Пентаэритритила тетранитрат       

Пролонгированные формы (4-6 часов): Пенталонг, Эринит

II. Нитратоподобные средства

· Нитропруссид натрия

· (для внутривенного медленного введения)

· Амилнитрит (только в военной медицине)

· Молсидомин (синтез окиси азота без участия SH-групп)

· Диласидом, Корватон, Сиднофарм

· Никорандил (также - активатор калиевых каналов)

· Нитрозотиолы (в стадии изучения)

Фармакодинамика:

Влияние на коронарное кровообращение:

• нитраты оказывают мощное коронаровазодилатирующее действие на крупные ветви, по-видимому, только при нарушенной функции эндотелия (атеросклероз), поэтому их эффект стали называть "заместительным", т.е. подобным эффекту эндогенного "фактора релаксации эндотелиального происхождения", структурно напоминающий окись азота (NO);

• антиагрегационная активность, вероятно связанная также с ФРЭП;

• способствуют улучшению коллатерального кровотока за счет расширения и увеличения количества действующих коллатералей;

• перераспределяют коронарный кровоток в сторону субэндокардиальных отделов;

Влияние на гемодинамику. Венозная дилатация приводит к: снижению венозного возврата крови, падению давления наполнения левого желудочка, уменьшению размеров сердца; снижению напряжения стенки миокарда, укорачивается период изгнания, уменьшению ударного объема.

Влияние на потребность миокарда в кислороде: уменьшение конечно-диастолического и систолического давлений (пред- и постнагрузки) - приводит к снижению потребления кислорода миокардом.

Другие свойства: проявляют антиоксидантное действие; снижают вероятность развития аритмий по типу re-entry; оказывают фибринолитическое действие; предотвращают коронароспастические реакции.

Противопоказания к применению нитратов:

Абсолютные: аллергическая реакция на нитраты; повышенная чувствительность к нитратам; гипотензия и некорректированная гиповолемия (САД ниже 100 мм рт.ст); шок; левожелудочковая недостаточность с низким конечно-диастолическим давлением левого желудочка (КДД ЛЖ); острый инфаркт миокарда с низким КДД ЛЖ; перикардиальная констрикция и тампонада сердца; неадекватная церебральная перфузия;

Относительные: склонность больного к ортостатическим нарушениям; повышенное внутричерепное давление;

ассиметрическая гипертрофическая кардиомиопатия; тяжелый аортальный или митральный стеноз; выраженная закрытоугольная глаукома.

 

Побочные явления:

• Головная боль (нитратная боль) - связана с расширением мозговых сосудов, чаще проходит при продолжении приема нитратов. Рекомендуется комбинация нитратов с ментолом (капли Вотчала), предварительное применение 40 мг анаприлина или 10 мг коринфара под язык за час до приема нитрата.

• Шум в ушах.

• Тошнота, рвота.

• Гипотония (более чем на 10-15 мм рт.ст от исходного). При выраженной гипотонии может ухудшаться коронарный кровоток, возможно появление симптомов церебральной недостаточности.

• Ортостатический коллапс. Оптимально применение нитратов в положении сидя, но не лежа. Предшествующий прием алкоголя, диуретиков, жара - повышаю риск данного осложнения.

• Тахикардия (более, чем на 10-12 уд/мин от исходного).

• Брадикардия - устраняется введением атропина.

• Метгемоглобинемия - развивается крайне редко при длительном применении больших доз нитратов.

• Обострение глаукомы из-за расширения сосудов глаз в настоящее время подвергается сомнению.

• Местное жжение под языком (табл. нитроглицерина).

• Контактный дерматит - развивается крайне редко.

• Изменение скорости реакции - под действием нитратов может достигать такой выраженности, что влияет на вождение автомобиля.

 

Взаимодействия:

• Барбитураты, повышая активность микросомальных ферментов, ускоряют метаболизм нитратов;

• Гипотензивные средства, вазодилататоры, антагонисты кальция, трициклические антидепрессанты, новокаинамид, хинидина сульфат и этиловый спирт - могут усилить гипотензивное действие нитроглицерина;

• Рационально сочетание пролонгированных препаратов нитроглицерина с -адреноблокаторами для потенциирования их антиангинального действия и уменьшения побочных эффектов;

• Благоприятно сочетание нитратов с ацетилсалициловой кислотой (1 г), за счет повышения уровня нитроглицерина в плазме, и антиагрегантного действия;

• Нитроглицерин ослабляет действие внутривенно введенного гепарина;

• Донаторы SH-групп (унитиол, метионин, каптоприл) восстанавливают сниженную чувствительность к нитратам при развитии толерантности к последним в результате длительного применения больших доз нитратов.

