Наследственные гемолитические анемии

.Общая характеристика наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов (мембранопатий):

· Наличие наследственно обусловленного дефекта структуры белка мембраны или нарушение липидов мембраны эритроцитов.

· Наличие семейного анамнеза.

· Внутриклеточный гемолиз (деструкция эритроцитов происходит в селезенке, реже в печени).

· Клинически: бледность кожных покровов и слизистых оболочек, желтуха, спленомегалия и возможное развитие желчекаменной болезни.

· Разная степень выраженности анемии от легкой до тяжелой - нормохромная, гиперрегенераторная анемия с патогномоничными морфологическими изменениями мазка красной крови для каждой из мембранопатий; в период гемолитического криза – лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ.

· Нарушение осмотической или механической резистентности эритроцитов

· Наличие характерного «анемического комплекса» в биохимическом анализе крови – непрямая гипербилирубинемия и снижение гаптоглобина

Дифференциальная диагностика наследственных гемолитических анемий, связанных с нарушением мембраны эритроцитов, обусловленных дефектом структуры белка мембраны и нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов у детей в периоде новорожденности представлена соответственно в таблице 7.4 и 7.5).

Также к группе наследственных гемолитических анемий, обусловленных нарушением структуры липидов мембраны эритроцитов относится детский инфантильный пикноцитоз.

Наследственные несфероцитарные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов эритроцитов.

Общая характеристика:

1.Наследственный характер заболеваний - данная группа ферментопатий наследуются по аутосомно-рецессивному или по Х-сцепленному рецессивному типу.

2.Тяжелая гемолитическая анемия отмечается у гомозиготных носителей с полным отсутствием активности ферментов в эритроцитах.

3.В периоде новорожденности у детей при всех формах характерен внутриклеточный гемолиз.

4.Гемолиз эритроцитов происходит спонтанно или провоцируется:

•приемом лекарственных препаратов, обладающих окислительным действием (ацетилфенилгидразин, витамин К, сульфаниламиды, противомалярийные, нитрофураны, левомицетин, амфотерицин В, изониазид, метиленовый синий),

•интеркурентными заболеваниями,

•ацидозом,

•вакцинацией.

5.Характерна анемия нормохромная, гиперрегенераторная и нормоцитарная.

6.При ферментопатиях отсутствуют какие-либо морфологические изменения в эритроцитах.

7.Осмотическая резистентность эритроцитов не изменяется.

8. Снижена активность ферментов в эритроцитах

Основные формы наследственных несфероцитарных гемолитических анемий, связанных с нарушением активности ферментов в эритроцитах представлены в таблице 7.6

Дифференциальная диагностика наследственных несфероцитарных гемолитических анемий, связанных с нарушением активности ферментов в эритроцитах у новорожденных детей представлена в таблице 7.6.

Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением структуры или синтеза гемоглобина (гемоглобинопатии)

Гемоглобинопатии – это наследственно обусловленные аномалии синтеза гемоглобинов человека, которые проявляются:

1. Изменениями первичной структуры молекулы гемоглобина (Нв) – «качественные» гемоглобинопатии (серповидно-клеточная анемия, метгемоглобинемия)

2.Нарушением соотношения или отсутствием синтеза одной из глобиновых цепей без изменений первичной структуры молекулы Нв – «количественные» гемоглобинопатии (талассемия)

Серповидно-клеточная анемия как качественная гемоглобинопатия клинически с признаками внутрисосудистого «серпления» и гемолиза диагностируется после окончания неонатального периода – к 6-8 нед жизни, но отчетливые клинические проявления заболевания у детей появляются только после 6 - месячного возраста. 

Таблица 7.4. Наследственные гемолитические анемии (мембранопатии), обусловленные нарушением структуры белков мембраны эритроцитов

