Неводные растворы как Лекарственная форма

Растворы неводные – это жидкие лекарственные формы, представляющие собой гомогенные дисперсные системы, структурными единицами в которых являются ионы и молекулы. Применение неводных растворителей при изготовлении растворов обусловлено главным образом тем, что многие лекарственные вещества не растворяются в воде. Неводные растворы обычно предназначены для наружного применения: смазывание слизистых оболочек, обтираний кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха. Значительно реже они применяются внутрь и для ингаляций.

    К неводным растворам предъявляются требования, аналогичные требованиям к растворам водным:

-соответствие медицинскому назначению для достижения необходимого лечебного эффекта;

- полнота растворения лекарственных веществ;

- отсутствие механических включений;

- соответствие концентраций лекарственных веществ, объемов или массы растворов прописанному;

- стабильность при хранении.

    Лекарственные вещества, входящие в состав неводных растворов, относят к различным фармакологическим группам, это в основном антисептики, местные анестетики, противогрибковые, противомикробные, противовоспалительные, болеутоляющие средства.

Простота изготовления, разнообразие способов назначения, стабильность неводных растворов (более высокая, чем водных) обусловили их широкое применение в современной рецептуре аптек.

 

НЕВОДНЫЕ РАСТВОРИТЕЛИ

Растворители для неводных растворов принято делить на 2 группы: летучие и нелетучие. К летучим растворителям относят этанол, эфир, хлороформ. В аптечных условиях наиболее широко используют этанол. В качестве нелетучих растворителей применяют глицерин, масла жирные, масло вазелиновое, димексид, полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400), силиконы. В настоящее время наметилась тенденция использования в технологии растворов комбинированных растворителей: этанола с глицерином, глицерина с димексидом, водой и т. д. Это позволяет сочетать в одной лекарственной форме несколько лекарственных веществ с различной растворимостью, а также использовать неводные растворители одновременно для оказания лечебного действия и в качестве вспомогательных веществ.

Отличаясь друг от друга химической структурой, наличием и количеством функциональных групп, диэлектрической проницаемостью, неводные растворители обладают различной растворяющей способностью по отношению к лекарственным веществам. Соответственно они характеризуются различной стабильностью, степенью химической и фармакологической индифферентности и в большей или меньшей степени отвечают требованиям, предъявляемым к растворителям лекарственных препаратов.

Летучие растворители

Спирт этиловый или этанол (Spiritus aethylicus, Spiritus vini) C₂H₅OH можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не спирт этиловый абсолютный, а водно-этанольные растворы различной крепости. Концентрацию водно-этанольного раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилитров абсолютного этанола в 100 мл данного раствора при температуре 20ºС.

    В ГФ включены статьи на этанол: «Spiritus aethylicus 95%» и «Spiritus aethylicus 90%, 70% et 40%».

    Спирт этиловый представляет собой прозрачную, бесцветную, подвижную, летучую жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78ºС. В спирте этиловом легко растворяются неполярные вещества: кислоты органические, эфирные и жирные масла, камфора, ментол, йод, танин, левомицетин и др. Растворяющая способность спирта этилового зависит от его концентрации. Так, касторовое масло очень легко растворяется в спирте этиловом безводном (абсолютном), спирте этиловом 85% растворяет около 10% касторового масла, спирте этиловом 70% – только 1%, а спирте этиловом 40% касторовое масло практически не растворяет.

    Спирт этиловый легко смешивается с водой, глицерином, эфиром, хлороформом, ацетоном; обладает бактериостатическими и бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации раствора.

    В тоже время применение спирта этилового в качестве растворителя ограниченно. Это обьясняется его фармакологической не индифферентностью (обладает наркотическим действием), способностью к окислению (наличие в молекуле гидроксильной группы), дегидратирующими свойствами.

    Учитывая летучесть спирта этилового и легкую воспламеняемость, его хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном месте, вдали от огня.

