Алгоритм диагностики хронического лимфолейкоза — КиберПедия 

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...

Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰)...

Алгоритм диагностики хронического лимфолейкоза



Дефиниция, этиология и патогенез. ХЛЛ – зрелоклеточная опухоль с поражением иммунокомпетентной системы, злокачественной пролиферацией малых, морфологически зрелых лимфоцитов с тенденцией к их накоплению в костном мозге, периферической крови и лимфоидных органах. Субстратом опухоли являются зрелые и созревающие лимфоциты. В 95 % случаев опухоль состоит из зрелых В-лимфоцитов и только в 5 % – из Т-клеток.

Болезнь нередко имеет наследственный характер. Частота заболеваемости варьирует в различных географических регионах и этнических группах, но в основном болеют пожилые. В-ХЛЛ составляет около 25 % всех лейкозов, встречающихся в пожилом возрасте. Детская заболеваемость казуистична. У молодых заболевание чаще (но не обязательно) протекает более тяжело. Мужчины болеют вдвое чаще женщин.

В-ХЛЛ – доброкачественная опухоль из CD5 позитивных В-клеток, первично поражающая костный мозг. Выявлено, что В-клетки хронического лимфолейкоза могут быть как нативными (от антигеннезависимой стадии дифференцировки – до соматической гипермутации), так и иммунологически зрелыми (после дифференцировки в зародышевом центре и прохождения соматической гипермутации), в последнем случае течение заболевания более доброкачественное. В-ХЛЛ характеризуется увеличением количества зрелых лимфоидных клеток в костном мозге, крови, лимфатических узлах, селезенке, печени.

На уровне CD5-позитивного предшественника В-клетки происходит хромосомная аберрация, приводящая или к трисомии 12 хромосомы, или к структурным нарушениям 11, 13, 14 или 16 хромосом. Есть гипотеза, что при иммунологически зрелом В-ХЛЛ экспрессия антигена CD5 индуцируется в ходе дифференцировки исходно CD5-негативных опухолевых клеток. Патологические клетки дифференцируются до уровня рециркулирующих В-лимфоцитов (при иммунологически незрелом ВХЛЛ) или В-клеток памяти (при иммунологически зрелом ВХЛЛ). Нормальные клеточные аналоги их характеризуются как длительноживущие, неактивированные, митотически пассивные В-клетки. Последующие деления генетически нестабильных лимфоцитов могут привести к появлению новых мутаций и соответственно новых биологических свойств, т. е. субклонов.

Клинически это проявляется симптомами интоксикации, трансформацией В-ХЛЛ в злокачественную и агрессивную лимфоидную опухоль, саркому или ОЛ, что наблюдается по сравнению с другими лимфомами редко – в 13 % случаев. Болезнь иногда сопровождается появлением секреции моноклонального иммуноглобулина типа IgM или IgG.



Классификация.Хронический лимфолейкоз разделяют на ряд самостоятельных форм, которые различаются по клиническому течению, локализации основного опухолевого очага, морфологии клеток. Выделенные формы болезней отличаются и по программам лечения, и по продолжительности течения болезни.

Таблица 16

Клиническая классификация хронической лимфоидной лейкемии
К. Rаі и J-L. Віпеt, 1981

Стадии Группа риска Медиана выживаемости
К. Rаі
0 – лимфоцитоз в периферической крови и костном мозге Низкий 14,5 лет
1 – лимфоцитоз и лимфаденопатия 2 – лимфоцитоз, спленомегалия и/или гепатомегалия Промежуточный 7,5 лет
3 – лимфоцитоз, анемия < 110 г/л 4 – лимфоцитоз, тромбоцитопения <100 х 109 Высокий риск 2,5 года
J-L. Віпеt
А – увеличение лимфатических узлов менее 3 областей Низкий риск 14 лет
В – увеличение лимфатических узлов более 3 областей Промежуточный 5 лет
С- анемия<110 г/л, тромбоцитопения <100 x 109 Высокий 2,5 года

Клиническая картина. Выделяют доброкачественную, прогрессирующую, опухолевую, селезеночную, пролимфоцитарную, абдоминальную и костномозговую формы.

