З.П. Белоусова, П.П. Пурыгин

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Кафедра органической химии

З.П. Белоусова, П.П. Пурыгин

ТОКСИЧНОСТЬ ХИМИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Учебное пособие

Издательство «Самарский университет»

2004

В пособии изложены основные понятия токсикологии, представлена современная классификация токсикантов по характеру действия и действию на млекопитающих, а также анализируются условия, вызывающие токсический эффект и его последствия. Особое внимание уделено анализу биологического действия органических соединений. Отдельный раздел пособия содержит обзор подходов к количественному описанию молекулярной структуры химических соединений в рамках научного направления «количественная связь «структура-активность», которое производится при помощи независимых переменных, характеризующих структурные особенности соединений или их частей. В приложении приводятся примеры расчётов некоторых химических соединений, выполненных при помощи достаточно доступных программных продуктов.

Содержание

	Введение
1.	Основные понятия токсикологии
1.1.	Классификация токсикантов
1.1.1.	Классификация токсикантов по общему характеру действия
1.1.2.	Классификация токсикантов по характеру действия на млекопитающих
1.2.	Основные параметры токсического эффекта
1.2.1.	Доза, концентрация, время, эффект
1.2.2.	Кривые «доза – эффект» и «время – эффект»
1.3.	Условия, влияющие на проявление токсического эффекта
1.3.1.	Строение и физико-химические свойства токсикантов
1.3.2.	Теория рецепторов
1.4.	Последствия токсического эффекта
1.4.1.	Нарушение структуры клеточных мембран
1.4.2.	Изменение активности ферментов
1.4.3.	Снижение концентрации биосубстратов
1.5.	Особенности биологического действия органических соединений
1.5.1.	Липидная теория клеточной депрессии
1.5.2.	Метаболические превращения органических соединений
1.6.	Элементы водной токсикологии
1.6.1.	Основные и прикладные задачи водной токсикологии
1.6.2.	Основные методы водной токсикологии
1.6.3.	Источники поступления токсичных веществ в водную среду
1.6.4.	Превращение веществ в водной среде
1.6.5.	Накопление веществ компонентами водных экосистем
1.7.	Превращение токсичных веществ при участии живых организмов
1.7.1.	Метилирование ртути и других элементов
1.7.2.	Факторы среды и характеристики организма, влияющие на токсический эффект
1.7.3.	Совместное действие токсических веществ
1.7.4.	Кумуляция и ее оценка
1.7.5.	Адаптация живых организмов к токсическим воздействиям
1.8.	Избирательная токсичность
1.8.1.	Химические соединения как лекарственные препараты
1.8.2.	Химические соединения, используемые в сельском хозяйстве

 

2.	Методы расчёта структуры веществ с фармакологическими свойствами
2.1	Классификация дескрипторов
2.2.	Дескрипторы элементного уровня
2.3.	Дескрипторы структурной формулы
2.3.1.	Топологические индексы
2.3.2.	Кодирование структурных формул с помощью линейных номенклатур и матриц связей
2.3.3.	Структурные фрагменты в качестве дескрипторов
2.4.	Дескрипторы электронной структуры молекул
2.5.	Дескрипторы молекулярной формы
2.6.	Дескрипторы межмолекулярных взаимодействий
2.7.	Индикаторные дескрипторы
2.8.	Компьютерные программы для расчетов дескрипторов
3.	Список использованных источников
4.	Приложение

ВВЕДЕНИЕ

 

Проблема взаимодействия токсичных веществ с живым организмом и биологическими последствиями такого взаимодействия интересовали человечество давно. Химические вещества, среди которых много ядовитых, проникли во все сферы деятельности человека и во все среды. Человек создал вещества, предназначенные для того, чтобы убивать те или иные организмы. Но оказалось, что наряду с подавлением вредных организмов, они оказывают токсическое действие на другие живые организмы. Известны случаи, когда жертвой химического загрязнения оказывался сам человек (болезни Минамата и итаи-итаи). Загрязнение окружающей среды в последние десятилетия поставило перед обществом новые проблемы. Учитывая возможные косвенные последствия загрязнения, необходимо исследовать действие токсических веществ на все без исключения виды живых организмов на Земле, потому что, в конечном счете, речь идет о существовании и развитии такого вида живых организмов, как человек.