 

20. Клиническая фармакология статинов

Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают ста-тины, полученные из плесневых культур (ловастатин, мевастатин), полусин­тетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим (флувастатин, атор-вастатин, церивастатин) путем.

Для достижения одинакового эффекта по снижению уровня холестерина требуется применение разных суточных доз следующих лекарственных препаратов:

· флувастатин — 40 мг;

· ловастатин — 20 мг;

· правастатин — 20 мг;

· симвастатин — 10 мг;

· аторвастатин — 5 мг;

· церивастатин — 0,2 мг.

Механизм действия: ингибируют редуктазу, угнетают образование ХС.

Показания: ГХС, ГХС + ГТГ.

Фармакодинамика и механизм действия. Гипохолестеринемический эффект при применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фер­мента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что при­водит к уменьшению в плазме концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопроте-ина В вследствие их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и повышается количество ЛПВП.

Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других эффектов:

• улучшение функционирования эндотелия;

• уменьшение процессов окисления ЛПНП;

• истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеро-склеротической бляшки;

• ингибирование тромбообразования;

• уменьшение тромбогенного ответа;

• противовоспалительный эффект.

Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холе­стерина ЛПНП на 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, прак­тически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в частности, в плане оцкогенности.

Фармакокинетика. Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами: в печени из них образуются соответствующие β-гидроксикислоты, которые яв­ляются активными метаболитами. Для правастатина и флувастатина дополни­тельной активации не требуется. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 2.

Препараты принимают 1 раз в сутки перед сном. При совместном назначе­нии со средствами, нарушающими всасывание холестерина (холестирамин и др.), абсорбция статинов нарушается.

Таблица 2. Фармакокинетические свойства статинов

Основные свойства	Ловастатин	Симвастатин	Права-статин	Флувастатин
Всасывание из желудочно-кишечного тракта, %	30	85	34	95-100
Пресистемная элиминация, %	80-85	60	66	Высокая
Биодоступность, %	<5	<5	10-25	Низкая
Время достижения максимальной концентрации, ч	2-4	1-2	0,7-1,5	0,7-1,5
Связывание с белками крови, %	>95	>95	43-48	98
Т 1/2, час	15	15,6	1-2,5	0,5
Выведение с желчью, %	70	87	50	95

НЛР. Статины обычно хорошо переносятся. У 1—2% пациентов наблюда­ется повышение печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% больных повышается уровень мышечной креатинкиназы (как прави­ло, не более чем в 3—5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко — миопатией (у 0,1—0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.

Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, по­вышении уровня трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной непереносимости.

Лекарственные взаимодействия. Во избежание связывания с анионообменны-ми смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Циметидин, ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.

Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осу­ществляется с помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флу­вастатин метаболизируется на 50—80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может при­вести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.

Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин, аторвастатин, ловастатин — циклоспорин А, эритромицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, верапамил, фелодипин, нифедипин, амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам, имипрамин, флуоксетин, нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин — алпрснолол, диклофенак, гексобарбитал, диазепам, толбутам ид.

Ловастатин (мевакор) — первый и наиболее широко применяемый препа­рат этой группы для терапии атеросклероза с 1987 г. Поддерживающее лече­ние проводится всю жизнь. При правильном режиме дозирования препарата уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП снижается на 20—45%. Отмечают также падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов, аполипопротеинов В и Е на 10—25% и повышение содержания ЛПВП на 6—15%.

Симвастатин (зокор) обладает наиболее выраженной антиатеросклероти-ческой активностью, является пролекарством, которое после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием β-гидроксикислотного ак­тивного метаболита. Препарат избирательно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назнача­ют 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего холестерина на 20—40%, холестерина ЛПНП на 35—45%, триглицери­дов на 10—20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание холестерина ЛПВП повышалось на 5—15%. Длительное использование препарата (несколько лет) приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный ин­фаркт миокарда) уменьшается на 34%.

Правастатин (липостат) по эффективности близок к ловастатину. Длитель­ное использование препарата приводит к снижению коронарной смертности на 24—51%, риска основных осложнений ИБС на 25—29%.

Флувастатин (лескол) метаболизируется в печени, но в отличие от других статинов его метаболиты неактивны, менее других вызывает поражение мы­шечной ткани. Длительный прием приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП на 26—30%. Для усиления гипохолестеринемического эффекта дозу препарата можно увеличивать или сочетать его с гиполипидемическими сред­ствами любой другой группы. В отличие от других статинов он эффективно повышает в крови больных содержание липопротеина А.

