Клеточные онкогены, антионкогены

И СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ

Современ­ное представление о канцерогенезе связано с активацией клеточных онкогенов и/или инактивацией антионкогенов, т.к. эти гены могут запускать деление клеток, участвуют в контроле их пролиферации и дифференцировки.

В 1976 г. Stechellen и в 1978 г. Spector обнаружили у млекопитающих участок ДНК, гомологичный ви­русным онкогенам.

Активные участки - называются клеточные онкогены, а неактивные — протоон­когены.

Протоонкогены — это нормальные гены клеток. В зре­лых тканях они неактивны. Активация и превращение их в онкогены происходит при опухолевом росте, в процессе эмбриогенеза или при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, которые на­зываются онкобелками.

По функциональной активности, структурному сходству онко­белки делятся на:

1. Онкобелки — гомологи рецепторов к факторам роста (с-егbВ, с-егbА);

2. Онкобелки, связанные с работой рецепторов — аналоги G-белка (c-ras) и протеинкиназные белки (c-src, c-fps, c-fes, c-abl, c-met);

3. Онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c-fos, c-jun, c-myc и др.).

Существуют четыре механизма активации протоонкогенов:

1. Инсерционная — активация под действием встроен­ных в геном генов (вирусных);

2. Активация при транслокации участка хромосомы с встроен­ным в него протоонкогеном;

3. Активация путем амплификации (умножении копий) протоон­когена;

4. Активация при точечных мутациях протоонкогенов

Например при лимфоме Беркитта наблюдается реципрокная транслока­ция участков хромосом 8 и 14.

Хронический миелоидный лейкоз характеризуется наличием филадель­фийской хромосомы (образуется при реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22).

Амплификация проявляется увеличе­нием числа его копий. При этом могут появляться доба­вочные мелкие хромосомы. Амплификация описана для с-тус и e-ras клеточных онкогенов (рак легкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы). Амплификация N-myc найдена в человеческой нейробластоме.

Антионкогены (гены — супрессоры рака).

Потеря клеткой антионкогенов может приводить к раку.

Антионкогенами являются р53 и Rb (retinoblastoma gene).

Потеря Rb обнаруживается в ретинобластоме у детей. 60 % ретинобластом развиваются спорадически, а 40 % - наследственные опухоли с аутосомно-доминантным типом. В случаях наследственного де­фекта Rb нормальный ген отсутствует только на одной аллеле. Вторая аллель остается сохранной, поэтому опухоль может раз­виться только при одновременном повреждении второго сохран­ного гена Rb. В случае спонтанно развившейся ретинобластомы потеря Rb затрагивает сразу оба аллеля.

р53 - с уществуют в двух формах:

1. «Дикая» (неизмененная)

2. Мутиро­ванная.

В многих типах рака обнаружи­вается накопление мутированного или "дикого" р53 в избы­тке. Нарушается регуляция клеточного цикла, поэтому в клетке усиливается пролиферация.

Регуляция пролиферации с помощью р53 осуществляется через усиление или ослабление им апоптоза.

Активация р53 на фоне активации клеточных онкогенов c-fos и с-mус приводит к смерти опухолевых клеток (наблюдается при облучении или химиотерапии опухолей). Мутации р53 или инактивация его на фоне усиления экспрессии c-fos, c-myc и bcl-2, наоборот, заканчиваются усилением пролиферации клеток и злокачественной трансформацией.

Патогенез злокачественных опухолей складывается из:

1. Изменения в геноме соматической клетки под действием канцерогенов и наличии наследственных изменений генома.

2. Активации клеточных онкогенов и супрессии антионкоге­нов.

3. Экспрессии клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.

4. Злокачественной трансформации клеток с приобретением способности к автономному росту.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы, рецидивировать различа­ют доброкачественные и злокачественные опухоли.

Доброкачественные

1. Построены из зре­лых, дифференцированных клеток

2. Обладают медленным экс­пансивным ростом с формированием соединительнотканной капсулы (рост опу­холи самой в себе)

3. Не рецидивируют после удаления

4. Не дают ме­тастазов.

Злокачественные

1. Построены из низко- или недифференцированных клеток

2. Растут быстро, обладают инфильтрирующим и инвазивным ростом

3. Рецидивируют

4. Метаетазируют

Злокачественные опухоли из эпителия называются раком (карциномой), из производных мезенхимы  — саркомами.

Свойства опухолей:

I. Автономный рост – отсутствует контроль за пролиферацией, дифференцировкой клеток со сто­роны организма. Клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регуляции роста.

При аутокринной стимуляции - опухолевая клетка про­дуцирует факторы роста или онкобелки (аналоги факторов роста), а также рецепторы, или онкобелки (аналоги рецепторов факторов роста). Мелкоклеточный рак легкого продуцирует бомбезин и одновременно рецепторы к нему. Бомбезин может взаи­модействовать и с соседними клетками, т.е. идет паракринная стимуляция.