Ведущим является синдром лимфаденопатии – увеличиваются лимфатические узлы верхней половины тела (в основном шейные, надключичные и подмышечные, тестоватой консистенции), селезенка, печень. Поражение органов и различных групп лимфатических узлов обусловлено своеобразным «инстинктом дома» клеток опухоли. В анализах крови – абсолютный лейкоцитоз из зрелых лимфоцитов. Нередкое осложнение –АИГА, при этом развивается легкая желтушность, ретикулоцитоз, положительная проба Кумбса, раздражение красного ростка костного мозга. Реже встречается аутоиммунная тромбоцитопения с антитромбоцитными АТ и петехиальной кровоточивостью. Очень редкое осложнение – аутоиммунный агранулоцитоз. Частые бактериальные, вирусные и грибковые инфекции на фоне гипогаммаглобулинемии. У больных очень часто отмечаются выраженные инфильтративные кожные реакции на укусы комаров.



Доброкачественная форма. В анализах крови – очень медленное, заметное лишь на протяжении 2–3 лет (но не месяцев) нарастание лейкоцитоза. Лимфатические узлы, селезенка могут быть нормальных размеров, либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры годами не меняются. Размер опухолевых лимфоцитов 10–12 мкм, форма их округлая или овальная. Ядро округлое или овальное, расположено, как правило, несколько эксцентрично. Хроматин гомогенный, разделен светлыми бороздами, цитоплазма неширокая, светло-голубая. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге (вспомогательный признак). Дифференциальный диагноз проводят с прогрессирующей формой ХЛЛ. Определенных сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.

Прогрессирующая форма. Начинается так же, как и доброкачественная форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфатические узлы, затем – подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале либо не пальпируется, либо незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. Цитологическая характеристика: хроматин конденсированный, его глыбки по плотности соответствуют таковым в сегментоядерных нейтрофилах, темные зоны перемежаются светлыми – «горы и долины» географической карты. Трепанобиопсия показывает диффузный или диффузноинтерстициальный рост опухоли в костном мозге. Перерождается в злокачественную опухоль в 1–3 % случаев.

Опухолевая форма. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфатические узлы, что помогает дифференцировать опухолевую форму ХЛЛ от прогрессирующей и от лимфомы из клеток мантийной зоны. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфатические узлы. Лейкоцитоз, как правило, невысокий – до 50 тыс./мкл, нарастает в течение недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. В мазках костного мозга опухоль представлена зрелыми лимфоцитами. В лимфоузлах опухоль представлена диффузными разрастаниями однотипных клеток со светлыми ядрами. В отпечатках лимфатических узлов субстрат опухоли составляют лимфоидные клетки типа лимфоцитов и пролимфоцитов. Частота перерождения в злокачественную опухоль не изучена.

Абдоминальная форма. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму, но на протяжении месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Иногда вовлекается селезенка. В трепанате – диффузная пролиферация. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с другими формами ХЛЛ и с лимфосаркомами. Определенных сведений о частоте перерождения в саркому нет.

Селезеночная форма. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная (при нормальных или незначительно увеличенных лимфоузлах). Тип роста опухоли в трепанате – диффузный. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфоцитомой («лимфомой из клеток маргинальной зоны селезенки»). Определенных сведений о частоте перерождения нет.

Пролимфоцитарная форма. В анализах крови невысокий лимфатический лейкоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфаденопатия умеренная. Пролимфоцитарной форме ВХЛЛ иногда сопутствует моноклональная секреция (обычно IgM). Дифференциальный диагноз проводят с Т-клеточной формой хронического пролимфоцитарного лейкоза (необходимо иммунофенотипирование).

Костномозговая форма. Очень редкая форма, субстрат опухоли в трепанате представлен диффузными разрастаниями зрелых лимфоцитов с гомогенным ядерным хроматином, полностью (или почти полностью) вытесняющими нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы, селезенка не увеличены. Перерождение в саркому не описано, иммунофенотип не изучен. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиваться ремиссии.

