Гипергликемические состояния

Гипергликемическим является состояние, при котором концентрация глюкозы в крови более 6 ммоль/л. По происхождению выделяют две группы таких состояний:

Физиологические

· алиментарные – связаны с приемом пищи и продолжаются в норме не более 2 часов после еды.

· нейрогенные – нервное напряжение, стимулирующее секрецию адреналина и мобилизацию гликогена в печени,

· гипергликемия беременных – связана с относительной недостаточностью инсулина при развитии временной инсулинорезистентности.

Патологические

· при заболеваниях гипофиза, коры и мозгового слоя надпочечников, щитовидной железы, связанных с избытком гликемических гормонов,

· при органических поражениях ЦНС,

· поражении β-клеток поджелудочной железы (сахарный диабет 1 типа).

Гипогликемические состояния

Гипогликемическим является состояние, при котором концентрация глюкозы в крови ниже 3,5 ммоль/л. Причиной гипогликемий может явиться:

Физиологические

· краткое или долгосрочное голодание,

· длительная истощающая физическая нагрузка.

Патологические

· гиперинсулинизм в результате передозировки или инсулиномы (инсулинпродуцирующая опухоль) или при пониженной активности инсулиназы (синдром Мак-Куорри),

· гликогенозы,

· недостаток гликемических гормонов при гипопитуитаризме, аддисоновой болезни,

· у недоношенных и новорожденных – охлаждение, малые запасы гликогена в печени и ее общая незрелость,

· заболевания кишечника, гельминтозы, дисбактериозы.

Для синтеза рибозы и НАДФН существует специальный путь

Так как в клетках непрерывно просходят реакции синтеза белков, то для этого процесса требуются рибонуклеиновые кислоты. В свою очередь для синтеза самих нуклеиновых кислот, а точнее пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, требуется рибозо-5-фосфат. Если клетка готовится к делению, то для синтеза ДНК ей нужны дезоксирибонуклеотиды, которые образуются при участии НАДФН.

Молекулы НАДФН также используются:

· для синтеза жирных кислот (печень, жировая ткань),

· для синтеза холестерола и других стероидов (например, желчных кислот),

· в реакциия восстановительного аминирования для образования глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой кислоты,

· для восстановления окисленного тиоредоксина и окисленного глутатиона в системе антиоксидантной защиты клетки от свободно-радикального окисления,

· для восстановления железа (III) в метгемоглобине в железо (II) нормального гемоглобина (эритроциты),

· для реактивации фолиевой кислоты и витамина К.

В клетке существует процесс, обеспечивающий одновременное образование рибозы и НАДФН – это пентозофосфатный путь.

Пентозофосфатный путь

Наиболее активно реакции пентозофосфатного пути идут в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, в гораздо меньшей степени в скелетных мышцах. Этот путь окисления глюкозы не связан с образованием энергии, а обеспечивает анаболизм клеток. В связи с этим у новорожденных и детей первых лет жизни его активность довольно высока.

Пентозофосфатный путь включает два этапа – окислительный и этап структурных перестроек (неокислительный).

 

 

Первый этап

На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превращается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух молекул НАДФ до НАДФН. На этом этапе происходит регуляция процесса: инсулин повышает активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и фосфоглюконат-дегидрогеназы.

Реакции первого этапа

Второй этап

Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы способны возвращаться в фонд гексоз. В этих реакциях молекулы рибулозо-5-фосфата изомеризуются до рибозо-5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием ферментов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с образованием других моносахаридов. При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, т.е. возвращаются в реакции гликолиза. Поэтому иногда пентозофосфатный путь называют шунтом, т.е. рассматривают как обходной путь окисления глюкозы. Глицеральдегид-3-фосфат в зависимости от условий и вида клеток может · либо "проваливаться" во 2-й этап гликолиза, · либо через диоксиацетонфосфат восстанавливаться до глицерол-3-фосфата и далее направляться в синтез фосфатидной кислоты и далее триацилглицеролов, · либо при необходимости из него могут образоваться и гексозы.

Реакции второго этапа

 

В разных клетках пентозофосфатный путь идет по-разному

Метаболизм глюкозо-6-фосфата в пентозофосфатном пути может идти по различным вариантам. Судьба метаболитов пентозофосфатного пути зависит от ситуации, потребностей клетки и ее типа.

Растущие и делящиеся клетки

Если клетка растет и делится, то ей необходимы НАДФН и рибозо-5-фосфат. В этом случае 2-й этап идти не будет, весь образуемый на 1-м этапе рибулозо-5-фосфат превратится в рибозо-5-фосфат. Последний далее фосфорилируется в фосфорибозилдифосфат и используется для синтеза как пуриновых, так и пиримидиновых нуклеотидов. НАДФН будет расходоваться на синтез дезоксирибонуклеотидов.