Проникновение компьютерных методов в органическую химию привело к бурному развитию методов расчёта структуры молекул, в силу чего количественное описание структурных особенностей даже очень сложных молекул биологического уровня становилось обычным инструментом химика-органика. В 70-х годахбыла создана методологическая основа для возникновения и использования рациональных подходов к синтезу биологически активных веществ. Поэтому отдельная глава пособия посвящена обзору метов расчета структуры веществ с заданными фармакологическими свойствами.

«Все вещества – яды, и нет ни одного,

Яд от лекарства».

Парацельс

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ТОКСИКОЛОГИИ

Несмотря на существование целой науки токсикологии, понятие «яд» по-прежнему нуждается в уточнении. Теоретически каждое вещество может выступить в роли яда в соответствующих концентрациях и условиях. На экологическом уровне понятие «яд» и в применимости к отдаленным эффектам (генетическим нарушениям) приобретает более широкое значение – «токсикант».

Как известно, действие яда (токсиканта) начинает проявляться с некоторой величины действующей концентрации. Установлено, что в химические взаимодействия в клетке вступает не каждая молекула токсиканта. Полагают, что минимальная концентрация токсиканта, необходимая для осуществления этих взаимодействий, составляет ~ 10^–8 г-моль/л или 7·10¹² молекул на 1г ткани. Эту величину - минимальную дозу или концентрацию вещества, способную оказывать действие на организм, вызывая его физиологические изменения, в токсикологии называют порогом токсического действия или истинным порогом действия вещества. Порогов действия токсикантов в организме может быть столько, сколько систем реагирует на поступление вещества. При определении порога токсического действия токсиканта для целого организма выявляется функция, раньше других способная измениться в ответ на его действие. При дальнейшем нарастании концентрации токсиканта увеличивается опасность появления нарушений в клетке. Все эти первичные взаимодействия называют механизмом действия, а все последующие явления – эффектом.

Устойчивость отдельной особи определяют по ее гибели. Показателем устойчивости в этом случае является концентрация токсиканта или продолжительность его воздействия, приводящие к гибели.

В последние годы вопрос об устойчивости экосистем поднимается довольно часто. Поскольку в буквальном смысле этого слова экосистема умереть не может, то более логично понятие биологической устойчивости следует понимать как наибольшую концентрацию токсиканта, вызывающую необратимое нарушение отдельных функций экосистем. При этом гибель организма или необратимое нарушение его функции являются часто заранее установленными порогами устойчивости.

Чувствительность, означающая способность функций организма отвечать на воздействие токсиканта, имеют в токсикологии два аспекта – качественный и количественный. Один объект считается более чувствительным, чем другой, если нарушение его функций происходит раньше, при низших концентрациях или выраженность таких нарушений оказывается сильнее (качественный). При определении количественного аспекта используется обычно один их трех показателей:

· концентрация вещества, вызывающая минимальное воздействие;

· минимальный срок проявления изменений;

· величина ответной реакции.

При этом чувствительность и устойчивость должны выражаться в единицах концентрации и времени.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ТОКСИКАНТОВ

На млекопитающих

По характеру действия на ту или иную систему организма млекопитающих токсические вещества относят к следующим группам и называют их ядами:

1). яды локального действия - кислоты, щелочи, соли многих металлов, формальдегид, детергенты, органические кислоты;

2). ферментные яды – фторсодержащие соединения, цианиды, мочевина, меркаптаны;

3). протоплазматические яды – фосфорорганические соединения, цианиды, фторсодержащие соединения, детергенты, меркаптаны;

4). гемолитические яды – свинец, цианиды, селен, фосфорорганические соединения, токсины сине-зеленых водорослей, сапонины (растительные гликозиды, представляющие собой олигосахаридную цепь, связанную с агликоном – стероидом), применяемые в синтезе стероидных гормонов, лекарственных препаратов, а также пенообразователи в огнетушителях и пиве;

5). нервно-паралитические яды – аммиак, соли аммония, диоксид углерода, щелочные и щелочноземельные металлы, фтор, нефтепродукты, фенол,хлорорганические пестициды;

6). наркотические яды – органические растворители, хлорорганические соединения, кетоны, альдегиды.