 

21. Клиническая фармакология гепатопротекторов Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

В эту группу включены ЛС, повышающие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов.

К ним относят:

o ингибиторы перикисного окисления липидов,

o эссенциальные фосфолипиды,

o  препараты растительного проис­хождения.

 

1) Ингибитор перекисного окисления липидов (ПОЛ) — тиоктовая кислота, являющаяся коферментом окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, нормализует энергетический, углеводный и липидный обмены, регулирует ме­таболизм ХС. При курсовом лечении препарат улучшает:

- функции печени,

-снижает повреждающее действие токсических экзогенных и эндогенных веществ.

 

Фармакокинетика:

Тиоктовая кислота быстро всасывается из кишечника. Биодоступность приблизительно равна 30%, в печени препарат подвергается окислению и конъюгации, выводится преимущественно почками в виде неактивных метаболитов (80—90%). Т_1/2 равен 20— 50 мин.

 

Побочное действие:

- При приёме препарата могут развиться гипогликемия,

- аллергические реакции,

Взаимодействия с другими ЛС:

Несов­местим с растворами Рингера и глюкозы.

 

2) Эссенциальные фосфолипиды содержатся в эссенциале форте Н. Фосфолипиды (линолевая, линоленовая и другие ненасыщенные жирные кислоты) при курсовом лечении нормализуют метаболизм и про­цессы микроциркуляции в печени, улучшают её детоксицирующую функцию, а также оказывают нормализующее влияние на липидный состав крови.

 

3) К гепатопротекторам растительного происхождения относят: 

— Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов расторопши пятнистой, травы чистотела большого и куркумы яванской.

Препарат стабилизирует мембраны гепатоцитов, обладает антиоксидантной активностью, препят­ствует проникновению в клетку ряда гепатотоксических веществ. Помимо этого, он повышает синтез белка в печени, обладает про­тивовоспалительной и антибактериальной активностью.

 

Показания к применению:

- Токсические поражения печени (в том числе алкогольные и лекарственные),

- острый и хронический гепатит различной этиологии и цирроз печени (в качестве поддерживающей терапии),

- болевой синдром (спастического характера) при заболеваниях желчного пузыря и желчевыводящих путей (хронический холецистит, холангит, дискинезии желчного пузыря и желчных путей) и других заболеваниях ЖКТ, 

- Дилатация желчных протоков и варикозное расширение вен органов ЖКТ,

- Диспепсия.

Противопоказания:

- Повышенная чувствительность к компонентам препарата,

- закупорка желчных путей,

- Обтурационная желтуха.

Побочное действие:

- Аллергические реакции,

- При длительном применении – диспептические расстройства.

 

— Силибинин взаимодействует в печени со свободными радикала­ми, прерывает процесс ПОЛ, препятствует разрушению клеточ­ных структур. В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных и функциональных белков, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию клеток.

 

Фармакокинетика:

Плохо всасывается в ЖКТ, подвергается кишечно-печёночной циркуляции, метаболи-зируется в печени путём конъюгации, выводится преимуществен­но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатов.  Период полувыведения препарата ра­вен 6 ч.

 

Показания к применению:

- Состояние после перенесенного гепатита вирусной и токсической этиологии, травм печени;

- хронические гепатиты, цирроз печени;

- токсические поражения печени (в т.ч. обусловленные применением аминогликозидов, тетрациклина, иммунодепрессантов, НПВС, противотуберкулезных препаратов, барбитуратов, транквилизаторов);

- профилактика атеросклероза.

 

Противопоказан при гиперчувствительности к его компонентам.

 

Побочное действие:

-При приёме препарата возможно развитие диареи.

 

22. Хронический панкреатит. Этиология. Определение. Основные клинические симптомы. Принципы лечения.

Хронический панкреатит - хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, вызывающее при прогрессировании патологического процесса нарушения проходимости протоков, склероз паренхимы и значительное нарушение экзо- и эндокринной функции (по лекции).

