Патогенез сахарного диабета 1 типа

Вирусные инфекции (энтеровирус, вирус краснухи) и факторы питания (например, коровье молоко в раннем детском возрасте) предполагаются в качестве толчка, который может запускать аутоиммунный процесс у предрасположенных к этому лиц.

Факторами риска являются вирусы или токсические вещества, которые воздействуют на генетически детерминированные антигены системы НLА и вызывают аутоиммунную деструкцию бета-клеток островков Лангерганса.

Независимо от начальных механизмов (вирусиндуцируемый, аутоиммунный или медленно прогрессирующий) деструкции b-клеток на последующих стадиях процесса происходит уменьшение их количества вплоть почти до полного исчезновения b-клеток с развитием абсолютной инсулиновой недостаточности.

Патогенез сахарного диабета 1 типа можно разделить на 6 стадий, медленно переходящих одна в другую:

1. Генетическая предрасположенность (обусловленная наличием определенных гаплотипов генов HLA-системы I, II и III класса. HLA генотипы DR3 и DR4 связаны с повышенным риском развития сахарного диабета I типа, тогда как HLA-DR2 генотип защищает от развития заболевания. Сахарный диабет 1 типа — идиопатический или аутоиммунный, сочетается с антигенами НLА-системы: В8, В15, DR, DRW 3-4, которые ассоциируются с генами локуса DQ генов Fas и Fas-L. Предрасположенность к СД 1 типа сочетается с генами комплекса HLA DR3, DR4 или DR3/DR4 и определенными генами локуса HLA DQ (DQA и DQB, DRB гены). Определенные аллели генов HLA-DR/DQ могут опосредовать предрасположенность к развитию диабета или осуществлять протективное действие.);

 2. Триггирование или инициация иммунных процессов (аутоиммунная природа разрушения бета-клеток обусловлена врожденной потерей толерантности к аутоантигенам. У больных сахарным диабетом 1 типа обнаруживаются различные антитела к антигенам — компонентам островков: цитоплазматические, к поверхностному антигену В-клеток, комплиментзависимые цитотоксические к инсулину, проинсулину. Вирусы могут индуцировать аутоиммунную реакцию или непосредственно поражать бета-клетки, что приводит к быстрому развитию диабета. К В-цитотропным вирусам относятся вирусы Коксаки, эпидемического паротита, ветряной оспы, кори, цитомегаловирус. Так как эти инфекции чаще поражают детей в осенне-зимние месяцы, то наблюдается сезонность повышения частоты диабета в эти периоды.)

3. Стадия активных иммунологических процессов (независимо от инициирующих факторов и начальных механизмов диабета (вирусиндуцированный, аутоиммунный, быстропрогрессирующий или медленнопрогрессирующий) на последующих этапах в островках поджелудочной железы наблюдается деструкция и прогрессирующее уменьшение количества В-клеток вплоть до полного их исчезновения и развития абсолютной инсулиновой недостаточности. В последное время важное значение в деструкции В-клеток придают оксиду азота (NO). NO образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтетазы. Оксид азота (NO) - относительно стабильный свободный радикал, период полужизни составляет несколько секунд. В результате окисления NO образуются высокотоксичные вещества - нитраты и нитриты. Помимо указанных механизмов деструкции В-клеток, большую роль играют аутоиммунные процессы);

4. Прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы (аутоиммунное разрушение В-клеток происходит медленно, и могут пройти месяцы и годы до нарушения углеводного обмена. Эту фазу болезни относят к доклиническому периоду);

5. К линически явный или манифестный диабет (Только после разрушения 80-95% В-клеток, когда возникает абсолютный дефицит инсулина, развиваются тяжелые метаболические нарушения и наступает клинический период болезни — манифестный диабет);

6. Полная деструкция В-клеток (При любом патогенетическом варианте развивается деструкция В-клеток. Медленно-прогрессирующий диабет 1 типа (Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA), имеющий подтип - медленно прогрессирующий сахарный диабет взрослых аутоиммунного генеза. Этот подтип сахарного диабета назван Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) - позднее аутоиммунное начало сахарного диабета у взрослых).

