XIX.3 «Use it or lose it»: реактивация нейронов при болезни Альцгеймера

Если при болезни Альцгеймера нейроны не функционируют и атрофировались, но всё еще существуют, их в принципе можно реактивировать.

Несмотря на часто сильное сморщивание мозга при болезни Альцгеймера (рис. 31), так что он становится похож на грецкий орех, общее число нейронов в его структуре не уменьшается. Вопреки распространенному мнению, массовой гибели нервных клеток во всем мозге не происходит. Смерть клеток ограничивается пределами нескольких областей мозга: энторинальной коры, части гиппокампа и голубого пятна (locus coeruleus) – и наступает довольно поздно, тогда как снижение активности и поэтому сморщивание нервных клеток (рис. 32) можно наблюдать по всему мозгу уже на ранних стадиях болезни. Этим объясняется тот факт, что в начале болезни ее симптомы могут быть подвержены значительным колебаниям. В какой‑то момент у человека могут резко проявиться симптомы деменции, но после этого он вновь оказывается в состоянии под держивать разговор на обычном уровне. Если бы причиной нарушений памяти на ранней стадии болезни действительно являлась смерть клеток, то никакие колебания симптоматики не возникали бы. Смерть клетки необратима. Еще до того как возникают первые нарушения памяти, измерения показывают уменьшение в мозге глюко‑зообмена. Внутривенное вливание глюкозы или инсулина улучшает когнитивные способности и указывает на то, что нарушение обмена веществ в мозге является фактором, ограничивающим функциональные способности пациентов.

Рис. 31. При болезни Альцгеймера часто наблюдается сильное сморщивание (атрофия) мозга, он становится похож на грецкий орех. Внизу – здоровый мозг.

Рис. 32. Сморщивание (атрофия) мозга в базальном ядре Мейнерта при болезни Альцгеймера под микроскопом. А: большие нервные клетки (контрольный препарат, без болезни) направляют свои нервные волокна в кору больших полушарий, г де они отдают нейротрансмиттер ацетилхолин (см. также рис. 24). В: эти клетки сморщены при болезни Альцгеймера. Стрелка (*–) указывает на три ярких примера сильно уменьшенных клеток, друг под другом.

Активация и болезнь Альцгеймера

Для больного не имеет никакого значения, что именно стало причиной деменции: смерть нервных клеток или уменьшение их активности, но для развития стратегий лечения это весьма существенно. Если нейроны всё еще существуют, но не функционируют и атрофировались, в принципе возможно эти менее активные клетки реактивировать. В этом направлении мы и работаем.

Двуязычие с детства, хорошее образование, дело, бросающее тебе вызов, и активная жизнь в пожилом возрасте снижают риск стать жертвой болезни Альцгеймера. Активность мозга предположительно оказывает превентивное действие. К тому же в мозге остаются области, не затронутые болезнью. Мы убедились, что они были очень активны, а иногда особенно активизировались в процессе старения. Гипотезу, что активация нервных клеток, вероятно, оказывает предохраняющее действие против старения и болезни Альцгеймера, в 1991 году я выразил в словах «use it or lose it» [«используй во что бы то ни стало – или пиши пропало»].

Эксперименты показывают, что активация может уменьшать патологические проявления болезни Альцгеймера. Трансгенные мыши, накапливавшие в мозге большое количество типичного для болезни Альцгеймера белка амилоида, в возбуждающей внешней среде активизировались. Они находились в большой клетке, где имели возможность играть с друг с другом и куда постоянно помещали новые игрушки. Если мыши оставались в обогащенной среде, содержание амилоида в их мозге снижалось, а если они к тому же активно двигались, уменьшение амилоида было еще более резким. К сожалению, группа профессора Эрика Схердера, работавшая в Амстердамском свободном университете, не обнаружила влияния большей подвижности на улучшение функциональных возможностей пациентов с болезнью Альцгеймера.

Ранее, однако, профессор Схердер установил, что глобальная стимуляция мозга электрическим раздражением клеток через кожу позитивно воздействует на когнитивные способности и настроение таких пациентов. Группа Марка Тушинского в Сан‑Диего с помощью генной терапии стимулирует у пациентов с болезнью Альпгеймера базальное ядро Мей‑нерта (nucleus basalis Meynert, рис. 24), важную для памяти систему мозга, и добивается многообещающих результатов (см. XII.7).

