Применение ГХ при ревматоидном артрите.

Ревматоидный артрит - аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита и системным воспалительным поражением внутренних органов.[25]

К настоящему времени доказано, что максимально ранняя диагностика заболевания и раннее начало активной терапии с последующим длительным и непрерывным контролем эффективности лечения может остановить течение болезни.[26]Причем раннее установление диагноза определяет и прогноз заболевания. При постановке диагноза следует использовать классификацию РА,принятую на пленуме Ассоциации ревматологов России в 2007г.[27] (Приложение 1.)

Для РА характерна стадийность заболевания. На ранней стадии, когда клиническая картина полностью не сформирована, пациенты проходят стадию недифференцированного артрита (НДА). В этот период возможно наиболее эффективно воздействовать на исход болезни вплоть до достижения обратимости процесса. В дальнейшем формируется типичная картина РА с развитием хронического аутоиммунного воспаления с выявлением ревматоидного фактора (РФ), антител к цитруллинированному протеину (АЦЦП), развитием характерного для РА эрозивного артрита, системных проявлений и осложнений.

Работы прошлого столетия по применению АХП препаратов показали их

клиническую эффективность. Однако терапия ГХ не замедляла прогрессирование деструктивных процессов в суставах: прирост числа эрозий к 24 неделе было 2,5 на сульфасалазине (Сульф) и 10 на ГХ [28]

В конце прошлого века O Dell J.R. и соавт провели два исследования по комбинированной терапии РА с недостаточным ответом на монотерапию одним из базисных противовоспалительных препаратов (БПВП). Двойным слепым методом больные были рандомизированы в 3 группы. В первой пациенты (36) получали монотерапию МТ в дозе 7,5 мг/неделю с эскалацией дозы в среднем до 16,6 мг/нед. Во второй группе (35)использовали комбинацию Сульф в суточной дозе 1г. и ГХ 400 мг. Третья группа (31) находилась на тройной комбинации- МТ+Сульф+ГХ в тех же дозах как в первой и второй группах. Исследование продолжалось 24 мес. Авторы отметили преимущество тройной комбинации препаратов по числу пациентов, у которых 50% ответ стойко сохранялся в течение второго года исследования (33%,40%,77% больных соответственно по группам). О преимуществе тройной комбинации можно судить и по числу пациентов выбывших из исследования из-за недостаточного эффекта – 44,4%, 51,4%, 9,7% (соответственно по группам). Меньшее число выбывших из-за развития нежелательных реакций (НР) также было на тройной комбинации –9,7% против 19,4% на монотерапии МТ.[29] В более позднем исследовании по сравнительной оценке эффективности у пациентов РА,получавших МТ 17,5 мг/нед + ГХ 400 мг/сут.(1 группа), МТ 17,5мг/сут+ Сульф 2г/сут (2группа), МТ 17,5 мг/нед +Сульф 2г/сут+ГХ 400 мг/сут.(3 группа) 20% улучшение по критериям Американской коллегии реаматологов (АКР) отмечено у 60%, 49% и 78% соответственно по группам, что подтверждает большую эффективность тройной комбинации. Однако при сравнении комбинации МТ и ГХ с тройной МТ+Сульф+ГХ различий не получено. [30] Преимущество тройной комбинации БПВП подтверждено и другими авторами при раннем РА [31] Эффективность ГХ и его комбинации с МТ подтверждена в ряде работ зарубежных и отечественных авторов [32-36]

Годичное сравнительное исследование эффективности и переносимости МТ (10-12,5 мг/нед) и ГХ (400мг/сутки) при достоверном РА, проведенное отечественными исследователями, показало, что комбинированная терапия более эффективна при низкой и умеренной степени активности и менее эффективна при III-IV стадиях болезни. Коэффициент прогрессирования как в первые,так и последующие 6 мес. был достоверно ниже при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией МТ: 0,17± 0,24 против 0,26±0,31 и 0,16 ± 0,21 против 0,25± 0,3 (соответственно 6 и 12 мес.)Комбинированная терапия оказала более стабильное влияние на показатели воспаления, сохранялось достоверное снижение 8 из 10 показателей. Переносимость комбинированной терапии была сопоставима с монотерапией МТ- НР отмечены у 57% и 35% больных соответственно. Отмена терапии потребовалась у 3 и 2 больных соответственно. [32] В работах последних лет показано, что тройная комбинация БПВП не менее эффективна комбинации МТ с инфликсимабом или этанерцептом.[37,38,39]

В рекомендациях АКР 2008г. предлагается учитывать основные параметры РА- длительность и активность заболевания, а также наличие неблагоприятных прогностических признаков(НПП): большое число припухших и болезненных суставов, наличие эрозий в ранние сроки от начала болезни, высокие показатели РФ и АЦЦП, СОЭ,СРБ.. Наличие НПП приводит к быстрому прогрессированию эрозивного процесса в суставах, снижению и даже утрате трудоспособности, необходимости эндопротезирования суставов, а при особо неблагоприятном течении - к укорочению продолжительности жизни. В этих рекомендациях лечение БПВП может осуществляться как в виде монотерапии МТ, так и двойных или тройных комбинаций в зависимости от длительности РА и наличия НПП. [40].