За редким исключением любой из токсичных реагентов приводит к нарушению широкого круга функций организма. Это значит,что все они являются ядами комбинированного действия.

 

ТОКСИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

Теория рецепторов

В основе современного понимания связи структуры химического соединения и его биологической активности лежит теория рецепторов. Проникая в клетку, атомы и молекулы токсикантов вступают во взаимодействие с различными биомолекулами. Химические компоненты клетки, подвергающиеся непосредственной атаке токсиканта, называются рецепторами.

Поскольку существуют разные виды биологической активности, логично предположить, что это может быть следствием взаимодействия химических реагентов с различными рецепторами. В пользу существования данной теории можно привести несколько фактов:

1. Сохранение биологической активности при разбавлении (Многие лекарственные вещества сохраняют биологическую активность при сильном разбавлении, иногда до 10 ^–9 моль/л. Это свидетельствует о сохраняющейся комплементарности определенной части клеточной структуры и лекарственного препарата);

2. существует различная биологическая активность для оптических изомеров. Это обнаружено у разных пар оптических изомеров. Право- и левовращающие изомеры – атропин, морфин, адреналин значительно отличаются друг от друга по биологической активности. Например, (–) адреналин более токсичен и оказывает гипертензивное действие в 15 раз сильнее, чем (+) адреналин.

3. Наличие избирательного биологического действия у химических соединений. Например, адреналин оказывает мощное действие на сердечную мышцу, но очень слабо действует на поперечно-полосатые мышцы.

Идея существования рецепторов получила подтверждение во многих работах.

Было доказано, что ионы металлов преимущественно связываются с SH-, NH₂- и COOH- группами молекул клетки. Особенно характерны реакции металлов с SH-группами белковых молекул. В связи с этим целая группа металлов-токсикантов названа тиоловыми ядами (ртуть, свинец, мышьяк, кадмий и другие). Вступая во взаимодействие с сульфогидридными группами различных соединений, металлы образуют меркаптиды и необратимо инактивируют ферменты. Токсичность этих металлов зависит от прочности их связи с серой. С возрастанием прочности возрастает токсичность.

Близкие по структуре соединения могут выступать по отношению к одному и тому же рецептору как агонисты и как антагонисты. Они действуют на один и тот же рецептор по-разному. Например, ацетилхолин точно соответствует участку связывания и активирует его (агонист). Большая молекула тубокурарина оказывает на рецептор блокирующее действие (антагонист).

 

ацетилхолин (АХ)

Известно много химических рядов, низшие гомологи которых являются агонистами, а их высокомолекулярные гомологи – антагонистами.

 

тубокурарин

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

В водную среду

Различают естественные и антропогенные источники токсичных веществ в водной среде. Естественные – связаны с вулканической деятельностью, выветриванием (разрушением) горных пород, выделением продуктов жизнедеятельности живых организмов (антибиотики, алкалоиды и другие). Например, многие морские организмы синтезируют галогенсодержащие продукты:

 

Таблица 1

Кумуляция и ее оценка

Токсичное вещество способно накапливаться (кумулироваться) в тканях живых организмов. Способность к накоплению во многом определяет токсический эффект. Длительность эффекта кумуляции определяется временем существования комплекса токсикант – ре-цептор. При этом возможны две ситуации. Если молекула токсичного вещества покидает рецептор в химически неизмененном виде, а сами рецепторы возвращаются к первоначально активному состоянию, то речь идет о материальной кумуляции. Если молекула токсичного вещества в измененном или неизмененном после взаимодействия с рецептором виде покидает его, а молекула – рецептор остается необратимо измененной и не может выполнять нормальных функций, то это – функциональная кумуляция. В большинстве случаев наблюдается смешение в разных соотношениях обеих форм кумуляции для одного и того же вещества.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ДЕСКРИПТОРОВ

Возможны различные способы классификации дескрипторов. Рассмотрим три типа классификации.

