Индивидуальные очистные сооружения: К классу индивидуальных очистных сооружений относят сооружения, пропускная способность которых...
Биохимия спиртового брожения: Основу технологии получения пива составляет спиртовое брожение, - при котором сахар превращается...
Топ:
Теоретическая значимость работы: Описание теоретической значимости (ценности) результатов исследования должно присутствовать во введении...
Отражение на счетах бухгалтерского учета процесса приобретения: Процесс заготовления представляет систему экономических событий, включающих приобретение организацией у поставщиков сырья...
Методика измерений сопротивления растеканию тока анодного заземления: Анодный заземлитель (анод) – проводник, погруженный в электролитическую среду (грунт, раствор электролита) и подключенный к положительному...
Интересное:
Национальное богатство страны и его составляющие: для оценки элементов национального богатства используются...
Мероприятия для защиты от морозного пучения грунтов: Инженерная защита от морозного (криогенного) пучения грунтов необходима для легких малоэтажных зданий и других сооружений...
Влияние предпринимательской среды на эффективное функционирование предприятия: Предпринимательская среда – это совокупность внешних и внутренних факторов, оказывающих влияние на функционирование фирмы...
Дисциплины:
2020-11-02 | 67 |
5.00
из
|
Заказать работу |
|
|
В настоящее время роль генетического фактора как причины сахарного диабета окончательно доказана. Это основной этиологический фактор сахарного диабета.
ИЗСД считается полигенным заболеванием, в основе которого лежат по меньшей мере 2 мутантных диабетических гена в 6 хромосоме. Они связаны с HLA-системой (Д-локусом), которая определяет индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма и b-клеток на различные антигены.
Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предрасположенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность b-клеток к вирусным антигенам либо ослабленный противовирусный иммунитет.
Генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами HLA-системы, которые считаются маркерами этой предрасположенности.
Согласно Д. Фостер (1987) один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен на 6 хромосоме, так как имеется выраженная связь между ИЗСД и определенными антигенами лейкоцитов человека (НLА), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме.
В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в развитии иммунных реакций, гены главного комплекса гистосовместимости подразделяются на 3 класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены, присутствующие на всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса расположены в D-области, которая включает локусы DP,DQ, DR. Гены этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются только на иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах, b-лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемента, фактора некроза опухоли и транспортеров, связанных с процессингом антигена.
|
В последние годы сформировалось представление о том, что в наследовании ИЗСД, кроме генов НLА-системы (хромосома 6), принимает участие также ген, кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез b-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7) и др.
У лиц с наличием генетической предрасположенности к ИЗСД изменена реакция на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению b-клеток вирусами и химическими агентами.
Вирусная инфекция
Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирующим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, накапливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки В, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекционного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких титров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспериментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенностью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим образом:
|
• вызывает острое повреждение b-клеток (вирус Коксаки);
• приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реакций в островковой ткани.
Патогенез
В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.
Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копенгагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:
• антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают b-клетки и приводят к высвобождению антигена b-клеток; с другой стороны, поступившие извне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты антигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовавшийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. происходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессии HLA-DR является g-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами;
• макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию b-клеток островков Лангерганса;
• под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: g-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);
• g-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции b-клеток островков Лангерганса. Кроме того, g-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает проницаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на b-клетках островков, b-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким образом формируется порочный круг деструкции новых b-клеток.
Лондонская модель деструкции b -клеток (Во ttazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойственную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на b-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является основным в лондонской модели деструкции b-клеток. Механизм повреждения b-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4 b-клетках индуцируется влиянием ФНО и g-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1. b-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуцируется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструкции b-клеток. В последнее время важное значение в деструкции b-клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы: эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах передачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.
|
Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в b-клетках островков Лангерганса и непосредственно в b-клетках образуется большое количество цитотоксического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угнетающего секрецию инсулина.
Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с геном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.
В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обусловленное снижение способности b-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. b-клетка является высоко специализированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации b-клеток. В норме регенерация b-клеток осуществляется в течение 15-30 суток.
В современной диабетологии предполагается следующая стадийность развития ИЗСД.
Первая стадия — генетическая предрасположенность, обусловленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.
|
Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных факторов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие ответной аутоиммунной реакции организма.
Третья стадия — стадия активных иммунологических процессов с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.
Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсулина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).
Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация сахарного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит деструкция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.
У многих больных после проведенной инсулинотерапии наступает ремиссия заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее длительность и выраженность зависит от степени повреждения b-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной секреции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирусных инфекций.
Шестая стадия — полная деструкция b-клеток, полное отсутствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь становится необходимой.
Инсулиннезависимый сахарный диабет
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) рассматривается в настоящее время как гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью).
Факторами риска развития ИНСД являются:
• наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников;
• ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз, при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела.
Этиология
Генетический фактор
Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее время придается наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%. Однако окончательно генетический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не расшифрован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:
• наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй — за развитие инсулинорезистентности (возможно, дефект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);
• наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы b-клетками или периферическими тканями, что приводит к снижению поступления глюкозы в клетки или к снижению секреции инсулина b-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.
|
|
Типы оградительных сооружений в морском порту: По расположению оградительных сооружений в плане различают волноломы, обе оконечности...
Адаптации растений и животных к жизни в горах: Большое значение для жизни организмов в горах имеют степень расчленения, крутизна и экспозиционные различия склонов...
Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим...
Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...
© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!