Форма анемии	Тип наследования	Этиопатогенез	Клиническая картина	Диагностика - лабораторные данные	Лечение
Наследственный микросфероцитоз «Минковского – Шоффара»	Аутосомно-доминантный (70%), реже аутосомно-рецессивный или вследствие спонтанных мутаций; частота 22 на 10000; В 50% случаев проявление в неонатальном периоде.	1. Дефицит белка мембраны эритроцита: спектрина,анкирина, сегмента3,протеина 4.2 2.Отсутствие связы-вающей способности с протеином 4.1 3.Молекулярный дефект мембраны эритроцита Разрушение Э в криптах селезенки	Клиника внутриклеточного гемолиза «Они более желтушны, чем больны»- Шоффар. Умеренная анемия, ахолурическая желтуха, спленомегалия, реже гепатомегалия	Снижение Нв ‹100г/л (до 50 -70 г/л), Э*, Ht, ретикулоцитоз ›2,5% -гемолитический криз; морфология Э: микросфе-роциты, интенсивно окрашенные без просвет-ления внутри (d<6.4); смещение кривой Прайс – Джонса влево; снижение минимальной и повышение максимальной осмотической резис-тентности эритроцитов.	При гемолитическом кризе гемотрансфузии эритроци-тарной массы или отмытых эритроцитов,а при тяжелом -спленэктомия или эмболия сосудов селезенки;желче-гонная и гепатопротек-тивная терапия (урсофальк 10-20 мг/кг 3 раза); при перегрузке железом - сывороточный ферритин › 1500 нг/мл – хелаторная терапия десфералом 25-50 мг/кг в сут п/к
Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз)	Аутосомно-доминантный; частота 1 на25000; В норме удельный вес овалоцитов к общему числу Э – у новорожденных до 5%, а в более старшем возрасте до 1%	1.Дефицит протеина 4.1 2.Дефицит сиалоглико- протеинов 3.Дефект сегмента 3 4.Дефекты β-спектрина 5.Аномалии димеров спектрина.	Клиника внутриклеточного гемолиза. Формы эллиптоцитоза: 1)без признаков гемолиза 2)с гемолитической анемией легкой степени(желтушность без увеличения селезенки).3) со спорадическим гемолизом (вирусы, бактерии, дефицит vit В12) и др.4)с хрони-ческим гемолизом	Морфология Э:определе-ние в периферической крови овальных Э - эллиптоцитов › 25% (50-90%) от общего числа Э. Термостабильность Э в норме или снижена; Механическая резистентность Э снижена; Диагностика затруднена у детей первых 6 месяцев жизни т.к. аномалии эритроцитов у них могут не выявляться.	По показаниям трансфузия эритромассы; при тяжелых формах – спленэктомия – исчезновение гемолитической анемии после операции при сохраняющихся морфологических аномалиях Э
Наследственный пиропойкилоцитоз	Аутосомно-рецессивный тип, у родителей клинического проявления заболевания нет.	Дефицит спектрина, увеличение димеров спектрина, уменьшение образования тетрамеров спектрина; чаще у детей негроидной расы, реже у европейцев.	Клиника внутрикле-точного гемолиза – постоянная гемоли-тическая анемия с разной степенью выраженности гемолиза; наблюдает-ся у новорожденных уже в 1 сутки жизни напоминая клинику ГБН (выраженная желтуха, бледность, гепатомегалия).Увеличение селезенки - у детей старше 1 года.	Морфология Э:проба с нагреванием крови до 43-46°С (N 49°С): увеличение анизоцитоза, пойкилоцитоз и появление фрагментации Э с базофильной пунктацией. Снижение осмотической и механической резистентности эритроцитов	Лечение новорожденных как при ГБН; по показаниям - трансфузия эритроцитарной массы; назначение преднизолона: 1 – 2мг/кг - увеличение уровня гемоглобина; проведение спленэктомии - увеличение показателей красной крови.
Наследственный стоматоцитоз	Аутосомно-доминантный	1.Наследственный ксероцитоз: пассивная потеря калия больше, чем пассивный приток натрия – уменьшение моновалентных катионов в Э-дегидра-тация Э с повышением их осмотической резистентности; 2. Наследственный гидроцитоз -гидратация Э с уменьшением осмотической резистентности эритроцитов	Клиника внутриклеточного гемолиза от бессимптомного носительства до выраженной гемолитической анемии или хронической гемолитической анемии; у новорож-денных – течение заболевания по типу ГБН; у старших детей - в форме наследственного сфероцитоза.	Общая для всех форм -патогномоничная морфология эритроцитов: в центре просветление линейной формы- «отверстие рта»-стоматоциты от 10 до 15% всех эритроцитов. Количество стоматоцитов резко увеличивается, если до приготовления мазков крови эрироциты помещают в гипотонический раствор натрия хлорида. Повыше-ние осмотической стойкости Э.	Лечение при бессимптомном носительстве гена не требуется. В период новорожденности при гипербилирубинемии – обменные гемотрансфузии и гемосорбция. При наличии гемолитических кризов показана и эффективна спленэктомия.

* Э- эритроциты кроВИ

Таблица 7.5. Наследственные гемолитические анемии (мембранопатии), обусловленные нарушением структуры липидов мембран эритроцитов.