В первом типе дескрипторы делятся на чистые, которые описывают один какой-либо эффект межатомных взаимодействий и композитные, описывающие два и более эффекта. Композитные дескрипторы подразделяют на уникомпозитные, описывающие эффекты одного и тогоже типа и мультикомпозитные, отображающие сумму эффектов различных типов.

Второй тип классификации разделяет дескрипторы на экспериментальные или теоретические.

Третий тип классификации основывается на учете эффекта, который описывает данный дескриптор и предлагает рассматривать три категории эффектов:

q электронные,

q стерические,

q межмолекулярные.

 

Частным случаем классификации этого типа является классический метод Ханша, известный также под наименованием «соотношения линейности свободной энергии». Метод основан на предположении о существовании корреляций между факторами, которые определяют биологическую активность соединений и физико-химическими параметрами веществ гомологического ряда. Все физико-химические факторы, связанные с транспортными функциями и взаимодействием активного центра, можно описать как функцию констант Гаммета s (электронные эффекты), констант Тафта E_s(стерические эффекты) и констант гидрофобности (транспортные эффекты за счет межмолекулярных взаимодействий). Параметр s является мерой электронодонорных или электроноакцепторных свойств заместителя. Первоначально с его помощью были описаны реакции ионизации замещённых бензойных кислот. Основное уравнение имеет вид:

 

где: s – константа заместителя, является специфической характеристикой данной реакции и зависит от условий, в которых протекает реакция (температуры, реагента и растворителя);

r – характеристика чувствительности константы скорости к изменениям параметра s;

E_s – константа Тафта;

E ₀ – константа гидрофобности.

В качестве стандартной выбрана реакция ионизации бензойной кислоты в воде при температуре 25 °С. Для этой реакции величина r принята равной единице.

Стерический параметр E_s использовался Тафтом при исследовании корреляций между структурой алифатических эфиров и скоростью их гидролиза.

В качестве параметра гидрофобности наиболее часто используют коэффициент распределения и связанный с ним параметр гидрофобности p. Сотношение, посредством которого определяется связь, имеет вид:

 

где: P_s – коэффициент распределения замещённого соединения;

P ₀ – коэффициент распределения первого члена

гомологического ряда.

 

Для наглядности описания структуры химических соединений используются геометрические фигуры, соответствующие рассматриваемому уровню структуры: элементный уровень ® двумерная структура ® трехмерная структура ® объемные свойства ® стереодинамическая структура ® стереоэлектронная структура ® взаимодействия с окружением. Информационное содержание каждого уровня включает информационное содержание предыдущего уровня. Предполагается, что дескрипторы структурной формулы несут всю информацию, содержащуюся в дескрипторах элементного уровня; дескрипторы электронной структуры включают всю информацию, содержащуюся в дескрипторах структурной формулы, а дескрипторы межмолекулярных взаимодействий содержат всю информациювсех предыдущих уровней. Такие дескрипторы межмолекулярных взаимодействий, как поляризуемость, гидрофобность, часто рассчитываются без учета трехмерной структуры и могут не содержать информацию предыдущего уровня. Однако в целом указанный подход к классификации дескрипторов является достаточно наглядным, отражает степень их сложностии удобен при анализе.