Паракринная стимуляция - продукция инсулиноподобного фактора роста фибробластами стромы рака легко­го. Фактор роста взаимодействует с рецепторами на ра­ковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток.

Автономность опухоли относительна, т.к. она получает от организма питательные вещества, приносимые кровью и на нее воздей­ствует иммунная система.

II. Атипизм. Термин «атипизм» происходит от греч. atypicus — отклонение от нормы. Также существует «анаплазия» (возврат к эм­бриональному этапу развития) и «катаплазия» (уподобление эмб­риональной ткани). Последний термин более корректен, т. к. при опухолевом росте нет возврата к эмбриональной ткани, хотя многие свойства опухоли сближа­ют ее с эмбриональной.

Выделяют 4 вида атипизма:

Морфологический

Биохимический

Антигенный

4. Функциональ­ный

Морфологический – ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения.

Морфологический атипизм представлен:

1. Тканевым

2. Клеточным

Тканевый - характеризуется изменением соотношения между паренхимой и стромой опухоли. Появляются уродливые тканевые обра­зования различной величины.

Клеточный – появляется полиморфизм клеток по форме, величине. Нарушается ядерно-цитоплазматическое соот­ношение в пользу ядра. Появляются патологические митозы. Ядра уродливые гиперхромные, гигантские.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче­ского атипизма.

Доброкачественным опухолям свойствен ткане­вый атипизм, т.к.они построены из зрелых, дифференци­рованных клеток.

Биохимический. Проявляется метаболическими из­менениями в опухолевой ткани. Опухоли синтезирую онкобелки, факторы роста и их рецепто­ры, биологически активные вещества. Биохимический атипизм изучается с помощью гисто- и иммуногистохимии, поэтому его называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный. Г.И.Абелев (1963—1978) выделил 5 типов антигенов в опухолях:

1. Антигены вирусных опухолей

2. Антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

3. Изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;

4. Онкофетальные антигены — эмбриональные антигены

(а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген);

5. Гетероорганные антигены.

В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены в меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар­коме, раке толстой кишки, лейкозах. Они определяются  иммунологическими и иммуногистохимическими методами, что используется в их диагностике.

Функциональный - утрата опухо­левыми клетками специализированных функций, присущих ана­логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной данным клеткам.

ПРОГРЕССИЯ ОПУХОЛЕЙ

Представления о прогрессии опухоли были развиты L. Foulds (1969). Под прогрессией понимают ступенчатую эволюцию опухо­лей, проходящих через различные стадии в результате качест­венных изменений одного или нескольких признаков опухолевых клеток.

Положения о прогрессии опухолей L. Foulds сформу­лировал в виде шести правил.

1. Независимая прогрессия множественных опухолей. При наличии множественных опухолей у одного организма каждая из них прогрессирует независимо от других. Напри­мер, при пигментной ксеродерме, семейном множественном по­липозе толстой кишки лишь некоторое очаги малигнизируются. Прогрессия происходит не во всей опухоли, а лишь в ее части. Поэтому структура опухоли неоднородная (можно встретить высоко- и низкодифференцированные уча­стки, остатки предшествующей доброкачественной опухоли).

2. Независимая прогрессия различных признаков опухоли. Опухоли присущи многочисленные признаки, которые изменяются независимо друг от друга. Наиболее ва­риабельны скорость роста, гисто­логическая   и цитологическая структура, инвазивность, метастазирование, чувствительность к гормонам и химиотерапии. Например - местнодеструирующие опухоли с выраженной инвазией, но с редкими метастазами или опухоли с минимальной местной инвазией, но с обширными метастазами.

3. Прогрессия не зависит от роста опухоли. Прогрессия без явного роста опухоли является, причиной отдаленных рецидивов и метастазов после хирургического, лучевого, химиолечения первичного узла. Например опухоль быть минимальных размеров, но давать множественные метастазы.

4. Прогрессия может быть постепенной или прерывистой. Опухоль может прогрессировать последовательно, соблюдая все стадии своего развития, нигде не останавливаясь, или может длительное  время (годами) находится на одной и той же стадии (на стадии in situ), а затем опять начать прогрессировать.

5. Прогрессия следует одним из альтернативных путей раз­вития. Одни опухоли приобретают окон­чательные свойства сразу (прямой путь), другие достигают того же состояния, проходя через проме­жуточные стадии (непрямой путь). Например, инвазивный рак шейки матки обычно развивается из карциномы in situ, но иногда он возникает, минуя эту промежу­точную стадию.

6. Прогрессия не всегда достигает конечной стадии на про­тяжении жизни организма. Беспрерывная прогрессия, ведущая к смерти, не является  обязательной. Только некоторые из многих проме­жуточных стадий подвергаются дальнейшей прогрессии с обра­зованием злокачественной опухоли.