Макролиды.Общие свойства группы,особенности фармакокинетики,фармакодинамики.Показания.

Макролидные антибиотики – группа антимикробных препаратов природного и полусинтетического происхождения, объединенная наличием в их структуре макролидного лактонного кольца.

Механизм действия макролидов

Бактериальные рибосомы состоят из 2 субъединиц: маленькой 30S и большой 50S. Механизм действия макролидов заключается в ингибировании РНК-зависимого синтеза белка путем обратимого связывания с 50S рибосомальной субъединицей восприимчивых микроорганизмов. Ингибирование синтеза белка приводит к нарушению роста и размножения бактерий и свидетельствует о том, что макролиды являются преимущественно бактериостатическими антибиотиками. В отдельных случаях, при высокой бактериальной чувствительности и высокой концентрации антибиотика, они могут проявлять бактерицидное действие. Кроме антибактериального действия, макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью.

Фармакокинетика

Макролиды относятся к тканевым антибиотикам, поскольку их концентрации в сыворотке крови значительно ниже, чем в тканях. Это обусловлено их способностью проникать внутрь клеток!!! и создавать там высокие концентрации вещества. Макролиды плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, но хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко, в связи с чем потенциально эмбриотоксичны и ограничены для приема при грудном вскармливании.

Метаболизируются макролиды в печени при участии микросомальной системы цитохрома P-450, метаболиты выводятся преимущественно с желчью; при циррозе печени возможно значительное увеличение периода полувыведения эритромицина и джозамицина.

Параметры фармакокинетики макролидов зависят от классификационной принадлежности. 14-членные макролиды (особенно эритромицин) имеют стимулирующий эффект на моторику ЖКТ, что может приводить к диспепсическим расстройствам. 14-членные макролиды разрушаются в печени с образованием гепатотоксических нитрозоалкановых форм, тогда как при метаболизме 16-членных макролидов они не образуются, что обусловливает отсутствие гепатотоксического действия при приеме 16-членных макролидов.

14-членные макролиды подавляют активность ферментов цитохрома Р-450 в печени, что приводит к повышенному риску возникновения лекарственных взаимодействий, в то время как 16-членные препараты мало влияют на активность цитохрома Р-450 и отличаются минимальным количеством лекарственных взаимодействий.

Азитромицин имеет наибольшую активность против грамотрицательных возбудителей, кларитромицин – против Helicobacter pylori, спирамицин – против токсоплазм и криптоспоридий. 16-членные макролиды сохраняют

активность против ряда штаммов стафилококков и стрептококков, резистентных к 14- и 15-членным макролидам.

Эритромицин

Всасывается в ЖКТ не полностью. Биодоступность варьирует от 30 до 65 %, причем значительно снижается в присутствии пищи. Хорошо проникает в бронхиальный секрет и желчь. Плохо проходит через гематоэнцефалический, гематоофтальмический барьер. Выводится преимущественно через ЖКТ.

Рокситромицин

Отличия от эритромицина: стабильная биодоступность до 50 %, которая практически не зависит от пищи; высокие концентрации в крови и тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.

Кларитромицин

Отличия от эритромицина: имеет активный метаболит – 14-гидрокси-кларитромицин, за счет которого обладает повышенной активностью против H.influenzae; самый активный из всех макролидов в отношении Helicobacter pylori; действует на атипичные микобактерии (M. avium и др.), вызывающие оппортунистические инфекции при СПИДе. Также кларитромицину свойственны большая кислотоустойчивость и

биодоступность 50–55 %, не зависящая от приема пищи; высокие концентрации в тканях; длительный период полувыведения; лучшая переносимость.

Азитромицин

Отличия от эритромицина: активен относительно Н.influenzae, N.gonorrhoeae и H.pylori; биодоступность около 40 %, не зависящая от пищи; высокие концентрации в тканях (самые высокие среди макролидов); имеет значительно более длительный период полувыведения, что позволяет назначать препарат 1 раз в день и использовать короткие курсы (1–3–5 дней) при сохранении лечебного эффекта в течение 5–7 дней

после отмены; лучшая переносимость; менее вероятные лекарственные взаимодействия.

Спирамицин

Отличия от эритромицина: активен против некоторых пневмококков и бета-гемолитического стрептококка группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; действует на токсоплазмы и криптоспоридии; биодоступность 30–40 %, не зависящая от приема пищи; создает высокие концентрации в тканях; лучше переносится.