 

 

Топологические индексы

Топологические дескрипторы (индексы) рассчитываются на основе описания структурной формулы соединения с помощью молекулярного графа G, представляющего собой двумерное отображение молекулы (вершины соответствуют атомам, а ребра – химическим связям молекулы). При этом обычно рассматриваются скелетные атомы (со «стертыми» атомами водорода) и связи между ними. Матричный вид графов используется для оценки топологических индексов. Наиболее часто применяются матрица смежности A (G) и матрица расстояний D (G). Элементы матрицы смежности a_ij равны или единице, или нулю в зависимости от того, связана ли ребром вершина i графа G с вершиной j или не связана. При этом число единиц в i -й строке или j -м столбце матрицы равно степени вершины.

Каждый элемент в матрице расстояний D (G) представляет число рёбер, соединяющих вершину i c вершиной j наикратчайшим путем, и обозначается как d_ij. Матрицы смежности и матрицы расстояний для пентана, 2-метилпентана, циклопентана и фурана представлены в таблице 1. Для двух последних соединений матрицы смежности и расстояний одинаковы вследствие идентичности молекулярных графов.

Наиболее распространенными топологическими индексами, рассчитываемыми на основе матрицы смежности, являются индекс Плата F (G) (равен сумме степеней каждого ребра в графе G); индекс Гордона-Скантлбери Y (G) (равен числу путей длины 2); индекс полной смежности A '(G) (равен сумме всех ненулевых элементов матрицы смежности); индекс связности Рандича c(G), индексы загребской группы M₁(G) и M₂(G).

Среди дескрипторов, рассчитываемых на основе матрицы расстояний, можно отметить индекс Винера W (G), индекс Хосойи Z(G), число полярности P (G), индекс суммы расстояний S (G), индекс расстояний между вершинами VDI(G).

Но указанные матрицы и топологические индексы отражают только топологические особенности молекул без учета типа атомов и реальных расстояний между ними. Факт совпадения матриц смежности и расстояний, а, следовательно,всех указанных выше топологических индексов для циклопентана и фурана свидетельствует о несовершенстве такого описания структуры соединений.

Помимо упомянутых матриц смежности в расстояний используют также расширенную дистанционную матрицу E, матрицу связности G, матрицу Винера W.

 

Таблица 1

Таблица 3

Экспериментальные и рассчитанные значения липофильности и акцепторной способности при образовании водородных связей некоторых органических соединений

Соединение

a

a

lgP

расчёт экспер. Хлорацетамид 3.80 8.00 -2.57 1.99 -0.59 -0.53 Ацетальдегидоксим 2.64 5.59 -1.79 1.39 -0.41 -0.12 Этаноламин 4.16 6.43 -2.82 1.60 -1.23 -1.30 Никотинамид 5.88 13.19 -3.98 3.28 -0.71 -0.37 Гидрохолин 3.00 11.32 -2.04 2.82 0.77 0.59 Диметилсульфит 1.50 10.44 -1.02 2.60 1.57 1.77 Ацикловир 10.90 21.44 -7.39 5.34 -2.06 -1.52 Сефопиразол 24.10 60.97 -16.34 15.18 -1.17 -0.84 Фторурацил 5.78 10.32 -3.92 2.57 -1.36 -0.85 Гидрофлуметиазид 9.31 25.16 -6.31 6.26 -0.06 0.04 Парацетамол 5.49 16.01 -3.72 3.99 0.26 0.64 Варфарин 7.41 32.83 -5.02 8.17 3.14 2.47

 

Анализ многочисленных компьютерных программ, предназначенных для расчета lgP, показывает, что точность расчета липофильности простых нейтральных органических соединений удовлетворительная, а сложных соединений, особенно лекарств, содержащих многие функциональные группы, весьма невысокая. Это можно объяснить тем, что в большинстве расчетов используется не точная аддитивная схема вкладов коэффициентов распределения соединений в системе октанол – вода (oct), а аддитивность логарифмов вкладов атомов и фрагментов. Кроме того, опубликовано мало результатов экспериментальных определений липофильности соединений, содержащих несколько катионных и (или) анионных групп. В то же время именно такие данные должны составлять основу для точных расчетов липофильности сложных ионизированных соединений.