При Т-клеточном ХЛЛ могут наблюдаться разнообразные неспецифические высыпания на коже (опоясывающий лишай, эритема и др.), опухолевидные разрастания. Этот вариант болезни характеризуется значительной спленомегалией, иногда гепатомегалией, поражением кожи, изредка увеличиваются периферические, чаще – висцеральные лимфатические узлы. Заболевание быстро прогрессирует, возможно развитие бластного криза.

К общим признакам злокачественного перерождения ХЛЛ относят злокачественное перерождение хронических лимфолейкозов, которое проявляется чаще всего разрастаниями крупных атипичных клеток в лимфатических узлах, селезенке, печени, коже и др. В мазках-отпечатках из таких очагов видны грубо анаплазированные опухолевые клетки, часто с волокнистой, или гранулированной, или гомогенной, реже – бластной структурой ядерного хроматина. При этом основная масса лимфоцитов в крови и КМ может оставаться морфологически зрелой. Более редкий вариант злокачественного перерождения хронического лимфолейкоза – появление в костном мозге и крови бластных клеток с чертами атипизма и полиморфизма. При злокачественном перерождении ХЛЛ эффект монотерапии исчезает, а интенсивная ПХТ сопровождается, как правило, лишь частичным и непродолжительным уменьшением массы опухоли.

Диагностика. Диагноз основывается на сумме признаков, включая клинические (увеличение шейных и подмышечных лимфатических узлов, их тестоватая консистенция); при лейкоцитозе менее 100000/мкл – интоксикации нет. В общем анализе крови – абсолютный лимфоцитоз с типичными морфологическими характеристиками лимфоцитов, тени Боткина – Гумпрехта. Лимфоцитоз костного мозга, по данным миелограммы, – интерстициальный или диффузный тип роста в трепанобиоптате. Иммунофенотип опухолевых клеток – характерный для ХЛЛ, выявляются типичные цитогенетические нарушения.

Общий анализ крови: лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз. Количество лимфоцитов может превышать в некоторых случаях 600 х 109/л. Лимфоциты малые, округлой формы, цитоплазма узкая, слабобазофильная, ядро округлое, хроматин крупноглыбчатый. Характерный признак – тени Боткина–Гумпрехта (полуразрушенные ядра лимфоцитов). Постепенно, с годами может нарастать нормоцитарная нормохромная анемия. Частым осложнением хронического лимфолейкоза является аутоиммунный распад эритроцитов, тромбоцитов (очень редко – гранулоцитов). В этих случаях в крови наблюдаются ретикулоцитоз, тромбоцитопения. Больные желтушны.

Миелограмма: выраженный лимфоцитоз, при аутоиммунном гемолизе – расширение красного ростка. Трепанобиопсия: инфильтрация костного мозга по интерстициальному или диффузному типу в зависимости от клинического варианта болезни.

Серологические исследования: при аутоиммунном гемолизе – положительная прямая проба Кумбса, при аутоиммунной тромбоцитопении выявляются антитромбоцитные антитела.

Иммунофенотипирование: помимо общих антигенов В-лимфоцитов (CD79a, CD19, CD20 и CD22) опухолевые клетки при ХЛЛ экспрессируют антигены CD5 и CD23. Т-клеточные варианты ХЛЛ в основном характеризуются фенотипом CD4 +, CD8-, реже – CD4 +, CD8+ и очень редко – CD4-, CD8 +. Характерна слабая экспрессия поверхностного IgM, SIgD+/. Антиген CD10 при ХЛЛ не экспрессируется. Часто снижено содержание всех классов иммуноглобулинов. В некоторых случаях определяется секреция моноклонального иммуноглобулина, чаще типа IgM.

Критерии установления диагноза ХЛЛ международной рабочей группы:

1. Устойчивый абсолютный лимфоцитоз в периферической крови больше 109/л.