Джозамицин

Отличия от эритромицина: менее активен против большинства эритромицинчувствительных микроорганизмов; действует на ряд стафилококков, пневмококков и бета-гемолитических стрептококков группы А, резистентных к 14- и 15-членным макролидам; более кислотостойкий, биодоступность не зависит от пищи; реже вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ.

Фармакодинамика

Фармакодинамика макролидов обусловлена их бактериостатическим, а в высоких дозах бактерицидным действием (в отношении Streptococcus pneumoniae и в-гемолитического Streptococcus группы А), а также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами. Не действуют на кишечную флору!

1. Противомикробные эффекты

Спектр действия макролидов достаточно широк и включает большое количество грампозитивных и грамнегативных микроорганизмов (гемофильная палочка, моракселла, пневмококк, гонококк, менингококк, хеликобактер, легионеллы и др.). Макролиды очень эффективны при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы и др.), обладают высокой активностью в отношении основных возбудителей внебольничных инфекций нижних дыхательных путей. Макролиды несколько менее активны по отношению к анаэробам. Для всех макролидов характерен постантибиотический эффект, т. е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя под действием макролидов.

2. Противовоспалительные и иммуномодулирующие эффекты

Доказано, что макролиды способны накапливаться в нейтрофилах и макрофагах и вместе с ними транспортироваться в очаг воспаления. Взаимодействие макролидных антибиотиков с макрофагами проявляется в виде снижения активности свободнорадикального окисления, уменьшения выделения воспалительных и увеличение выделения противовоспалительных цитокинов, активации хемотаксиса и фагоцитоза, улучшения мукоцилиарного клиренса, уменьшения секреции слизи. Применение макролидов приводит к снижению концентрации иммунных комплексов в сыворотке крови, ускоряет апоптоз нейтрофилов, ослабляет реакцию «антиген-антитело», ингибирует секрецию ИЛ-1-5, факторов некроза опухоли, ингибирует выработку и высвобождение оксида азота альвеолярными макрофагами и усиливает продукцию эндогенного кортизола. Эти особенности вместе с активностью против Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе явились основанием для изучения эффективности этих препаратов при бронхиальной астме, брохиолитах, атеросклерозе и муквисцидозе.

Спектр действия макролидов включает многие клинически значимые патогенные микроорганизмы, некоторые из которых перечислены ниже:

– Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus,Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes.

– Грамотрицательные аэробы:Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitides, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

– Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens.

– Грамотрицательные анаэробы: Fusobacterium spp., Prevotella spp.

– Прочие: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; Campylobacter; Chlamydia trachomatis

Не действуют на кишечную флору!

Механизмы резистентности бактерий к макролидам

Существует два основных механизма устойчивости бактерий к макролидам.

1. Модификация мишени действия

происходит вследствие выработки бактериями метилазы. Под действием метилазы макролиды теряют способность связываться с рибосомами.

2. Эффлюкс или М–фенотип

Еще один механизм – М-фенотип – связан с активным выведением препарата из клетки (эффлюксом), вследствие чего формируется устойчивость бактерий к 14- и 15-членным макролидам.

Показания и принципы использования макролидов в терапевтической

практике

Макролиды являются препаратами выбора:

--ОРЛ при аллергии на пенициллины;

– у больных негоспитальной пневмонией в виде монотерапии

(азитромицин, кларитромицин, мидекамицин, спирамицин) и в составе комбинированной терапии.

-- парентеральные формы макролидов в монотерапии или в комбинации с другими антибиотиками применяются при инфекционных заболеваниях малого таза (ограниченный перитонит, эндометрит и др.).

Другие показания к приему макролидов:

– инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (тонзилофарингит, синусит, отит, ларингит) при аллергии на пенициллины;

– урогенитальные инфекции, вызванные C. trachomatis, U. urealyticum, Mycoplasma spp.;

– венерические заболевания (при непереносимости b-лактамных антибиотиков) – сифилис, гонорея, бленнорея, мягкий шанкр, венерический лимфогранулематоз;

– инфекции кожи и мягких тканей (раневая инфекция, мастит, угри, фурункулез, фолликулит, рожа, эритразма);

– некоторые контагиозные инфекции (скарлатина, коклюш, дифтерия, болезнь легионеров, орнитоз, трахома, листериоз, менингококковое носительство);

– ородентальни инфекции (периодонтит, периостит);

– эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки;

– атипичные микобактериозы (туберкулез, лепра);

– кишечные инфекции, вызванные Campylobacter spp.;

– криптоспоридиоз;

– ежегодная профилактика ревматизма при аллергии на пенициллин.