Гормоны поджелудочной железы.

Механизмы их действия и физиологическая инсулина и глюкагона.

Инсулин синтезируется β-клетками ПЖ. Он представляет собой полипептид.

Главным стимулятором выброса инсулина является глюкоза, поступившая в организм внутривенно или в составе пищи. Гормоны ЖКТ (гастрин, холицистокинин-панкриозимин) усиливают выброс инсулина на глюкозу.

Ингибиторами секреции инсулина выступают: соматостатин, простагландины, адреналин, симпатическая нервная система.

Под влиянием инсулина увеличивается поглощение глюкозы почти всеми клетками тела, и ее концентрация в крови опять снижается.

Биологическое действие инсулина проявляется как анаболическое:

1. Ускорение трансмембранного транспорта в клетку глюкозы, аминокислот, свободных жирных кислот, ионов (К⁺, Мg²⁺), нуклеотидов.

2. Стимуляция синтеза гликогена в печени и мышцах. Торможение гликогенолиза (ращипление гликогена), глюконеогенеза (образование глюкозы из неуглеводных продуктов) в печени.

3. Стимуляция в клетках синтеза белка, жира из глюкозы с последующим подавлением липолиза.

Биологические эффекты инсулина во времени объединяются в 4 группы:

1. Очень быстрые (секунды): поглощение глюкозы, аминокислот, калия клетками.

2. Быстрые (минуты): активация и ингибирование активности ферментов — преобладание анаболизма и торможение катаболизма.

3. Медленные (до часов): транскрипция ДНК и трансляция мРНК.

4. Самые медленные: митогенез и размножение клеток.

Действие инсулина на обмен глюкозы в печени.

Ø активация фермента глюкокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, которая поступает в клетки печени.

Ø активация фосфофруктокиназу и гликогенсинтетазу, катализирующую полимеризацию фосфорилированной глюкозы с образованием гликогена.

Ø ингибирование ферментов, расщепляющих гликоген (фосфорилазы), благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена.

За счет быстрого синтеза гликогена и подавления гликогенолиза концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приема пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. При нормальном питании около 60 % глюкозы, потребляемой человеком с пищей, временно запасается в печени, с тем, чтобы затем высвобождаться за счет расщепления гликогена.

Действие инсулина на обмен глюкозы в мышечных клетках.

При низком содержании инсулина в крови мышечные клетки в норме непроницаемы для глюкозы и всю необходимую энергию получают за счет окисления жирных кислот.

Увеличение концентрации инсулина, вызванное повышением уровня глюкозы в крови после приема пищи, делает мышечные клетки проницаемы для глюкозы, которая используется затем в качестве источника энергии. Когда мышца находится в неактивном состоянии, в ней сразу после приема пищи, т.е. при высоких концентрациях инсулина и глюкозы, тоже образуется и сохраняется небольшое количество гликогена. При острой необходимости этот гликоген опять превращается в глюкозу, которая используется мышечными клетками. При этом, глюкоза не выделяется обратно в кровь.

Поступление глюкозы в клетки из кровотока происходит путем облегченной диффузии при участии специальных белков-переносчиков — ГЛЮТ (глюкозные транспортеры). ГЛЮТ обнаружены во всех тканях. Существует 5 изоформ ГЛЮТ, которые различаются по локализации и сродству к глюкозе. ГЛЮТ-4 Инсулинозависимый в мышцах (скелетных, сердечной)и жировой ткани находятся почти полностью в цитоплазме. Влияние инсулина на клетки данных тканей приводит к перемещению везикул, содержащих ГЛЮТ-4, к плазматической мембране и их слиянию с ней. После этого возможен облегченный транспорт глюкозы в клетки. При снижении концентрации инсулина в крови белки транспортеры глюкозы снова перемещаются в цитозоль и поступление глюкозы в эти ткани прекращается.

Обмен глюкозы в нервных клетках. ЦНС получает необходимую ей энергию только за счет окисления глюкозы, причем ее потребление не зависит от инсулина. Он не влияет на проницаемость мембран для глюкозы и не активирует ферментные системы этих клеток.

Регуляция уровня инсулина

Повышенное содержание уровня глюкозы в крови — это наиболее сильный стимул для секреции инсулина β-клетками. При нормальной концентрации глюкозы преобладает базальная скорость секреции инсулина, а при концентрации глюкозы ниже 0,9 г/л инсулин в крови не обнаруживается. Недавно было показано, аминокислоты, и свободные жирные кислоты тоже стимулируют секрецию инсулина, хотя и менее эффективно, чем глюкоза. Следует сказать, что β-клетки могут активироваться не только этими компонентами пищи, но и определенными пептидными гормонами ЖКТ, а также парасимпатической нервной системой. Этим эффектам противодействует активность симпатической нервной системы, угнетающей секрецию инсулина при участии β-адренергических рецепторов. В этом действии парасимпатической и симпатической систем заключен определенный смысл. В состоянии покоя преобладает действие парасимпатической системы, что способствует процессам анаболизма (синтеза веществ). При стрессе необходима энергия; следовательно, глюкоза не должна превращаться в гликоген. При этом важное значение имеет тот факт, что катехоламины угнетают секрецию инсулина: это способствует непосредственному использованию глюкозы в качестве источника энергии. Угнетает секрецию инсулина соматостатин, синтезирующийся в Δ-клетках островках Лангерганса.