Форма	Тип	Этиопатогенез	Клинические проявления	Диагностика	Лечение
Наследственный акантоцитоз: синдром Бессена- Корнцвейта (наследственная а-бета липоротеинемия)	Аутосомно -рецессив-ный	Количественные и качественные изменения липидов плазмы - отсутствие β-липопротеинов и снижение β-липидов и фосфолипидов в плазме крови → пассивное изменение содержания липидов в мембране Э → гемолиз Э.	Клиника внутриклеточного гемолиза с рождения: общие симптомы - снижение аппетита, срыгивания, рвота, диарея, стеаторея; и патогномоничная триада симптомов: 1)нарушение всасывания и транспорта жиров → дефицит жирорастворимых vit А, Е. 2)нервно-мышечные нарушения 3)дегенеративные изменения сетчатки глаза. Отсутствие увеличения печени, селезенки; могут быть симптомы кровоточивости	Морфология Э– акантоцитоз Э («колючки, шипы»): 50-90% всех Э. В сыворотке крови снижены: β-липиды в 2 раза, фосфолипиды до 75%,фосфотидилхолин и лецитин при нормальном уровне холестерина. Осмотическая стойкость Э в норме или снижена.	Лечение синдрома мальабсорбции жиров; диета с ограничением жиров, компенсация общего каллоража за счет белков и углеводов; для предупреждения развития неврологических нарушений: vit E 60 - 100мг/сут, vit K 2,5 мг/сут, vit A 50000МЕ/день
Наследственная ГА, обусловленная дефицитом активности лецитин-холестерин- ацилтрансферазы	Аутосомно – рецессив-ный	Увеличение количества холестерина и фосфатидилхолина в плазме крови	Клиника внутриклеточного гемолиза. Легкая гемолитическая анемии, в раннем возрасте – помутнение роговицы, нарастание почечной недостаточности, раннее развитие атеросклероза.	Морфология Э - мишеневидные Э в периферической крови; в костном мозге и в селезенке наличие«пенистых клеток» и гистиоцитов-«морская синева». Снижение осмотической резистентности Э	Лечение симптоматическое, лечение почечной недостаточности неэффективно.
Наследственная несфероцитарная ГА, обусловленная увеличением в мембране Э фосфотидилхо- лина (лецитина)	Аутосомно- доминант-ный	При нормальном содержании липидов в плазме имеется нарушение передачи фосфатидов плазмы через фосфати- дилэтаноламин - аккумуляция лецитина в Э; увеличение проницаемости мембран Э для катионов, соотношение Na и K 1:1 (N 2:3)	Клиника внутриклеточного гемолиза. У новорожденных - затянувшаяся желтуха с нерезко выраженной анемией; у детей в раннем возрасте -течение заболевания в виде хронической несфероцитарной гемолитической анемии.	Морфология Э – анизоцитоз Э, пойкилоцитоз Э, единичные сфероциты, стоматоциты и мишеневидные Э. Снижение осмотической стойкости эритроцитов.	Лечение симптоматическое, при необходимости гемотрансфузия эритроцитарной массы.

Таблица 7..6 Наследственные несфероцитарные гемолитические анемии, связанные с нарушением активности ферментов в эритроцитах                            