2. Относительное количество лимфоцитов в аспирате костного мозга более 30 %.

3. Моноклональная популяция опухолевых лимфоцитов.

Лечение. В настоящее время основными направлениями терапии ХЛЛ являются:

1. Цитостатическая терапия:

- монотерапия цитостатиками (лейкеран, циклофосфан, флударабин);

- полихимиотерапия (схемы СОР, СОРР – преднизолон, винкристин, циклофосфан, доксирубицин).

2. Иммунотерапия:

- моноклональные антитела (МКАТ);

- интерфероны.

3. Иммуно-химиотерапия:

- МКАТ с цитостатиками.

4. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и костного мозга:

- аллогенная.

5. Лучевая терапия.

Тактика ведения и лечения. При доброкачественной форме показаны только наблюдение и контрольные анализы крови один раз в 3–6 месяцев. Критерий «спокойного» течения болезни – длительный период удвоения лейкоцитов, отсутствие лимфаденопатии. Показаниями к началу лечения являются: нарастание лейкоцитоза более 100 000/мкл, увеличение лимфатических узлов, появление гепатоспленомегалии, аутоиммунных феноменов, учащение и тяжесть инфекционных осложнений, трансформация в злокачественную лимфоидную опухоль. Монохимиотерапия показана при выраженном лейкоцитозе, тогда как при значительном увеличении лимфатических узлов более эффективна полихимиотерапия. Применение флударабина позволяет достичь полной или частичной ремиссии у 70–90 % больных. Стимуляцию апоптоза опухолевых клеток вызывает 2-хлордиоксиаденозин (кладрибин) в дозе 0,1 мг / кг в сутки в течение 7 дней ежемесячно, внутривенно. Алкилирующие препараты (хлорбутин, циклофосфан) применяются при прогрессирующей, опухолевой и пролимфоцитарной формах. Хлорбутин назначают внутрь по 5–10 мг 1–3 раза в неделю. Циклофосфан применяют внутрь по 200–400 мг ежедневно; курсовая доза – 8–12 г. Перерыв между курсами – 2–4 недели. Флюдарабин (относится к аналогу пуринов) высокоактивен при В-ХЛЛ, нередко приводит к длительным ремиссиям у больных с тяжелой прогрессирующей и опухолевой формами. Его применяют при отсутствии эффекта от лечения хлорбутином, неплохой эффект препарат оказывает и при аутоиммунных феноменах. При селезеночной форме – спленэктомия с последующим применением флюдарабина в дозе 20–30 мг/м2 в/в в течение 30 мин 5 дней подряд; число курсов – 6–10.

При отсутствии терапевтического эффекта от монотерапии и в случае значительного увеличения лимфатических узлов, селезенки применяют комбинированные схемы химиопрепаратов: по программе СОР, включающей циклофосфан 750 мг/м2, винкристин 1,4 мг/м2 (но не более 2 мг), преднизолон в дозе 40 мг/м2 внутрь в течение 5 дней. Другие полихимиотерапевтические схемы – CVP (винбластин 10 мг/м2 вместо винкристина), CHOP (+ доксорубицин 50 мг/м2). Последняя схема применяется в случаях, когда опухоль приобретает злокачественный характер, но эффект невелик.

Спленэктомия показана при аутоиммунных осложнениях, не купирующихся назначением глюкокортикоидов и химиопрепаратов, а также является методом выбора при селезеночной форме ВХЛЛ. Учитывая подверженность таких больных инфекционным осложнениям и высокую вероятность «тяжелых» инфекций, вызываемых капсулообразующей флорой, рекомендуется предварительно проводить вакцинацию антипневмококковой вакциной.

Лучевая терапия применима для облучения селезенки (в случае невыполнимости или бессмысленности спленэктомии при генерализованных формах) и массивной лимфаденопатии. Используется как паллиативный метод на поздних стадиях болезни.