Стимуляция биологических часов с помощью света

Чтобы исследовать, насколько эффективной может быть активация клеток мозга, поврежденных болезнью Альцгеймера, мы решили прибегнуть к стимуляции циркадной системы[34], с ее центром – биологическими часами. Такая стимуляция имеет также важное клиническое значение, поскольку именно беспокойное состояние цементных больньгх в ночное время становится наиболее частой причиной помещения их в соответствующее медицинское учреждение. Ночью они ходят с места на место, иной раз включают газ или выходят из дому и бродят вокруг. Никто из близких не в состоянии в течение долгого времени день и ночь следить за больным, не отходя от него ни на шаг. Циркадная система, ответственная за поддержание ритма дня и ночи, расстраивается уже на самой ранней стадии болезни Альцгеймера. Исчезает ночной пик мелатонина, гормона сна, вырабатываемого эпифизом. Мы показали, что причину самых ранних изменений следует искать в биологических часах, супрахиазматическом (над‑перекрёстном) ядре (nucleus suprachiasmaticus). Биологические часы легко стимулировать, ярче освещая жизненное пространство. И действительно, циркадные ритмы тогда улучшались, и беспокойство больного снижалось. Однако если у больного были серьезные проблемы со зрением, это не действовало, что создавало хорошую возможность контролируемого изучения эффекта воздействия света. Из продолжавшихся три с половиной года наблюдений группы доктора Эса ван Зомерена выяснилось, что большее количество света не только стабилизирует ритмы, но и улучшает настроение и снижает скорость ухудшения памяти. Комбинация большего количества света днем с приемом мелатонина перед сном в ряде случаев действовала еще более эффективно. Результаты этого простого воздействия были по меньшей мере столь же хороши, как при своевременном приеме доступных лекарств, но без всякого побочного действия. Хотя стимуляция биологических часов улучшает качество жизни и самих больных, и тех, кто за ними ухаживает, это, конечно, не является лечением болезни Альцгеймера, но прежде всего терапией для биоло1ических часов. Однако здесь наглядно проявляется важный принцип: даже если нейроны затронуты болезнью Альцгеймера, восстановление их функций путем стимуляции в принципе еще возможно.

Текущие исследования

Мы сейчас заняты поисками веществ, которые могли бы вызвать процесс активации нейронов и в других областях мозга. Доктор Роналд Фервер разработал для этого методику, позволяющую на протяжении многих недель выращивать нейроны в тонких срезах мозговой ткани, предоставленной для исследования в период, не превышающий десяти часов после наступления смерти донора. Метод позволяет изучать воздействие потенциально стимулирующих веществ без ущерба для пациента. При этом стволовые клетки, вероятно, выделяют вещество, которое повышает у выращиваемых нейронов способность к выживанию (рис. 33), но что это за вещество, мы так и не знаем.

Другая линия текущих исследований основана на наблюдении, что в начале болезни Альцгеймера мозг сам в состоянии успешно с нею бороться. Совместно с Куном Боссерсом и Йоостом Ферхаагеном мы обнаружили это явление на самой ранней стадии болезни, когда еще нет никаких признаков потери памяти. Это похоже на компенсаторную активацию тех областей мозга, благодаря которым на ранней стадии память может оставаться незатронутой. В передней области мозга, префронтальной коре, на самой ранней стадии болезни активируются сотни генов, еще до того, как начинаются изменения, типичные для этой болезни. Из наших исследований можно заключить, что префронтальная кора (рис. 14) в самом начале процесса делает все возможное, чтобы продолжать нормально работать, но впоследствии этот механизм уже не в состоянии компенсировать ущерб, наносимый болезнью, обмен веществ сокращается и возникают всё более серьезные нарушения памяти. Исходя из анализа первоначальных стараний мозга противостоять развитию болезни Альцгеймера путем активации нейронов, мы надеемся разработать новые средства лечения. К сожалению, часто исследования продвигаются невероятно медленно.

Рис. 33. Тонкие срезы ткани головною мозга скончавшегося пациента, полученные в течение десятичасового периода с момента смерти. В этом случае клетки мозга могут выращиваться в течение многих недель. Стволовые клетки, по‑видимому, выделяют какое‑то еще не известное вещество, которое повышает жизнеспособность нейронов в этой культуре. При стандартных условиях роста (А) через 48 дней было обнаружено всего несколько здоровых и активных клеток (стрелки) и гораздо больше клеток с неплотными мембранами (стреловидные треугольники). Их можно узнать по окрашенным ядрам. Кроме того, здесь много ядер мертвых клеток (маленькие шарики, обозначенные звездочками). На срезе (В' видно, что при культивировании такого же препарата мозговой ткани, но со стволовыми клетками л ого же пациента здесь гораздо больше здоровых активных мозговых клеток (стрелки) и меньше неплотных (стреловидные треугольники) и мертвых клеток.