Фор-ма	Тип наследования	Этиопатогенез	Клиника	Патогномоничные лабораторные показатели	Лечение
Дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД)	Рецессивный, сцепленный с х-хромосомой; чаще у детей европейских государств средиземноморского побережья, Африки, Латинской Америки, бывших малярийных районах средней Азии и Закавказье, Азербайджана; среди русского населения -21% случаев.	Воздействие лекарственных препаратов, обладающих окислительным действием → подавление активности тиоловых ферментов и возникновение деструктивных изменений Нв (денатурированный и преципитированный гемоглобин в виде включений – телец Гейнца-Эрлиха.	Клиника внутрисосудистого или внутриклеточного гемолиза у детей любого возраста. Клинические формы: 1. ГБН не связаная с серологическим конфликтом. 2. Хроническая несфероцитарная гемолитическая анемия. 3. Острый внутрисосудистый гемолиз. 4. Фавизм. 5.Бессимптомная форма.	Обнаружение в Э телец Гейнца-Эрлиха; прямое определение активности фермента Г-6-ФД в Э в периоде компенсации гемолиза, включая родственников больного ребенка. Снижение Нв до 70-80г/л;высокая непрямая гипербилирубинемия; ретикулоцитоз; нормальная осмотическая стойкость Э и нормальный тип гемоглобина.	1.Отмена лекарственных препаратов, вызвавших гемолиз.  2.Антиоксиданты –vit Е 3.Осторожное назначение vit К 4.Инфузионная терапия с целью дезинтоксикации: в/в5%р-ра глюкозы, 5 % р-р vit С, 25 мг кокарбоксилазы. 5.При выраженной анемии переливание эритромассы
Дефицит ативности пируваткиназы в эритроцитах	Аутосомно – доминантный, не связан с определенными географическими регионами. Частота 1:20000 новорожденных.	В связи с тем, что гликолиз – основной источник энергии для Э - недостаточность пируваткиназы в Э- недостаточность генерации АТФ - нарушение транспорта катионов - дегидратация клетки -осмотический гемолиз. Лекарственные препараты на усиление гемолиза не влияют. Гемолиз возникает спонтанно или провоцируется инфекционными заболеваниями.	Клиника внутриклеточного гемолиза у новорожденных детей; у детей старшего возраста -хроническое течение несфероцитарной анемии.	Определение пируваткиназы в Э включая родственников больного ребенка (снижение активности до 5-20%). Сфероцитоз и тельца Гейнца-Эрлиха в Э отсутствуют.	Лечение в период новорожден-ности: устранение гипербилирубинемии – дезинтоскикационная терапия,включая гемосорбцию, ЗПК. В более позднем возрасте лечение трансфузией или спленоэктомией не приводит к выздоровлению. У некоторх больных в/в введения инозина и аденина снижает гемолиз.
Дефицит активности глюкозофосфат-изомеразы (ГФИ)	Аутосомно-рецессивный Распространяется повсеместно; у гетерозиготов активность ГФИ - 40-60 % от нормы -бессимптомное течение; у гомозиготов - 14-30% активности ГФИ от нормы – гемолитическая анемия.	Фермент ГФИ-фермент в анаэробном пути утилизации глюкозы (превращение глюкозо-6-фосфата во фруктозо-6 фосфат)	Внутриклеточный гемолиз; первичные проявления болезни - в неонатальном периоде;провокация гемолиза интеркурентными заболеваниями; содержание ГФИ в различных тканях - клиника мышечной гипотонии, задержка умственного развития.	Определение активности ГФИ в Э; наследственный характер заболевания - обследование родителей и родственников.	Коррекция анемии - гемотрансфузии;коррекция билирубинового обмена–инфузионная терапия: 10% р-р глюкозы, кокарбоксилаза,5% р-р vit C.

 

Среди других видов гемоглобинопатий в неонатальном периоде у новорожденных диагностируются метгемоглобинопатии:

Метгемоглобинопатии:

1.М–гемоглобинопатии, характеризующиеся синтезом аномальных глобинов с окисленными α и β цепями как следствие замещения либо проксимального, либо дистального гистидина на тирозин в аномальной цепи.

При мутации в α-цепи глобина дети цианотичны с рождения, при мутации в β – цепи цианоз появляется к 3- 6 месяцу жизни, когда происходит замена основной части гемоглобина фетального на гемоглобин взрослого

2.Ферментопеническая метгемоглобинемия, характеризующаяся отсутствием или очень низкой активностью фермента метгемоглобинредуктазы.

Этиология.

Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При наследственных метгемоглобинемиях гемолиза нет, но он может возникать при приобретенных метгемоглобинемиях (использование сульфаниламидов, анилина, долго хранившихся лекарств, нитритов и нитратов), развивающихся у гетерозигот с наследственной ферментопенической метгемоглобинемией у детей с гемоглобинопатиями.

Клинически выявляется у гомозигот с рождения цианозом кожи и видимых слизистых оболочек, особенно заметным в области носа, губ, мочек ушей, полости рта, кончиков пальцев; синдром возбуждения ЦНС, тахикардией и тахипноэ

Лабораторные данные: Количество эритроцитов и уровень Нв в единице объема крови повышен, но из-за того, что метгемоглобин (MtHb) не способен к оксигенации, ткани испытывают гипоксию - «скрытая анемия».

Наличие MtHb в крови подтверждается пробой: на фильтрованную бумагу наносится капля крови: обычная венозная кровь на воздухе становится красной из-за НвО2, тогда как при метгемоглобинемии кровь остается коричневой

При положительной пробе обследование новорожденных расширяют: определяют уровень MtHb циангемоглобиновым методом, активность метгемоглобинредуктазы, включая электрофорез гемоглобинов.