    Хлороформ (Chloroformium) – трихлорметан СНСl₃ – бесцветная, прозрачная, подвижная, летучая жидкость с характерным запахом и сладким жгучим вкусом. Хорошо растворим в органических растворителях: этаноле, эфире, жирных маслах, но мало растворим в воде и не смешивается с глицерином. Соответственно в хлороформе хорошо растворяются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде: кислота бензойная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Хлороформ, как и все галогенпроизводные, обладает наркотическими и дезинфицирующими свойствами, относится к сильнодействующим веществам (список Б). Поэтому его применение ограничено. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбинации с каким-либо основным растворителем: этанолом, маслами жирными и др. Более широко хлороформ используется в технологии линиментов. В отличие от этанола хлороформ дозируется по массе. Хранят в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном, защищенном от света месте.

    Эфир медицинский (Aether medicinalis) – эфир диэтиловый С₂Н₅-О-С₂Н₅ – бесцветная, прозрачная, легко воспламеняющаяся летучая жидкость, со своеобразным запахом и жгучим вкусом. Хорошо смешивается с этанолом, маслами жирными, эфирными; растворим в 12 частях воды. По растворяющей способности сопоставим с хлороформом – в нем растворяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе. Так же как и хлороформ, эфир оказывает наркотическое действие, относится к списку Б, в неводных растворах используется довольно редко и только в комбинации с другими растворителями, дозируют его по массе.

В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при изготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве коллодия (Collodium). Последний представляет собой спиртоэфирный раствор коллоксилина. Характерным свойством коллодия является способность к высыханию с образованием тонкой прозрачной пленки. На этом свойстве основано применение коллодия для закрепления хирургических повязок, покрытия небольших ран. Широкое применение находит коллодий эластический (Collodium elasticum), который готовят путем смешивания 94 частей коллодия и 3 частей касторового масла. Его применяют в основном для изготовления мозольных жидкостей различного состава.

    Легкая воспламеняемость эфира, взрывоопасность смеси его паров с воздухом требуют строгого соблюдения техники безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях, в прохладном и защищенном от света месте, вдали от огня.

 

Нелетучие растворители

Глицерин (Glycerinum) C₃H₅(OH) – бесцветная, сиропообразная жидкость, сладкого вкуса, без запаха.

    В фармацевтической практике применяют не абсолютный глицерин (так же, как и этанол), а 86-90% водный раствор с относительной плотностью 1,224-1,235 (размерность?????). Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Может применяться также глицерин чистый или дистиллированный, первого сорта при условии разбавления водой очищенной до относительной плотности 1,225-1,235. Расчеты проводят по формуле:

m = x ·  ·  ,

где m – количество глицерина дистиллированного, г;

   а – плотность глицерина дистиллированного, г/мл;

   x – количество глицерина разведенного, г;

   b – плотность глицерина разведенного, г/мл;

   1 – плотность воды очищенной, г/мл.

    Количество воды для разведения глицерина находят по разности:

y = x – m,

где y – количество воды;

   x и m – см. выше.

Пример. Со склада в аптеку поступил глицерин дистиллированный плотностью 1,261 г/мл в количестве 5 кг. Для получения из него глицерина медицинского плотностью 1,235 г/мл проводят расчеты.

5000 = x ·  ·  .

    Отсюда

x =  = 5405,4.

    Следовательно, для получения глицерина медицинского к 5000,0 г глицерина дистиллированного необходимо добавить 405,4 мл воды (y = 5405,4-5000=405,4).

    Проверяют концентрацию глицерина в аптеках рефрактометрическим методом: показатель преломления 86-90% глицерина составляет от 1,4524 до 1,4584.

Растворяющая способность глицерина во многом определяется наличием в его молекуле трех гидроксильных групп. Так же, как этанол, глицерин во всех соотношениях смешивается с водой, но в отличие от этанола почти не растворяется в эфире и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: борная кислота, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат и др. Растворы глицерина в концентрации 25% и выше не подвергаются микробной контаминации, более разбавленные растворы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов.

    В виду высокой гигроскопичности глицерин хранят в хорошо укупоренных емкостях.