Высокодозная терапия с последующей ауто- или аллотрансплантацией костного мозга может проводиться у соматически сохранных больных моложе 50–60 лет с факторами плохого прогноза (множественные хромосомные нарушения, быстрая прогрессия заболевания, тяжелые аутоиммунные феномены, молодой возраст больных, который сам по себе является фактором плохого прогноза). Причиной смерти больных практически всегда становятся тяжелые инфекционные осложнения, или сопутствующая патология, не связанная с В-ХЛЛ. Новое направление в лечении ХЛЛ – это использование таргетных препаратов, к которым относятся МКАТ: ритуксимаб (Мабтера, анти-СД 20), алемтузумаб (Кампат, анти-Сд 52 антитело). Таргетные препараты непосредственно действуют на опухолевые клетки и максимально уничтожают опухоль.

Самостоятельная работа

1. Ответить на вопросы теста № 8, сравнить свои ответы с эталонами ответов.

2. Решить ситуационные задачи по гематологии № 7 и № 8, требующие интерпретации анализов.

3. Сформулировать и записать различные варианты диагнозов.

Вопросы теста № 8

1. Хронический лимфолейкоз…

а) является редким заболеванием

б) характеризуется доброкачественным течением

в) возникает в старшем и пожилом возрасте

г) во многих случаях не требует цитостатической терапии

2. Формы хронического лимфолейкоза:

а) доброкачественная

б) прогрессирующая

в) опухолевая

г) костномозговая

д) спленомегалическая

3. Признаки хронического лимфолейкоза:

а) самая частая форма – Т-клеточная лейкемия

б) в большинстве случаев возникает угнетение всех ростков кроветворения

в) цитопенический синдром часто обусловлен аутоиммунным конфликтом

г) количество лейкоцитов в крови редко превышает 30 х 109

д) увеличение лимфоузлов не характерно

4. Хронический лимфолейкоз…

а) самый распространенный вид гемобластоза

б) характеризуется доброкачественным течением

в) возникает в старшем и пожилом возрасте

г) во многих случаях не требует цитостатической терапии

5. Для какой формы хронического лимфолейкоза характерно значительное увеличение лимфатических узлов при относительно невысоком лейкоцитозе:

а) спленомегалической

б) классической

в) доброкачественной

г) костномозговой

д) опухолевой

6. Какие осложнения специфичны для хронического лимфолейкоза:

а) тромботические

б) инфекционные

в) кровотечения

г) аутоиммунная гемолитическая анемия

7. Если у больного 65 лет увеличены лимфатические узлы, а в анализе периферической крови имеется лейкоцитоз с лимфоцитозом, то следует думать о…

а) лимфогранулематозе

б) остром лимфобластном лейкозе

в) злокачественной лимфоме

г) хроническом лимфолейкозе

д) миеломной болезни

8. Если у больного имеется лимфаденопатия, спленомегалия, лейкоцитоз с лимфоцитозом, то следует думать о…

а) лимфогранулематозе

б) остром лимфобластном лейкозе

в) хроническом лимфолейкозе

г) хроническом миелолейкозе

д) эритремии.

Эталоны ответов: 1 – б, в, г; 2 – а, б, в, г, д; 3 – в; 4 – а, б, в, г; 5 – д; 6 – б, г; 7 – г; 8 – в.

Ситуационная задача по гематологии № 7

Больной 65 лет жалуется на слабость, потливость, субфебрильную температуру, частые острые респираторные заболевания, рецидивирующую герпетическую инфекцию. При осмотре выявляются увеличенные подмышечные лимфоузлы, безболезненные, плотной консистенции, пальпируется увеличенная селезенка, перкуторные размеры – 15 х 13 см.

Анализ периферической крови: гемоглобин – 80 г/л; тромбоциты 120 х 109/л; лейкоциты – 100 х 109/л, лимфоциты – 80 %, нейтрофилы – 20 %.

Иммуноглобулины: IgA – 0,2 г/л, IgM – 0,3 г/л, IgG – 4,5 г/л.

Задание

1. Выделить основные синдромы.

2. Сформулировать предварительный диагноз.