В последние годы для характеристики лнпофильности наряду с приведенными выше «классическими» дескрипторами широко используется такой дескриптор, как молекулярный потенциал липофильности (Molecular Lipophilicity Potential, MLP), количественно описывающий липофильность в трехмерном пространстве. В данной точке пространства значение потенциала липофильности представляет результат межмолекулярных взаимодействий, закодированных липофильностью всех фрагментов в молекуле. Для расчета потенциала липофильности необходимы две компоненты – значения липофильности фрагментов и функция расстояния, описывающая изменение липофильности в пространстве:

 

                            (30)

 

где: k – метка данной точки пространства;

i – метка фрагмента;

N – общее число фрагментов в молекуле;

f_i – константа липофильности i-го фрагмента;

f_ct – функция расстояния;

d_ik – расстояние между фрагментом i и точкой k в пространстве.

 

Большинство процедур расчета, как дескрипторов межмолекулярных взаимодействий, так и энергий реакций, основывается на предположении об аддитивности вкладов различных типов межмолекулярных взаимодействий.

 

          (31)

 

 где:  – вклад растворителя;

 – изменение свободной энергии за счет конформационных изменений во взаимодействующих молекулах;

 – изменение свободной энергии за счет специфических взаимодействий;

 – изменение свободной энергии за счет изменения ее трансляционной, вращательной и колебательной составляющих.

 

Специфические взаимодействия рассчитываются на основе предположения об аддитивности вкладов взаимодействий различных типов. В настоящее время считается, что основной вклад в специфические взаимодействия вносят стерический (st), электростатический (еl) эффекты и водородная связь (hb). В рамках этого предположения свободная энергия специфических взаимодействий может быть представлена следующим образом:

 

             (32)

 

Ниже рассмотрена параметризация трех указанных типов специфических взаимодействий, проанализированы имеющиеся дескрипторы и описаны компьютерные программы для расчетов энергий этих взаимодействий.

 

ИНДИКАТОРНЫЕ ДЕСКРИПТОРЫ

 

При моделировании взаимосвязи структура-свойство (активность) достаточное распространение получили индикаторные дескрипторы (иногда их называют константы de novo). Отнести эти дескрипторы к какому-либо одному определенному классу трудно, поскольку они могут кодировать в неявном виде различные структурные особенности соединений (свойства доноров или акцепторов водородной связи, наличие или отсутствие водородной связи внутри молекул, орто -эффекты, цис-транс- или стереоизомерию, различные фрагменты и т. д.).

В некоторых случаях целесообразно использовать индикаторные переменные. Так, для двух выборок папаиновых лигандов были получены сходные двухпараметрические соотношения с достаточно близкими коэффициентами при MR и s, но с существенно различными значениями свободных членов. Комбинирование указанных уравнений и использование индикаторной переменной I (I = 1 для мезил-амидов и I = 0 для бензамидов) позволили найти общее для двух рядов соединений соотношение:

Индикаторные дескрипторы особенно полезны на ранних стадиях исследований. С помощью таких дескрипторов могут предварительно формироваться комбинации различных подвыборок соединений с рассматриваемым свойством для получения обучающей выборки, предназначенной для моделирования связи структура-свойство на основе уже более углубленного описания структуры.

При анализе взаимосвязи структура-биологическая активность в качестве дескрипторов структуры часто используются различные молекулярные физико-химические свойства или экспериментальные параметры, полученные различными физическими методами.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

 

1. Филенко О.В. Водная токсикология. Черноголовка. 1988. С.155.

2. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. Т.1-2. М.: Медицина, 1989.

3. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер. Человек и противоокислительные вещества. Л.: Наука. 1985.

4. Ленинджер А. Биохимия. М.:Мир. 1974.

5. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э. Основы биохимии. Т.I-III. М.:Мир. 1981.

6. Хмельницкий Г.Н., Лактионов В.Н., Полоз Д.Д. Ветеринарная токсикологиия. М.: ВО «Агропромиздат». 1987.

7. Стьюпер Э. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. М.: Мир, 1986.

