Испытания, предъявляемые к трансдермальным пластырям

Однородность дозированных единиц

Одно из основных испытаний, которые должны выдерживать трансдермальные пластыри – это испытание на однородность дозированных единиц. В том случае, если в составе трансдермального пластыря есть лекарственные сырье либо какие-либо средство из него, представленные в дозированной форме, то данное испытание на них не распространяется.

Для того, чтобы обеспечить однородность дозированных единиц, содержание действующего вещества в дозированной единице должно входить в определенный диапазон. Этот диапазон достаточно узок и указан в разделе «Состав».

«Однородность дозированных единиц» - это степень однородности распределения действующего вещества в дозированных единицах.

В основе определения однородности дозированных единиц для трансдермальных пластырей лежит метод прямого определения. Он основан на определении количества индивидуального содержания действующего вещества (веществ) в дозированных единицах лекарственного средства, для которых необходимо провести испытание. Цель испытания – определить, находится ли содержание действующего вещества (веществ) в пределах установленных значений.

По статистически обоснованной схеме отбирают не менее 30 единиц лекарственного средства и проводят количественное определение действующего вещества, как указано для данной дозированной формы. В каждой из 10 отобранных единиц определяют количественное содержание активного вещества, используя подходящий аналитический метод. Рассчитывают приемлемое значение (AV):

где:

M – контрольное значение;

Х – среднее значение выборки;

k – константа приемлемости;

S – стандартное отклонение в выборке.

Стандартное отклонение в выборке (S) рассчитывается по формуле:

Далее рассчитывают относительное стандартное отклонение (RSD):

Требование выполнено, если содержание действующего вещества в каждой из 10 единиц лекарственного средства находится в пределах от 85% до 115% (L1=15%) от среднего содержания действующего вещества, а относительное стандартное отклонение не превышает 6%.

Если хотя бы в одной единице дозированного лекарственного средства содержание действующего вещества выходит за пределы от 85% до 115%, но во всех единицах находится в пределах от 75% до 125% (L2=25%) от его содержания, тест дополнительно проводят на 20 единицах.

Требование считается выполненным, если не более чем в 1 единице из 30 (10+20) содержание действующего вещества выходит за предел от 85% до 115% и ни в одной не выходит за предел от 75% до 125%, а относительное стандартное отклонение для 20 единиц не превышает 7,8% [1].

 

Однородность содержания

Трансдермальные пластыри должны выдерживать испытание на однородность содержания действующего в единице дозированного средства, если нет других указаний в частной статье.

В основу данного испытания положено количественное определение, при помощи которого определяется содержание лекарственного средства в индивидуальных однодозовых единицах. Цель которого выяснить, находится ли это содержание в рамках пределов, установленных по отношению к среднему содержанию в испытуемом образце.

Используется аналитическая методика, указанная в частной статье. Суть метода заключается в том: берут 10 дозированных единиц лекарственного средства и определяют содержание действующего вещества в каждой из них. Единицы для испытания отбирают по статистически обоснованной схеме.

Лекарственное средство выдерживает испытание, если среднее содержание в 10 однодозовых единицах находится в пределах 90 – 110 % от содержания, указанного в разделе «Состав», и если содержание в каждой из 10 единиц находится в пределах 75 – 125 % от среднего содержания [1].

 

Растворение

Проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ одним из перечисленных ниже способов. В зависимости от состава, размеров и формы пластыря применяют или метод сборного диска, или метод ячеек, или метод вращающегося цилиндра [1].

Метод сборного диска

Оборудование: используется узел лопасти - мешалки (Рисунок 2)

                                  Рисунок 2 - Прибор с лопастью-мешалкой

и сосуда с добавлением дискового узла из нержавеющей стали (Рисунок 3),

                                      Рисунок 3 - Сборный стальной диск

предназначенного для удерживания ТП на дне сосуда. Могут использоваться другие подходящие устройства, если они не поглощают, не реагируют или не влияют на испытываемый образец. Температуру следует поддерживать на уровне 32 ± 0,5 ° C. Во время испытания выдерживают расстояние 25 ± 2 мм между лопастью лопасти и поверхностью дискового узла. Во время испытания судно может быть закрыто для минимизации испарения. Узел диска для удерживания ТП предназначен для минимизации мертвого объема между дисковой сборкой и нижней частью сосуда. Узел диска удерживает систему ровной и расположен так, что поверхность освобождения была параллельна дну лопасти.

Процедура: поместите указанный объем среды растворения в сосуд, соберите устройство без узла диска и сравните среду с температурой 32 ± 0,5 ° C. Примените трансдермальную систему к сборке диска, гарантируя, что освобождающая поверхность системы будет как можно более плоской. Система может быть прикреплена к диску путем нанесения подходящего клея на узел диска. Сушат в течение 1 мин. Нажмите систему, откинув поверхность вверх, на сторону, покрытую клеем. Если для поддержки системы используется мембрана, ее следует наносить таким образом, чтобы между мембраной и поверхностью выпуска не возникало пузырьков воздуха. Поместите узел диска плоской в нижней части емкости с раскрывающей поверхностью вверх и параллельно краю лопасти и поверхности среды растворения. Нижний край лопасти должен быть на расстоянии 25 ± 2 мм от поверхности диска. Немедленно приступить к работе устройства со скоростью, указанной в монографии. На каждом временном интервале выборки выведите образец из зоны посередине между поверхностью среды растворения и вершиной лезвия, не менее чем на 1 см от стенки сосуда. Выполните анализ по каждой выборочной аликвоте, как указано в отдельной монографии, при необходимости исправив любые объемные потери. Повторите тест с помощью дополнительных трансдермальных систем [1].