Этиология:

· Злоупотребление алкоголем,

· Заболевания желчевыводящих путей и печени,

· Алиментарный фактор (фактор питания),

· Влияние ЛС (цитостатики, эстрогены, глюкокортикоиды, НПВС, тиазидные диуретики),

· Гиперлипопротеинемия,

· гиперпаратиреоз (избыточная продукция гормона околощитовидных желез – паратгормон),

· Генетическая предрасположенность. (по лекции)

 

Клинические проявления:

Ø Болевой синдром

Нередко имеется несомненный провоцирующий фактор — алиментарная нагрузка (употребление большого количества жирной, жареной, копченой пищи), алкогольный эксцесс, травма поджелудочной железы, обострение заболевания желчевыводящих путей.

Ø Диспепсический синдром (нарушение кишечного пищеварения (ощущение тяжести, боли, метиоризм))

Ø Синдром внешнесекреторной недостаточности (поносы, похудение)

Ø Синдром внутрисекреторной недостаточности

Ø Полигиповитаминоз (по лекции).

 

Лечение:

Лечение хронического панкреатита требует индивидуального подхода к больному. Выделяют 2 вида панкреатитов:

o гиперсекреторные (нормальный или повышенный объём секрета, дебит бикарбонатов, увеличение активности ферментов),

o  гипоферментные (снижение продукции ферментов, бикарбонатов при нормальном объёме ферментов)

 При гиперферментном панкреатите первые 2—4 дня назначается голод, а затем переходят на определённую диету, которая назначается врачом. 

Панкреатит с секреторной недостаточностью требует заместительной терапии в виде ферментных препаратов. 

 

  Принципы лечения панкреатической боли

1. Диета и исключение алкоголя!

2. Анальгетики.

Для быстрого купирования боли назначается поэтапная аналгезирующая терапия включающая спазмоанальгетики. При отсутствии эффекта в течение 3–4 часов назначаются нейролептик (дроперидол 2,5–5 мг + фентанил 0,05–0,1 мг в/в). При выраженном болевом синдроме, не поддающемся лечению, назначаются наркотические средства (промедол).

3. Панкреатические ферменты.

Для купирования панкреатической боли необходимо высокое содержание липазы и трипсина. Важным является исключение желчных кислот в ферментном препарате.

Таким требованиям удовлетворяет ПАНЗИНОРМ ФОРТЕ 20000. Препарат выпускается в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Входящие в его состав панкреатические ферменты (липаза, α–амилаза, трипсин, химотрипсин) способствуют расщеплению белков до аминокислот, жиров – до глицерина и жирных кислот, крахмала – до декстринов и моносахаридов, снижая таким образом стимулирующее влияние пищи на секрецию ПЖ. Трипсин также подавляет стимулированную секрецию поджелудочной железы, оказывая анальгезирующее действие. Панкреатические ферменты высвобождаются из лекарственной формы в щелочной среде тонкого кишечника, т.к. защищены от действия желудочного сока оболочкой, что также повышает эффективность данного препарата. Максимальная ферментативная активность препарата отмечается через 30–45 мин. после приема.

Очень важен правильный режим приема препарата. Так, для купирования болевого синдрома ПАНЗИНОРМ ФОРТЕ необходимо назначать в период голодания по 1 таблетке каждые 3 часа или по 2 таблетки каждые 6 часов (1–3 дня), а после возобновления приема пищи – по 1 таб. за 20–30 мин. до еды.

А для заместительной терапии внешнесекреторной недостаточности ПАНЗИНОРМ ФОРТЕ назначается по 1–2 таблетке вместе с едой.

4. Соматостатин и октреотид назначаются в основном при тяжелых обострениях ХП и при ОП.

5. Антисекреторные препараты. С целью снижения секреции ПЖ назначают ингибиторы протонной помпы (омепразол), или Н2–блокаторы (ранитидин), алюминий содержащие антациды, связывающие желчные кислоты.

       Клиническая фармакология ферментных препаратов. Классификация, фармакодинамика, фармакокинетика, показания, побочное действие, противопоказания, взаимодействие с другими средствами.

Ферментные препараты – это группа фармакологических средств, способствующих улучшению процесса пищеварения.

Нарушения пищеварения и всасывания пищи (диспептический синдром, синдром мальабсорбции) характеризуются нарушением функций желудка, тонкой кишки, печени или поджелудочной железы. Основные клинические проявления диспепсии — ощущение боли и тяжести в животе, отрыжка, вздутие и урчание в животе, а синдрома мальабсорбции — диарея, преимущественно осмотическая, снижение массы тела, белковая и витаминная недостаточность, обезвоживание, дефицит ионов.

Ферментные препараты применяют, как правило, с заместительной целью в достаточной дозе (в низких дозах они малоэффективны) и длительно. Лечение ферментными препаратам не исключает назначения ЛС других групп.