8. Раевский О.А. // Рос. хим. журн. 1995. 39. С.109-120.

9. Раевкий О.А. // Успехи химии. 1999. Т.68. № 6. С. 555-575.

10. Раевкий О.А. // Успехи химии. 1988. Т.LVII. № 9. С. 1565-1585.

11. Раевский О.А., Авидон В.В., Новиков В.П. //Хим.-фарм. журнал. 1982. Т.16.,С.968-971.

12. Раевский О.А., Новиков В.П. // Хим.-фарм. журнал. 1982. Т.16.,С.583-586.

13. Соловьёв В.П., Внук Е.А., Раевский О.А. // Координац. химия. Т.14. № 10. С.1372-1376.

14. Скворцова М.И., Федяев К.С., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Доклады Академии наук. 2002. Т.382. № 5, С.645-648.

15. Артеменко Н.В., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Доклады Академии наук. 2001. Т.381. № 2, С.203-206.

16. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Доклады Академии наук. 2002. Т.383. № 6, С.771-773.

17. Артеменко Н.В., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Известия Академии наук. 2003. № 1. С.19-28.

18. Антипин И.С., Арсланов Н.А., Палюлин В.А., Коновалов А.И., Зефиров Н.С. // Доклады Академии наук. 1991. Т.316. № 4, С.829-835.

19. Потёмкин В.А., Арсламбеков Р.М., Барташевич Е.В., Гришина М.А., Белик А.В., Перспикаче С., Гуччионе С. // Журн. Структурной химии. 2002. Т.43, № 6. С.1126-1130.

20. Погребняк А.В., Оганесян Э.Т., Глушко А.А. // ЖОХ. 2002. Т.38. Вып. 11. С.1618-1629.

21. Батов Д.В., Королёв В.П. // ЖОХ.1988. Т.58. №9. С.2081-2098.

22. Гальберштам Н.М., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. // Доклады Академии наук. 2002. Т.384. №2, С.202-205.

23. Овчинников В.В., Сафина Ю.Г., Черкасов Р.А., Пудовик А.Н. / ЖОХ.1988. Т.58. № 9. С.2081-2098.

24. Лекомцев А.С., Чернышёв И.В. // Журнал структурной химии. 2001. Т.41. № 2. С.375-378.

25. Набавич В.М., Дмитриков В.П. // Успехи химии. 1993. Т.62. Вып.1. С.27-39.

26. Станкевич М.И., Станкевич И.В., Зефиров Н.С. // Успехи химии. 1988. Т.57. Вып.3. С.337-365.

27. Круглов В.В., Борисов В.В. Искусственные нейронные сети. Теория и практика. М.: Горячая линия – Телеком, 2001.

28. Финкельштейн Е.Е., Курбатова С.В., Колосова Е.А. // Вестник СамГУ. 2002. № 4 (26).

29. Шкроб А. // Компьютерра. 2001. № 21.

30. Poroikov V., Filimonov D. 2001. Computer-aided prediction of biological activity spectra. Application for finding and optimization of new leads. In: Rational Approaches to Drug Design, Eds. H.-D. Holtje, W.Sippl, Prous Science, Barcelona, p.403-407.

31. Поройков В.В., Филимонов Д.А. 2001. Компьютерный прогноз биологической активности химических соедине­ний как основа для поиска и оптимизации базовых структур новых лекарств. В сб.: Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Москва: Иридиум-пресс, т.1, с.123- 129.

32. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологиче­ской активности веществ: пределы возможного. 1999. Химия в России, № 2, с.8-12.

33. Poroikov V.V., Filimonov D.A., Borodina Yu.V., Lagunin A.A., Kos A. 2000. Robustness of biological activity spectra predicting by computer program PASS for non-congeneric sets of chemical compounds. J.Chem.Inf.Comput. Sci., 40 (6), 1349-1355.

34. Geronikaki A., Poroikov V., Hadjipavlou-Litina D., et al. 1999. Computer aided predicting the biological activity spectra and experimental testing of new thiazole derivatives. Quant. Struct.-Activ. Relationships, 18 (1), 16-25.