При распаде нуклеотидов образуемый рибозо-5-фосфат через второй этап способен превратиться в фруктозо-6-фосфат и окисляться с получением энергии.

Особенность пентозофосфатного шунта при активном синтезе РНК и ДНК

Адипоциты

Если потребность в НАДФН значительно превышает потребность в рибозо-5-фосфате, как, например, в адипоцитах и печени при синтезе жирных кислот, то по окислительным реакциям пентозофосфатного пути образуются НАДФН и рибулозо-5-фосфат. Далее, под действием ферментов 2 этапа, рибулозо-5-фосфат превращается в пентозо-5-фосфаты и далее в метаболиты гликолиза (фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат).

Эти метаболиты превращаются в пируват и ацетил-SKoA и, в основном, используются для синтеза жирных кислот и образования холестерина. Одновременно глицеральдегид-3-фосфат может превращаться в глицерол-3-фосфат и уходить в биосинтез триацилглицеролов.

Особенность пентозофосфатного шунта в адипоците

Эритроциты

В случае, когда потребность в НАДФН высока, а потребность в рибозо-5-фосфате отсутствует, как в эритроците, где НАДФН активно используется для восстановления антиоксиданта глутатиона ферментом глутатионредуктазой, последовательно идут оба этапа ПФП. Глюкозо-6-фосфат превращается в рибозо-5-фосфат и далее во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, которые "проваливаются" в гликолиз с образованием лактата. В конечном результате происходит одновременное генерирование НАДФН и АТФ.

Особенность пентозофосфатного шунта в эритроците

 

Нарушения пентозофосфатного пути есть у многих людей

Из нарушений пентозофосфатного шунта наиболее часто встречается недостаточность первого фермента – глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Дефект глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы является рецессивным и связан с X-хромосомой.

В западных странах дефект встречается примерно с частотой 1:100. На Земле имеется около 400 млн человек с этим заболеванием и особенно оно распространено в некоторых частях Африки, Азии, Средиземноморья и Ближнего Востока (частота 1:60). По частоте встречаемости в мире этот дефект стоит на втором месте после дефекта ацетальдегид-дегидрогеназы.

Следствием ферментного дефекта является снижение синтеза НАДФН в клетке. Особенно существенно это влияет на эритроциты, в которых окислительный этап пентозофосфатного цикла является единственным источником НАДФН. Из разнообразных функций НАДФН в данном случае имеет значение одна – участие в работе антиоксидантной системы. Данная система необходима для нейтрализации активных форм кислорода, постоянно образующихся в клетке. В частности, перекись водорода восстанавливается селен-зависимой пероксидазой до воды с помощью глутатиона. Восстановление глутатиона обратно в работоспособное состояние производит ФАД-содержащий фермент глутатионредуктаза при участии НАДФН, поставляемого пентозофосфатным шунтом.

Роль НАДФН в антиоксидантной системе клетки

В нормальных условиях у носителей дефектного фермента срок жизни эритроцита сокращен, но гемолиз и анемия обычно не возникают, т.е. дефект не проявляется. Триггером для проявления патологии являются лекарства и токсины, обладающие окислительными свойствами:

· лекарственные препараты (до 80 наименований) – сульфаниламиды, антибиотики, нитрофураны, анальгетики и антипиретики (парацетамол, аспирин, феназопиридин), противомалярийные препараты (примахин, памахин), антитуберкулезные (тубазид, изониазид),

· контакт с нафталином и хной, использование метиленового синего,

· бактериальные и вирусные инфекции,

· метаболический ацидоз,

· прием в пищу растительных продуктов - конские бобы (Vicia fava), папоротник мужской, голубика, черника,

· также отмечены подобные нарушения при потреблении препаратов аскорбиновой кислоты и витамина К.

Непосредственной причиной гемолиза эритроцитов является то, что в клетках активируются процессы свободно-радикального окисления (внутриклеточный окислительный стресс). Здоровая клетка, и эритроцит в том числе, обычно уверенно справляется с появлением свободных радикалов. При дефекте глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и снижении содержания НАДФН активность антиоксидантных систем ослабевает, перекись водорода накапливается в эритроците, усиливается повреждение его мембран и происходит гемолиз до 20% и более эритроцитов.

К концу жизни эритроцита активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы снижается примерно наполовину. Поэтому в эритроцитах, содержащих дефектный фермент, эта активность становится ниже критического значения раньше, чем в здоровых, т.к. она изначально уже снижена.

Гемолитический криз развивается за несколько часов с момента действия окислителя, могут возникать гемоглобинурия и шок. Однако обычно происходит разрушение только старых эритроцитов, более молодые (большинство) остаются жизнеспособными.