    Масла жирные (Olea pinguia) – смесь глицеридов высших жирных кислот – прозрачные, обычно более или менее окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характерным запахом. Их получают прессованием из семян и плодов. В аптечной практике используют масла: миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persicorum), абрикосовое (Oleum Armeniacae), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi). Качество этих масел регламентируется в ГФ определенными показателями: величиной относительной плотности, кислотным числом, числом омыления, йодным числом и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в этаноле, но легко - в эфире и хлороформе. Они широко применяются в качестве растворителей неполярных и малополярных лекарственных веществ: камфоры, ментола, бензойной кислоты, фенола, тимола, некоторых витаминов (табл. 1).

    Таблица 1

Растворимость некоторых лекарственных веществ в неводных растворителях

(по ГФ ХI)

Лекарственные вещества	Количество растворителя, необходимое для растворения 1 г вещества.
	Этанол 90%, мл	Глицерин, г	Масла жирные, г	Масло вазелиновое, г	Димексид, г	Эсилон 4, мл	Эсилон 5, мл	ПЭО-400, г
Acidum boricum	25	5	ХХ	-	3	-	-	-
Acidum salicylicum	3.5	62	50	70	4	-	-	3,1
Anaesthesinum	5	ХХХХХ	50	ХХХХ	1	ХХХХХ	ХХХХХ	2,9
Butadionum	40	-	-	-	100	-	-	23
Camphora	1	-	5	7,1	-	6	10	9
Chloralum hydratum	1.4	Х	2	-	-	110	-	-
Dimedrolum	1,5	-	-	-	5	-	-	-
Iodum	10 (95%)	200	16,6	125	1	190	150	-
Laevomycetinum	ХХ (95%)	50 нагр	-	-	10	-	-	-
Mentholum	1	-	5	5	1	4	10	-
Novocainum	8	-	-	-	9	-	-	17,2
Phenolum purum	2	ХХ	6,6	150	-	60	150	-
Resorcinum	1	ХХХ	20	-	-	ХХХХХ	ХХХХХ	-
Tanninum	35	ХХХ	-	-	2,3	-	-	1,2
Thymolum	1	3,3	16,6	-	-	260	500	-

Условные термины ГФ XI: х – очень легко растворим; хх – легко растворим; ххх – растворим; хххх – умеренно растворим; ххххх – очень мало растворим; «-» - данных не имеется.

Кроме того, масла растительные находят применение в технологии линиментов, мазей, а также некоторых инъекционных растворов.

    Масла растительные биологически безвредны, фармакологически индифферентны, но, к сожалению, обладают невысокой химической стабильностью. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот является причиной прогоркания растительных масел. При этом в результате окисления и гидролиза жиров образуются пероксидные соединения, альдегиды и другие продукты. Масла приобретают неприятный вкус и запах. Свет, кислород воздуха, а также влага и различные микроорганизмы усиливают эти процессы. Поэтому масла растительные следует хранить в хорошо закрытых, наполненных доверху емкостях, в прохладном, защищенном от света месте.

    Масло вазелиновое – парафин жидкий (Oleum Vaselini, Paraffinum liquidum) – продукт переработки нефти. Представляет собой смесь предельных углеводородов от С₁₀Н₂₂ до С₁₅Н₃₂. Это бесцветная, прозрачная, маслянистая жидкость, без вкуса и запаха.

Как и все предельные углеводороды, вазелиновое масло характеризуется большой химической инертностью, нерастворимостью в воде и спирте этиловом, но смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, растительными маслами, кроме касторового. По растворяющей способности вазелиновое масло сопоставимо с растительными маслами. Однако, лекарственные вещества, в молекуле которых содержатся спиртовые, фенольные гидроксилы и другие полярные группы, растворяются в нем значительно хуже, чем в растительных маслах (см. табл. 1).

    Вазелиновое масло не всасывается через кожу и слизистые оболочки и замедляет резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком вазелинового масла является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах, безусловно, нежелательно.