35. Глориозова Т.А., Филимонов Д.А., Лагунин А.А., Поройков В.В. 1998. Тестирование компьютерной системы для предсказания биологической активности PASS на выборке новых химических соединений. Хим.-фарм. журнал, 32 (12), 32-39.

 

 

ПРИЛОЖЕНИЕ

Расчет предполагаемой биологической активности по программе PASS

для белого стрептоцида

 

 

20 Substructure descriptors; 0 new.
Exclude structure with activities:
Antibacterial
Embryotoxic
Teratogen
Toxic
79 Possible activities at Pa > 30%

Pa	Pi	for Activity:
0,951	0,002	Antiprotozoal (Toxoplasma)                             д
0,869	0,003	Antiviral (trachoma)                                         з
0,860	0,006	Cardiovascular analeptic
0,855	0,006	Prostatic (benign) hyperplasia treatment
0,823	0,019	Apoptosis agonist
0,766	0,004	Diuretic
0,765	0,019	Antiepileptic
0,748	0,007	Ophthalmic drug
0,690	0,003	Diuretic inhibitor
0,697	0,013	Ovulation inhibitor
0,698	0,029	Oxidoreductase inhibitor
0,622	0,002	Saluretic
0,621	0,006	Antiglaucomic
0,629	0,029	Antiarthritic
0,601	0,002	Electrolyte absorption antagonist
0,581	0,007	Dihydropteroate synthase inhibitor
0,577	0,004	Para amino benzoic acid antagonist
0,622	0,056	Antiviral (herpes)                                              з
0,568	0,004	Dopamine D4 agonist
0,570	0,007	Cyclooxygenase inhibitor
0,577	0,021	Antihypertensive                                              д
0,549	0,023	Prostaglandin H2 antagonist
0,539	0,021	Antiviral (influenza)
0,585	0,075	Lysase inhibitor
0,617	0,108	Convulsant
0,509	0,043	Gonadotropin antagonist
0,452	0,006	Uric acid diuretic
0,442	0,004	Sulfonylureas                                                    р
0,463	0,030	Prostaglandin E1 antagonist
0,481	0,051	Anticonvulsant
0,444	0,038	Antiinflammatory, intestinal
0,409	0,003	Electrolyte absorption agonist
0,419	0,024	Loop diuretic
0,434	0,038	Urinary incontinence treatment
0,492	0,105	Antiviral (picornavirus)
0,416	0,030	Antimycobacterial
0,380	0,004	Cyclooxygenase 2 inhibitor
0,392	0,016	Phosphodiesterase II inhibitor
0,398	0,025	Antituberculosic
0,447	0,078	Toxic                                                                 д
0,375	0,013	Antiprotozoal (Coccidial)
0,384	0,028	Carcinogenic
0,413	0,058	Embryotoxic                                                     д
0,386	0,033	Antiprotozoal                                                    д
0,383	0,032	Platelet antagonist
0,445	0,102	Spermicide
0,349	0,007	Factor Xa inhibitor
0,337	0,006	Hypoglycemic
0,385	0,056	Antiinfective
0,376	0,053	Anticoagulant
0,403	0,083	Cyclin-dependent kinase 2 inhibitor
0,413	0,097	Platelet adhesion inhibitor
0,335	0,023	Ribonucleoside triphosphate reductase inhibitor
0,385	0,075	Cannabinoid receptor antagonist
0,444	0,133	Antinephritic
0,311	0,002	Carbonic anhydrase inhibitor
0,315	0,008	Antileprosy
0,375	0,074	Antiviral (adenovirus)
0,334	0,040	Antitrypanosomal
0,341	0,056	5 Hydroxytryptamine 6 antagonist
0,304	0,032	Antibacterial
0,307	0,036	Antiviral (hepatitis C)
0,309	0,038	Non-steroidal antiinflammatory agent
0,477	0,207	Neuroprotector
0