Диагноз у новорожденных основан на исключении ВПС синего типа, заболевании легких, протекающих с цианозом

Лечение

Лечение при М- гемоглобинопатиях не требуется. При ферментопатии у новорожденных и у детей грудного возраста назначают аскорбиновую кислоту внутрь или рибофлавин 0,01 2 раза в день; возможно введение метиленового синего (хромосмон) 1 мг /кг в/в трехкратно в целью предотвращения подъема Mt Hb.

Прогноз

Заболевание имеет доброкачественный характер.

Талассемия

В отличие от качественных гемоглобинопатий при талассемиях отсутствуют нарушения в химической структуре гемоглобина, но имеются нарушения количественных соотношений Нв А и Нв F.

Молекулярный патогенез синдрома талассемии выражается в избыточном синтезе α или β цепей гемоглобина. При самоокислении изолированных цепей Нв образуются высокоактивные свободные радикалы кислорода, участвующие в перекисном окислении липидов и белков мембраны эритроцитов с последующей гибелью эритроцитной клетки.

I. Большая талассемия (анемия Кули) - это форма β- талассемии, протекающая в виде тяжелой прогрессирующей гемолитической анемии, но не диагностируемой у детей в периоде новорожденности, а проявляющейся у детей во втором полугодии первого года жизни.

II. α- талассемия – гемолитическая анемия вследствие дефицита синтеза глобина в результате потери или повреждения одного или нескольких α- глобиновых генов.

Снижение синтеза α-цепей способствует накоплению свободных γ и β–цепей и формированию из них тетрамеров – γ4 (Нв Bart ́s) и нестабильного β4 (Нв Н) с последующим разрушением эритроцитов.

Сформированные тетрамеры обладают очень высоким сродством к кислороду и не могут выполнять функцию переноса кислорода. В связи с этим степень тканевой гипоксии больше гипоксии, ожидаемой от выявляемой степени анемии.

1.Малая α- талассемия – 1 (носительство гена) обусловлена потерей двух α- глобиновых генов на одной и той же хромосоме. В периоде новорожденности у носителей обнаруживается в 6 -11 % случаев гемоглобин Барта (Нв Bart ́s-γ 4) в отличие от взрослых, а количество гемоглобинов Нв А2 и Нв F в пределах нормы. Эти носители не имеют клинических проявлений. Лабораторно обнаруживают умеренную гипохромную микроцитарную анемию с умеренным ретикулоцитозом, анизо-пойкилоцитозом Э и полихромазией; дисбаланс в α/β биосинтетическом соотношении (0,6) 

2.Малая α- талассемия – 2 (бессимптомное носительство) обусловлена потерей двух α- глобиновых генов на разных хромосомах. Гематологические показатели не отличаются от нормы, клинических проявлений нет. В периоде новорожденности определяется повышенное количество НвБарта (0,8-5%), тогда как у взрослых патологические фракции НвН и НвБарта не определяются, а содержание Нв А2 и Нв F в пределах нормы.

Определяемый у новорожденных детей при данных формах α-талассемии НвБарта в крови исчезает в течении первых месяцев жизни.

3.Синдром водянки плода с Нв Барта - тяжелая форма α-талассемии, обусловленная гомозиготной α – талассемией – 1: поражение всех четырех генов по два на каждой хромосоме. НвБарта высвобождает гемоглобин в ткани плода – возникает тканевая асфиксия, отек, застойная сердечная недостаточность и клиническая картина водянки плода. Дети с водянкой плода нежизнеспособны. Смерть наступает внутриутробно (50%) или в первые часы жизни (50%).

Клинически отмечается выраженная бледность, отечность, петехии на коже, дефект развития легких, гипертрофия желудочков сердца, увеличение вилочковой железы, асцит, выпот в плевре и перикарде, неопущение яичек в мошонку, отложение гемосидерина в органах и тканях.

Лабораторно: уровень общего Нв составляет 30-100 г/л, из них НвБарта 70-100 %, а Нв Н, А, А2, F отсутствуют, резкая эритробластемия выраженный анизо – пойкилоцитоз, определяются гипохромные макроциты и мишеневидные клетки.

4.Гемоглобинопатия – Н. Обусловлена потерей трех из четырех α- глобиновых генов. Лабораторно выявляют анемию от легкой до тяжелой степени – микроцитарную, гипохромную, с измененной морфологией эритроцитов: базофильная пунктация, мишеневидные эритроциты, «каплеобразные эритроциты». При окраске бриллиант крезил голубым определяются преципитаты Нв Н в виде большого количества множественных включений, сливающихся после спленэктомии. Дисбаланс в α/β биосинтетическом соотношении составляет 0.3.