Патогенез сахарного диабета 2 типа

Патогенез сахарного диабета 2 типа включает два ведущих фактора: резистентность к инсулину и дефект секреции инсулина, которые присутствуют у каждого больного, но в различных соотношениях.

Факторы риска сахарного диабета 2 типа: ожирение, неправильный режим питания, гиподинамия, стрессы, пожилой возраст.

Доказательством генетической обусловленности сахарного диабета 2 типа является высокая частота заболевания у ближайших родственников больных (до 40%). В пользу наследственной природы болезни говорят и высокая распространенность заюолевания в некоторых этнических группах населения: среди индейцев Пима (Аризона, США) она превышает 50%.

При сахарном диабете 2 типа имеется два типа генетических дефектов. Дефекты первого типа вызывают инсулинорезистентность либо ожирение, приводящее к инсулинорезистентности. Дефекты второго типа служат причиной пониженной секреторной активности В-клеток, либо их нечувствительности к гипергликемии.

Инсулинорезистентность является одним из факторов, вызывающих плохой метаболический контроль, и может быть снижена в результате потери веса пациента. Инсулинорезистентность обусловлена генетическими факторами и некоторыми факторами внешней среды особенностями образа жизни пациента (неправильный режим питания, гиподинамия, стрессы, пожилой возраст).

Инсулинорезистентность приводит к компенсаторному усилению секреции инсулина бета-клетками, пока они сохраняют способность к гиперсекреции инсулина.

Ключевым дефектом, ответственным за прогрессирование сахарного диабета 2 типа является не инсулинорезистентность, а снижение функции бета-клеток. При сахарном диабете 2 типа имеется дефектный профиль секреции инсулина - базальная секреция инсулина не изменена, но секреция инсулина в ответ на прием пищи (прандиальной секреции инсулина) сглажена и отсрочена.

Фундаментальный аспект патофизиологии сахарного диабета 2 типа - это прогрессирующее снижение прандиального инсулинового ответа, особенно в ранней фазе. Отсутствие снижения постпрандиальных пиков глюкозы в плазме до физиологического уровня в течение постпрандиального периода, приводит к возникновению постоянной гипергликемии. В-клетки неспособны определять или отвечать на изменения концентрации глюкозы в плазме крови и/или неспособны компенсировать инсулинорезистентность повышением выброса инсулина.

Особенно нарушена ранняя фаза инсулинового ответа: она замедлена и снижена в сравнении с группой здоровых лиц. Ранняя фаза прандиального инсулинового ответа играет ведущую роль в подавлении эндогенной продукции глюкозы, а при сахарном диабете 2 типа продукция эндогенной глюкозы продолжается, несмотря на прандиальную нагрузку, и в сочетании с продолжающейся относительной недостаточностью выброса инсулина приводит к постпрандиальной гипергликемии.

При сахарном диабете 2 типа секреция инсулина всегда недостаточна по отношению к имеющейся гипергликемии. При тяжелом течении заболевания этот дефицит становится абсолютным в сравнении со здоровыми людьми. Наибольший разрыв между секрецией инсулина и метаболической потребностью в нем всегда отмечается в прандиальный период (после еды).

Прогрессирующий характер заболевания в основном является результатом снижения функции В-клеток. Ухудшение функции бета-клеток доказано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа типа с увеличением стажа заболевания, в то время как чуствительность к инсулину остается практически неизменной в течение заболевания (за исключением случаев с успешной коррекцией веса, изменением характера питания и достаточной физической активностью). По мере прогрессирования сахарного диабета 2 типа, дефект прандиальной секреции инсулина усиливается, происходит прогрессирующее постепенное неуклонное снижение прандиальной секреции инсулина.

Высокие постпрандиальные пики концентрации глюкозы в плазме могут оказывать непосредственное повреждающее действие на сосуды и, следовательно, повышать сердечно-сосудистый риск.