XIX.4 Боль при деменции

Деменция – разрушительная болезнь, часто сопровождаемая депрессией и, прежде всего в начале процесса, появлением страха. Для многих из нас – основание для решения что идти по этому пути мы не желаем. Совместно с комиссией Нидерландского союза за добровольный уход из жизни (Nederlandse Vereniging voor een Vrijwillig Levenseinde, NVVE) мы пришли к мнению, что в рамках нынешнего закона об эвтаназии в процессе развития деменции больной может сделать выбор в пользу эвтаназии, если такое решение будет принято своевременно (см. XIX.5). Страдания, которые причиняет развивающаяся деменция, могут быть действительно невыносимыми, и не только из‑за страха перед постепенным распадом. Профессор Эрик Схердер, нейропсихолог из Свободного университета в Амстердаме, одним из немногих указал на то, что болезнь мозга, причина цеменции, очень усложняет диагностирование и лечение боли. Неудовлетворительное лечение боли у дементных пациентов – частая, чрезвычайно волнующая проблема, растущая по мере развития деменции. Иногда, особенно при сосудистой деменции, болезненный процесс порождает далее центральную боль*. Кроме того, многие пожилые люди страдают от хронических болей, например от артроза, и, поскольку деменция – это болезнь пожилого возраста, вполне логично, что многие больные деменцией страдают от хронических болей. Но применение болеутоляющих средств происходит здесь совершенно иначе. Дементным пациентам при том же самом диагнозе, например при переломе шейки бедра, прописывают меньше болеутоляющих средств, чем другим пациентам.

Представление, что дементные больные не чувствуют боли, неверно. Недостаточное лечение связано с тем, что

’ Боль, возникающая без раздражения болевых рецепторов.

ррачу бывает трудно правильно оценить степень боли, испытываемой пациентом. Люди со здоровым мозгом могут просто сказать, где они чувствуют боль, и к тому же степень боли можно оценить по повышению кровяного давления и частоте пульса. Это реакция автономной нервной системы, которая также бывает затронута при деменции. Из‑за этого у таких больных кровяное давление и путьс при умеренных болях не изменяются. Изменение же этих параметров свидетельствует о наличии сильных болей. Однако существуют методы оценивать степень боли не только у тех цементных больных, с которыми еще можно общаться, но и у нексммуникативных больных с глубокой деменцией. С помощью болевой шкалы для клинической практики можно получить показания интенсивности боли от пациентов первой группы. Для второй группы пациентов можно работать, как в случае с маленькими детьми, с помощью шкалы наблюдения.

Болевые раздражения следуют двумя путями. Чувство били распространяется по боковой поверхности спинного мозга в ту часть коры головного мозга, где болевые раздражения обрабатываются. Это латеральная (боковая) система. Так как эта часть коры головного мозга мало затронута болезнью,Лльпгеймера, болевое раздражение обычным образом принимается и обрабатывается, и болевой порог пациента в норме. Вторая система транспортирует болевые раздражения через медиальную часть спинного мозга в поясную извилину, область тревоги. И она бывает значительно затронута при болезни Альцгеймера. Это медиальная болевая система, наделяющая чувство боли эмоциями. При болезни Альцгеймера пациенты с хорошо работающей латеральной системой испытывают ощущение боли, но не понимают, что с ними происходит, если болезнью згтронута их медиальная система. По их реакции не ясно, что их мучает боль. Они морщат лоб, выглядят боязливыми или взволнованными.

Степень боли, испытываемой цементными больными, кроме того, зависит от причины деменции. При сосудистой деменции пациенты больше страдают от боли из‑за того, что была повреждена сосудистая система мозга. У пациентов с лобно‑височной деменцией эмоциональное переживание боли слабее.

Я сделал бы иной выбор, но есть люди, которые решают пройти весь путь деменции. Нужно профессионально оценивать степень их боли и с нею бороться, ибо мысль о том, что боль очищает, никогда не получала научного подтверждения.