3. Назначить дополнительные методы исследования, которые требуются для подтверждения диагноза.

Эталон ответа к ситуационной задаче № 7

Основные синдромы: лимфопролиферативный и иммунодефицита. Лимфопролиферативный синдром: лимфоаденопатия по данным пальпации (подмышечные лимфатические узлы увеличены, по консистенции плотные, безболезненные), увеличенная селезенка, изменения в гемограмме в виде гиперлейкоцитоза с абсолютным преобладанием зрелых лимфоцитов. На синдром иммунодефицита указывают рецидивирующая герпетическая инфекция и низкие уровни иммуноглобулинов основных классов IgM, IgA, IgG.

Предварительный диагноз – хронический лимфолейкоз.

Для подтверждения диагноза необходимо: выполнить пункцию костного мозга (определяется диффузная пролиферация лимфоцитов, относительное количество лимфоцитов в аспирате костного мозга более 30 %; уменьшение количества клеток миелоидного ряда), трепанобиопсию костного мозга, иммунофенотипирование. Биопсия лимфатического узла при данном заболевании используется, но редко. В биоптате при лимфолейкозе характерно нарушение архитектоники лимфоузла и преобладание лимфоцитов. Кроме того, показано проведение УЗИ внутренних органов, спиральная КТ органов грудной клетки.

Ситуационная задача по гематологии № 8

Больной 58 лет, работает учителем в школе. В течение года заметил увеличение шейных лимфоузлов, которые постепенно увеличивались в размерах, появились увеличенные лимфоузлы в других областях. При осмотре: увеличены шейные, подмышечные, паховые лимфоузлы, они плотно-эластической консистенции, безболезненные, не спаянные с кожей и окружающими тканями, в виде пакетов. Пальпируется край селезенки на 4 см ниже реберной дуги.

Клинический анализ крови: эритроциты – 4,0 х 1012/л, Нв – 145 г/л, тромбоциты – 350 х 109/л, лейкоциты– 77 х 109/л, сегментоядерные нейтрофилы – 1 %, лимфоциты – 97 %, моноциты – 2 %, клетки лейколиза 2–3 в поле зрения, СОЭ – 20 мм/час.

Задание

1. Сформулировать предварительный диагноз.

2. Обозначить мероприятия, необходимые для его окончательного установления.

3. Назначить лечение.

Эталон ответа к ситуационной задаче № 8

Предварительный диагноз: хронический лимфолейкоз. Синдромы и логика обоснования – как в задаче № 7. Для окончательного установления диагноза необходимо исследование костного мозга, в миелограмме должно быть определено более 30 % лимфоцитов.

Лечение: основные показания к монотерапии флударабином – резистентность к алкилирующим препаратам у пациентов пожилого возраста, когда цель терапии паллиативная. Монотерапия менее эффективна, оказывает более иммуносупрессивный эффект и вызывает развитие гемолитической анемии в 2 раза чаще. В данном случае, учитывая относительно молодой возраст пациента в момент дебюта и выявления ХЛЛ, показана комбинированная ПХТ по программе RFC (ритуксимаб, флударабин, циклофосфан).

Примеры клинических диагнозов

1. Хронический лимфолейкоз, начальная стадия, А (0) ст. по Binetи Rai.

2. Хронический лимфолейкоз, равернутая стадия, B (1) ст. по Binetи Rai.

Таблица 17

Типичный анализ крови больного с хроническим лимфолейкозом в развернутой стадии

Показатель Обозначения Результат Единицы измерения
Лейкоциты WBC 109
Эритроциты RBC 2,9 1012
Гемоглобин Hb г/л
Тромбоциты PLT 109
Нейтрофилы: * Палочкоядерные * Сегментоядерные   NEUT     % от WBC
Эозинофилы EOS % от WBC
Базофилы BAS % от WBC
Лимфоциты LYM % от WBC
Моноциты MON % от WBC
ЦП 0,9
СОЭ ESR мм/час





Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰)...

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций...

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого...



© cyberpedia.su 2017 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав

0.026 с.