкилирования п-аминобензиламина диметилсульфатом (1:1, на холоду); алкилирования п-аминобензиламина 1,2-эпоксипропаном (1:1); превращения п-ксилола при нагревании в присутствии HCl и AlCl₃; гидроксиметилирования фенола, фенилэтилкетона и этанола.

Напишите схему и объясните направление реакции нафталина с избытком бензоилхлорида в присутствии AlCl₃ в среде тетрахлорэтана; 2-амино-1-(п-нитрофенил)-1-этанола с уксусным ангидридом в воде; дифенилхлорацетилхлорида с 2-диэтиламино-1-пропанолом. Напишите схемы и сравните скорость реакции ацилирования бензола, толуола, хлорбензола, метоксибензола и этилбензоата ацетилхлоридом в присутствии AlCl₃; бензола, толуола, хлорбензола, метоксибензола и этилбензоата уксусным ангидридом в присутствии AlCl₃;   бензола, нафталина, хлорбензола, 1-метоксинафталина и нитробензола уксусным ангидридом (ацетилхлоридом) в присутствии AlCl₃; анилина, п-толуидина, п-хлор-, п-метокси-, п-нитроанилина и бензиламина уксусным ангидридом; анилина, п-толуидина, п-хлор-, п-метокси-, п-нитроанилина и бензиламина этилацетатом; анилина, п-толуидина, п-хлор-, п-метокси-, п-нитроанилина и бензиламина бензоилхлоридом; фенола, п-нитро-, п-метил-, п-хлор-, п-метоксифенола пропионилхлоридом. Напишите схему реакции п-аминобензиламина с этилацетатом и, используя механизм реакции, объясните её направление; п-гидроксибензилового спирта с уксусной кислотой в условиях реакции этерификации и, используя механизм реакции, объясните её направление. Сравните ацилирующую активность бензоилхлорида, п-метил-, п-хлор-, п-метокси- и п-нитробензоилхлорида и напишите схему реакции наиболее активного из них с нафталином; хлорангидридов бензойной, п-толуиловой, п-хлор-, п-метокси- и п-нитробензойной кислот и напишите схему реакции наиболее активного из них с нафталином; хлорангидридов уксусной, хлоруксусной, пропионовой, изомасляной и дихлоруксусной кислот и напишите схему реакции наиболее активного из них с 1-метилнафталином; ангидридов бензойной, п-толуиловой, п-хлор-, п-метокси- и п-нитробензойной кислот и напишите схему реакции наиболее активного из них с п-аминобензиламином; этиловых эфиров уксусной, хлоруксусной, пропионовой, изомасляной и дихлоруксусной кислот и напишите схему реакции наиболее активного из них с п-гидроксибензиловый спиртом; этиловых эфиров бензойной, п-толуиловой, п-метоксибензойной, никотиновой и изоникотиновой кислот и напишите схему реакции наиболее активного из них с п-аминобензиламином. Напишите схемы реакций и, используя механизм реакции, объясните, почему анилин ацилируется муравьиной кислотой при 150^оС, а уксусной при 110 ^оС? Напишите схемы последовательных реакций, протекающих при кипячении малонового эфира с магниевой стружкой в смеси абсолютного этанола и эфира до полного растворения магния и последующем добавлении бензоилхлорида.

ЗАНЯТИЕ №15

Тема занятия: Промышленные процессы восстановления (2 ч).

Актуальность темы: Методы восстановления широко применяютсяв синтезе органических веществ, в том числе и в синтезе лекарственных веществ.

Цель занятия: ознакомить студента с промышленными методами восстановления.

Конкретные задачи. Студент должен знать: основные методы восстановления органических соединений, область их применения в промышленности, достоинства и недостатки. Студент должен уметь: выбрать метод восстановления в зависимости от свойств субстрата.

При подготовке к практическому занятию студент обязан проработать материал лекций, основной и дополнительной литературы в соответствии с темой, целью и конкретными задачами, после чего ответить на приведенные ниже задания и вопросы.

Обратите внимание на основные методы химического, каталитического и электрохимического восстановления, их особенности, достоинства и недостатки, необходимо быть готовым к ответу на следующие вопросы:

Общая характеристика процессов восстановления, определение процессов восстановления – окисления, их значение, классификация процессов восстановления.

Восстановление металлами и их солями. Восстановление натрием. Восстановление амальгамой натрия: амальгама натрия и её получение; область применения; механизм реакции; технологические особенности ведения процесса. Восстановление металлическим натрием (метод Буво-Блана): область применения метода; механизм реакции; технологические особенности ведения реакции; модификации метода; примеры промышленного применения метода Буво-Блана в синтезе БАВ. Восстановление растворами натрия в жидком аммиаке: область применения; технологические особенности; аппаратура. Восстановление оловом и его солями: область применения; химизм восстановления; технология процесса; особенности восстановление хлоридом олова (II) (технология, область применения). Утилизация отходов производства. Восстановление цинком. Восстановление цинком в кислой и щелочной среде: области применения методов; примеры промышленных синтезов БАВ; особенности технологии при проведении процесса в кислой и щелочной среде; аппаратура. Восстановление амальгамой цинка. Восстановление железом: объекты восстановления, химизм, скорость процесса, электролиты, восстановитель, особенности технологии процесса, влияние основных технологических факторов на ход процесса, типовые технологические схемы, примеры промышленных синтезов БАВ, достоинства и недостатки метода. Железные опилки в кислой среде, железо, восстановленное водородом. Сульфат железа (II). Восстановление алкоголятами алюминия: область применения, механизм реакции, модификации метода, особенности технологии, примеры промышленных синтезов. Восстановление гидридами металлов. Алюмогидрид лития: области применения, селективность, особенности технологии, примеры промышленных синтезов, техника безопасности. Борогидрид натрия, область применения, особенности технологии, примеры использования в промышленности получения БАВ.

Восстановление соединениями серы. Восстановление сульфидами щелочных металлов: область применения метода, химизм, достоинства и недостатки метода, технология, аппаратурное оформление, применение метода в промышленности. Очистка сточных вод и выбросов в атмосферу. Восстановление серой в щелочной среде. Восстановление сернистой кислотой и ее солями: область применения, химизм, технология, примеры применения. Восстановление дитионитом натрия: область применения.

Каталитическое восстановление водородом. Значение методов каталитического восстановления в химическом синтезе БАВ. Достоинства и недостатки метода, факторы, определяющие ход процесса и его результат, основные катализаторы, используемые в синтезе БАВ и их характеристика. Восстановление на никелевых катализаторах: никель Ренея, его приготовление и характеристика; технология, аппаратурное оформление процесса восстановления; катализатор Сабатье и другие никелевые катализаторы; область применения; восстановительное аминирование; примеры промышленных синтезов биологически активных веществ. Восстановление на платиновых и палладиевых катализаторах: особенности этих катализаторов, состав и форма (на носителе, с добавками и т.п.), область применения. Технология и аппаратурное оформление процесса. Примеры из промышленной практики синтеза БАВ. Медные, хромовые, алюминиевые и др. дешевые катализаторы.

Электрохимическое восстановление. Общая характеристика процесса, требования к аппаратуре, основные факторы, влияющие на процесс. Современное состояние и перспективы использования метода в химико-фармацевтической промышленности.