Метод ячейки

Оборудование: необходима мешалка, а также конструкция, состоящая из прибора с лопастью-мешалкой и сосудом (Рисунок 2), а также с дополнением в виде экстракционной ячейки (ячейка).

Ячейка сделана из инертного химически материала. Он состоит из крышки, основания, а также иногда из мембраны. Мембрана размещается на пластыре, чтобы изолировать его от окружающей среды, а также способно влиять на некоторые физико-химические свойства (Рисунок 4).

                                  Рисунок 4 - Экстракционная ячейка

Основание. У центральной части есть основание, где обычно и размещается пластырь. Глубина полости должна составлять 2,6 мм, диаметр по размеру должен быть такой, чтобы он соответствовал пластырю, с которым проводится испытание. Можно использовать следующие из перечисленных диаметров: 27 мм, 38 мм, 45 мм, 52 мм, что соответствует объемам 1,48 мл, 2,94 мл, 4,13 мл, 5,52 мл.

Крышка. В центре крышки есть отверстие. Оно по размеру (диаметру) соответствует испытуемому пластырю. Это позволяет расположить пластырь точно в центре, при этом ограничив поверхность высвобождения. Могут быть использованы диаметры: 20 мм, 32 мм, 40 мм, 50 мм. Эти размеры соответствует площадям 3,14 см2, 8,03 см2, 12,56 см2, 19,63 см2. В основание вставлены болты, с помощью которых вкручены гайки, которые держат крышку. Уплотнительное кольцо, размещаемое между крышкой и основанием, одевается прямо на сосуд.

Экстракционная ячейка. Благодаря ей пластырь удерживается поверхностью кверху в горизонтальном положении, при этом – параллельно лопасти-мешалке. Ячейка позволяет удерживать пластырь поверхностью высвобождения кверху в горизонтальном положении, параллельно лопасти-мешалки. Расстояние между верхом пластыря и лопастью должно быть 25±2 мм. Само испытание нужно проводить при температуре 32 ± 0,5°С. Чтобы во время испытания не происходило испарения, сосуд нужно закрыть.

 Методика: необходимо поместить среду растворения определенного объема (объем указан в частной статье) в сосуд и довести до требуемой температуры. Далее нужно разместить пластырь в центре ячейки. Ячейку нужно закрыть, можно использовать какое-либо гидрофобное вещество (допустим, вазелин), чтобы смазать плоскую поверхность, что позволит получить более плотное соединение. Ячейку ставят на дно резервуара. Включают мешалку, скорость которой должна быть 100 об/мин. Через определенные промежутки времени необходимо провести отбор пробы из того участка, который находится между поверхностью среды растворения и вершиной лопасти мешалки. Расстояние от стенки резервуара должно быть минимум 1 сантиметр. Далее проводят анализ пробы, а в случае необходимости совершают поправку на изменение объема. Испытание проводят с несколькими пластырями [1].

Метод вращающегося цилиндра

Оборудование: используют узел сосуда, как описано в нем, но замените корзину и вал цилиндром из нержавеющей стали (Рисунок 5) и поддерживайте температуру при 32 ± 0,5 ° C во время испытания вал и компоненты цилиндра перемешивающего элемента изготовлены из нержавеющей стали. ТП помещается на цилиндр в начале каждого испытания. Расстояние между внутренним дном сосуда и цилиндром поддерживается во время испытания на уровне 25 ± 2 мм. Используйте среду, указанную в отдельной монографии.

                                   Рисунок 5 - Элемент, вращающий цилиндр

Методика: поместите указанный объем среды растворения в сосуд аппарата, указанный в отдельной монографии, соберите устройство, затем уравновешивают среду растворения до 32 ± 0,5 ° C. Если иное не указано в отдельной монографии, подготовьте тестовую систему перед испытанием следующим образом: снимите защитную прокладку из системы и положите клейкую сторону на кусочек Купрофана, который со всех сторон не менее 1 см чем система. Поместите систему, покрытую Cuprophan стороной вниз, на чистую поверхность и нанесите подходящий клей на открытые границы Cuprophan. При необходимости нанесите дополнительный клей на заднюю часть системы. Сушат в течение 1 мин. Тщательно нанесите клеевую сторону системы на внешнюю сторону цилиндра так, чтобы длинная ось системы располагалась вокруг окружности цилиндра. Нажмите на покрытие Cuprophan, чтобы удалить захваченные пузырьки воздуха. Поместите цилиндр в устройство и немедленно поверните его со скоростью, указанной в отдельной монографии. В течение указанного интервала времени или в каждый из указанных времен отбирают количество среды растворения для анализа из зоны на полпути между поверхностью среды растворения и верхней частью вращающегося цилиндра, не менее чем на 1 см от стенки сосуда. Выполните анализ, как указано в отдельной монографии, исправляя при необходимости любые объемные потери. Повторите тест с помощью дополнительных трансдермальных систем доставки лекарств.

Оценка результатов: лекарственное средство выдерживает испытание, если количество действующего вещества, высвобожденного из пластыря, во временных точках отбора проб, выраженное в количестве на единицу площади в единицу времени, соответствует предписанным пределам, указанным в частных статьях [1].