    По этой причине, а также ввиду ограниченной растворяющей способности вазелиновое масло в технологии неводных растворов применяют реже, чем растительные масла. Более широко оно используется при изготовлении мазей.

    Хранят вазелиновое масло в закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

    Димексид (Dimexidum) – диметилсульфоксид – SO – (CH₃)₂ – сероорганическое соединение, производные серы диоксида, в молекуле которого один атом кислорода замещен двумя метильными группами. В фармацевтическую практику вошел сравнительно недавно. Представляет собой бесцветную прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специфическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается с спиртом этиловым, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, касторовым маслом. С водой смешивается во всех пропорциях, в соотношении 2:1 образует с водой гидрат, что сопровождается значительным выделением тепла.

    Как видно из данных табл.1, в димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной химической природы. Очевидно, это обусловлено высокой полярностью димексида (диэлектрическая проницаемость – 49,0 при температуре 25ºС), а также способностью образовывать ассоциаты, соединения включений (аддукты) и другими свойствами.

    Интерес к этому растворителю связан не только с его высокой растворяющей способностью, но и со свойством быстро проникать через поврежденные ткани, проводя с собой лекарственные вещества. Кроме того, димексид оказывает обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие, а также обладает антимикробной активностью. Эти свойства димексида наряду с его биологической безвредностью позволяют предвидеть более широкое его применение в технологии различных лекарственных форм: эмульсий, линиментов, мазей, а также говорить о возможности снижения доз лекарственных веществ в растворах, приготовленных на димексиде.

    Хранят димексид в плотно закрытых емкостях, в защищенном от света месте.

    Полиэтиленоксид-400 (Polyaethylenoxydum-400) ПЭО-400, полиэтиленгликоль-400 – продукт полимеризации этиленоксида в присутствии воды Н(ОСН₂СН₂)₉ – ОН. Это бесцветная, прозрачная, вязкая, гигроскопичная жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Установлены его биологическая безвредность, антимикробная стабильность. ПЭО-400 хорошо растворяется в воде, спирте этиловом и хлороформе, практически не растворим в эфире. В то же время в ПЭО-400 хорошо растворяются лекарственные вещества мало и трудно растворимые в воде: бензойная и салициловая кислоты, анестезин, камфора и др. (см. табл.1). Интересно отметить, что даже не чистый ПЭО-400, а его водные растворы резко увеличивают растворимость некоторых веществ.

    Так, фурацилин в 26% растворе ПЭО-400 растворяется в 25 раз лучше, чем в воде очищенной. Абзац???

    ПЭО-400 обладает высокой осмотической активностью, поэтому его применение в технологии растворов, предназначенных для обработки гнойных раневых поверхностей, весьма перспективно. Необходимо иметь в виду, что ПЭО-400, как и другие полиэтиленоксиды, несовместимы с фенолами, амидопирином, резорцином, танином, тимолом и др., поэтому технологическому процессу должна предшествовать проверка на совместимость с лекарственными веществами.

    Эсилон-4 и эсилон-5 (Aesilonum) относятся к силиконовым полимерам и представляют собой полиэтиленсилоксановые жидкости, состоящие преимущественно из смеси полимеров линейной структуры (С₂Н₅)₃Si-O-Si(С₂Н₅) _n -O-Si(С₂Н₅)₃, где среднее значение n равно соответственно 5 и 12. Они смешиваются во всех отношениях с эфиром, хлороформом, вазелиновым маслом, а также с растительными маслами. Не смешиваются с водой, спиртом этиловым, глицерином. Растворимость неполярных лекарственных веществ зависит от вязкости полимера. Например, ментол растворяется в эсилоне-4 в соотношении 1:4, а в эсилоне-5 в соотношении 1:10. Аналогичная картина наблюдается для камфоры, фенола и др. Силиконовые жидкости хорошо зарекомендовали себя в качестве защитных средств для кожи. За рубежом широко применяются в форме примочек, лосьонов, кремов и т. д.