Действие инсулина на жировой обмен. Печень может запасать под действием инсулина лишь ограниченное количество гликогена. Излишки поступившей в печень глюкозы подвергаются фосфорилированию и таким путем удерживаются в клетке, но затем превращаются не в гликоген, а в жир. Это превращение в жир также является результатом прямого действия инсулина, а образующиеся при этом жирные кислоты транспортируются кровью в жировую ткань, где они под воздействием инсулина поглощаются клетками, в которых и хранятся в форме триглицеридов. Высокое содержание в печени жирных кислот приводит к образованию активированной уксусной кислоты (ацетил-КоА). Поскольку печень не может использовать весь ацетил-КоА в качестве источника энергии, он превращается в ацетоуксусную кислоту, которая выделяется в кровь. При достаточно высокой концентрации инсулина периферические клетки способны превращать ацетоуксусную кислоту опять в ацетил-КоА, который служит им источником энергии. Но в отсутствие инсулина этого превращения не происходит, и некоторая часть ацетоуксусной кислоты превращается в β-гидроксимасляную кислоту и ацетон. Эти три метаболита называются кетоновыми телами, а возникающее при этом нарушение обмена — кетозом. Вследствие кетоза у больного в состоянии диабетической комы выдыхаемый воздух пахнет ацетоном, а анализ крови выявляет метаболический ацидоз.

Таким образом влияние инсулина на жировой обмен заключается в:

Ø Усиливается синтез жирных кислот и подавляет их окисление.

Ø В липоцитах способствует синтезу триглицеридов из α-глицерофосфата и жирных кислот и предотвращает их расщепление.

Ø Увеличивает транспорт глюкозы в липоциты, таким образом приводит к появлению α-глицерофосфата.

Ø Активирует синтез липопротеин липазы, расщепляющей триглицериды хиломикронов и липопротеины низкой плотности в эндотелии сосудов.

Действие инсулина на белковый обмен. В клетках инсулин стимулирует синтез белка и косвенным путем, повышает скорость транскрипции ДНК в ядре и тем самым образование РНК. Соответственно отсутствие инсулина дает противоположный эффект и приводит к истощению белковых ресурсов организма. В этом случае аминокислоты используются либо непосредственно в качестве энергетического субстрата, либо в процессе глюконеогенеза.

Поскольку для синтеза белка инсулин имеет почти такое же важное значение, как гормон роста, ребенок может нормально расти только при оптимальном соотношении обоих гормонов.

Глюкагон, образующийся в α-клетках островков Лангерганса, подобно инсулину представляет собой полипептид. По своим функциям глюкагон является антагонистом инсулина: стимулирует расщепление гликогена в печени (гликогенолиз), обеспечивая таким образом быстрое повышение концентрации глюкозы в крови при чрезмерном ее падении (гипогликемии).

Биологическое действие глюкагона заключается в:

Ø Активировании гликогенолиза и глюконеогенеза (образование глюкозы из неуглеводных соединений (в частности, пирувата));

Ø Активации липолиза и освобождения триглицеридов из депо;

Ø Стимулировании секреции СТГ, адреналина и кальцитонина;

Ø Торможении перистальтики ЖКТ, секреции соляной кислоты и пепсина в желудке;

Ø Торможении секреции поджелудочной железы;

Ø Оказывает положительное инотропное действие на миокард.

Образуя комплекс с 7 трансмембранным рецептором, расположенным на поверхности плазматической мембраны, глюкагон активирует аденилатциклазу, которая превращает АТФ в цАМФ. Цикло-АМФ служит вторым, внутриклеточным посредником глюкагона, стимулируя каскад биохимических реакций, приводящих к расщеплению гликогена. Основной орган-мишень глюкагона — это печень, главное депо гликогена. При хронической гипогликемии продолжительное воздействие глюкагона может привести к истощению запасов гликогена в печени, но глюконеогенез в ней будет продолжаться. Причина последнего эффекта заключается в том, что под действием глюкагона клетки печени более активно поглощают аминокислоты из крови, и эти аминокислоты используются для синтеза глюкозы.

Соматостатин —образуется в Δ-клетках островках Лангерганса и, действуя паракринным путем, угнетает секрецию инсулина и глюкагона. Кроме того он угнетает перистальтику желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря и уменьшает секрецию пищеварительных соков, вследствие чего замедляет всасывание пищи. Таким образом, действие соматостатина направлено в целом на подавление пищеварительной активности и, следовательно, на предотвращение слишком больших колебаний уровня сахара в крови.

Грелин — гормон голода, является пептидом, продуцируемым е-клетками островков поджелудочной железы. Также грелин вырабатывается в фундальных клетках желудка и в дугообразном ядре гипоталамуса. Обладает свойствами гонадолиберина и регулирует пищевое поведение совместно с гормоном насыщения лептином. Их регулирующие действие осуществляется через гипоталамические центры: вентромедиальные и вентролатеральные ядра. Грелин активизируют клетки в дугообразном ядре, которые возбуждают аппетит. Во внутриутробном периоде грелин способствует росту легких.

Панкреатический полипептид (ПП) секретируется в PP-клетках островков Лангерганса, расположенных преимущественно по периферии островка, и представляет собой полипептид. Гиперплазия клеток, секретирующих ПП, выявлена в поджелудочной железе лиц, страдающих инсулинзависимым сахарным диабетом. Реже такая гиперплазия обнаруживается в ПЖ при инсулиннезависимом сахарном диабете. ПП стимулирует секрецию желудочного сока, однако угнетает его секрецию, стимулированную пентагастрином, является антагонистом холецистокинина и подавляет секрецию ПЖ, стимулированную холецистокинином.