Возможности лечения РА существенным образом изменились в последние годы благодаря созданию широкого спектра нового класса препаратов- генно-инженерных биологических препаратов(ГИБП), блокирующих активность провоспалительных цитокинов или патологическую активацию Т- и/ или В-лимфоцитов, являющихся основными участниками иммуновоспалительного процесса при РА. Применение ГИБП в комбинации с БПВП существенно повысило эффективность терапии РА. [41] Большую роль сыграло совершенствование стратегии фармакотерапии РА, в основу которой положено «Лечение до достижения цели» - ремиссии или снижения активности при тщательном контроле эффективности проводимой терапии.[42]

Общие принципы этой стратегии включают несколько положений, одним из которых является совместное решение врача и пациента в выборе препарата. Основной целью лечения является улучшение качества жизни больного за счет подавления воспаления путем контроля симптомов болезни с использованием стандартизованных индексов активности.(Приложение 2)

В 2013г. группой экспертов Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» был подготовлен проект Национальных рекомендаций по лечению РА с учетом рекомендаций EULAR и рекомендаций ассоциаций ревматологов других стран [43](Приложение 3)

Лечение РА основано на рациональном применении медикаментозной терапии, включающей нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), БПВП и ГИБП.

НПВП оказывают лишь симптоматический (анальгетический) эффект и не влияют на прогрессирование деструкции суставов и прогноз болезни. Следует учитывать возможность развития НР при их приеме.

Основу лечения РА составляют БПВП, которые должны назначаться всем пациентам, в том числе при высокой вероятности развития РА, и как можно раньше – не позднее 3-6 мес. от начала клинических проявлений болезни.

Раннее назначение БПВП позволяет быстрее достичь ремиссии и прогнозировать эффективность дальнейшей терапии.

Препаратом первой линии является МТ, который рекомендуется назначать всем пациентам с РА и даже с НДА при высокой вероятности развития РА. Лечение следует начинать с дозы 10-15 мг в неделю с быстрым наращиванием дозы каждые 2-4 недели до 25-30 мг/нед. под контролем эффективности и переносимости. Обязателен прием фолиевой кислоты, что позволяет улучшить переносимость МТ и снизить риск нежелательных НР. Убедительно доказано, что МТ замедляет прогрессирование деструкции суставов, замедляет трансформацию НДА в РА, удлиняет продолжительность жизни пациентов. При недостаточном эффекте перорального МТ необходимо переключение на подкожную форму препарата, обладающую более высокой биодоступностью. Выбор МТ в качестве первого БПВП объясняется и возможностью его сочетания с другими БПВП и ГИБП.

Глюкокортикоиды(ГК) следует использовать в низких/средних дозах в комбинации с МТ или другими БПВП только в течение времени необходимого для развития эффекта БПВП. Показано, что развитие НР

четко ассоциируется с кумулятивной дозой ГК.

Лечение ГИБП рекомендуется инициировать при отсутствии эффекта (через 3 мес) или при невозможности достичь ремиссии (через 6 мес) на фоне лечения МТ в виде моно- или комбинированной терапии БПВП. Все ГИБП более эффективны в сочетании с МТ или другими БПВП.

В Российских рекомендациях по лечению РА указывается «У пациентов, не получавших БПВП (DMARD-naïve),независимо от назначения ГК, следует применять монотерапию или комбинированную терапию стандартными БПВП», причем ключевым препаратом является МТ. Не исключается более широкое применение комбинированной терапии МТ и других БПВП- Сульф и ГХ в дебюте болезни.

По данным завершенных РПКИ, комбинированная терапия МТ, Сульф и ГХ эффективнее монотерапии МТ и не уступает комбинации МТ и ГИБП. Последовательная терапия стандартными БПВП столь же эффективна, как и комбинированная терапия этими препаратами.В зависимости от выбора врача лечение РА можно начинать как с монотерапии МТ с последующим переходом при недостаточном эффекте на комбинированную терапию МТ,Сульф и ГХ, так и стразу с тройной комбинации.

В рекомендациях 2014г указано, что «применение гидроксихлорохина рекомендуется только в качестве компонента комбинированной терапии с МТ» (уровень доказательности В). Использование ГХ в комбинации с МТ более оправдано, т.к. монотерапия ГХ не оказывает влияния на деструктивный процесс, а кроме того терапевтический (противовоспалительный) эффект препарата отсрочен и начинает проявляться через 4-6 мес., что не согласуется с современной стратегией лечения Т2Т.

Предпочтение комбинации МТ с ГХ обусловлено несколькими причинами: различием механизма действия и сроков развития эффекта, спектра НР; комбинированный прием МТ и ГХ снижает частоту гепатотоксических реакций за счет стабилизации лизосомальных ферментов последним.

В комментариях дается пояснение: «терапию… ГХ следует рекомендовать при наличии инфицированности вирусом гепатитов В,С и ВИЧ и в период беременности».

В России зарегистрировано два препарата ГХ - плаквенил (фирма Sanofi) и иммард (фирма Ipca). Биоэквивалентность иммарда с оригинальным препаратом доказана исследованием, проведенным в Канаде Biovail Corporation в отделении Biovail contact research.

Проведенное открытое клиническое исследование эффективности ГХ (Иммард) на 30 пациентах с РА показало, что комбинированная терапия МТ и Иммардом оказалась более эффективна, чем монотерапия Иммардом (DAS 28 на монотерапии 4,8 vs 4,5 р =0,37, на комбинированной терапии- 5,1 vs 4,1 р=0,01) [44]