Энергетический обмен в нервной ткани. Значение аэробного распада глюкозы.

На долю головного мозга приходится 2–3% от массы тела. В то же время потребление кислорода головным мозгом в состоянии физического покоя достигает 20–25% от общего потребления его всем организмом, а у детей в возрасте до 4 лет мозг потребляет даже 50% кислорода, утилизируемого всем организмом. О размерах потребления головным мозгом из крови различных веществ, в том числе кислорода, можно судить по артериовенозной разнице. Установлено, что во время прохождения через мозг кровь теряет около 8 об.% кислорода. В 1 мин на 100 г мозговой тканиприходится 53–54 мл крови. Следовательно, 100 г мозга потребляет в 1 мин 3,7 мл кислорода, а весь головной мозг (1500 г) – 55,5 млкислорода. Газообмен мозга значительно выше, чем газообмен других тканей, в частности он превышает газообмен мышечной ткани почти в 20 раз. Интенсивность дыхания для различных областей головного мозга неодинакова. Например, интенсивность дыхания белого веществав 2 раза ниже, чем серого (правда, в белом веществе меньше клеток). Особенно интенсивно расходуют кислород клетки коры мозга и мозжечка. Поглощение кислорода головным мозгом значительно меньше при наркозе. Напротив, интенсивность дыхания мозга возрастает при увеличении функциональной активности.

Основным субстратом дыхания мозговой ткани является глюкоза. В 1 мин 100 г ткани мозга потребляют в среднем 5 мг глюкозы. Подсчитано, что более 90% утилизируемой глюкозы в ткани мозга окисляется до СО₂ и Н₂О при участии цикла трикарбоновых кислот. В физиологических условиях роль пентозофосфатного пути окисления глюкозы в мозговой ткани невелика, однако этот путь окисления глюкозы присущ всем клеткам головного мозга. Образующаяся в процессе пентозофосфатного цикла восстановленная форма НАДФ (НАДФН) используется для синтеза жирных кислот и стероидов. Интересно отметить, что в расчете на всю массу головного мозга содержание глюкозы в нем составляет около 750 мг. За 1 мин тканью мозга окисляется 75 мг глюкозы. Следовательно, количество глюкозы, имеющееся в ткани головного мозга, могло бы быть достаточным лишь на 10 мин жизни человека. Данный расчет, а также величина артериовенозной разницы по глюкозе доказывают, что основным субстратом дыхания головного мозга является глюкозакрови. По-видимому, глюкоза легко диффундирует из крови в ткань головного мозга (содержание глюкозы в мозговой ткани 0,05%, а в артериальной крови – 4,44 ммоль/л, или 80 мг/100 мл).

Между глюкозой и гликогеном мозговой ткани имеется тесная связь, выражающаяся в том, что при недостаточном поступлении глюкозыиз крови гликоген головного мозга является источником глюкозы, а глюкоза при ее избытке – исходным материалом для синтеза гликогена. Распад гликогена в мозговой ткани происходит путем фосфоролиза с участием системы цАМФ. Однако в целом использование гликогена в мозге по сравнению с глюкозой не играет существенной роли в энергетическом отношении, так как содержание гликогена в головном мозге невелико.

Наряду с аэробным метаболизмом углеводов мозговая ткань способна к довольно интенсивному анаэробному гликолизу. Значение этого явления пока недостаточно ясно, ибо гликолиз как источник энергии ни в коей мере не может сравниться по эффективности с тканевым дыханием в головном мозге.

Интенсивность обновления богатых энергией фосфорных соединений в головном мозге очень велика. Именно этим можно объяснить, что содержание АТФ и креатинфосфата в мозговой ткани характеризуется значительным постоянством. В случае прекращения доступакислорода мозг может «просуществовать» немногим более минуты за счет резерва лабильных фосфатов. Прекращение доступакислорода даже на 10–15 с нарушает энергетику нервных клеток, что в целостном организме выражается наступлением обморочного состояния. По-видимому, при кислородном голодании мозг может очень недолго получать энергию за счет процессов гликолиза.

Установлено, что при инсулиновой коме содержание глюкозы в крови может снижаться до 1 ммоль/л, потребление кислорода мозгом в этих условиях не более 1,9 мл/100 г в 1 мин. В норме концентрация глюкозы в крови 3,3–5,0 ммоль/л, а мозг потребляет 3,4–3,7 млкислорода на 100 г массы в 1 мин. При инсулиновой коме нарушаются процессы окислительного фосфорилирования в мозговой ткани, снижается концентрация АТФ и происходит изменение функций мозга. Возбуждение и наркоз быстро сказываются на обмене лабильных фосфатов. В состоянии наркоза наблюдается угнетение дыхания; содержание АТФ и креатинфосфата повышено, а уровень неорганического фосфата снижен. Следовательно, сокращается потребление мозгом соединений, богатых энергией. Напротив, при раздражении интенсивность дыхания усиливается в 2–4 раза; уровень АТФ и креатинфосфата снижается, а количествонеорганического фосфата увеличивается. Эти изменения наступают независимо от того, каким образом произошло стимулирование нервных процессов, а именно путем электрического разряжения или химическим путем.

Общее содержание аминокислот в ткани мозга человека в 8 раз превышает концентрацию их в крови. Аминокислотный состав мозга отличается определенной специфичностью. Так, концентрация свободной глутамино-вой кислоты в мозге выше, чем в любом другом органе млекопитающих (10 мкмоль/г). На долю глутаминовой кислоты вместе с ее амидом глу-тамином и трипептидом глутатиономприходится более 50% α-аминоазота головного мозга. В мозге содержится ряд свободных аминокислот, которые лишь в незначительных количествах обнаруживаются в других тканях млекопитающих. Это γ-аминомасляная кислота, N-ацетиласпарагиновая кислота и цистатионин.
Известно, что обмен аминокислот в мозговой ткани протекает в разных направлениях. Прежде всего пул свободных аминокислотиспользуется как источник «сырья» для синтеза белков и биологически активных аминов. Одна из функций дикарбоновых аминокислот в головном мозге – связывание аммиака, освобождающегося при возбуждении нервных клеток. Поступления аминокислот в мозговую ткань и выход из нее, а также использование глюкозы крови для синтеза аминокислот нейронов и глии в разных отделах мозга различны. Эти различия в существенной мере обусловлены наличием гематоэнцефалического барьера, который следует рассматривать конкретно для каждого вещества или класса веществ. Ге-матоэнцефалический барьер не следует представлять как единое структурное образование, создающее преграду для транспорта; различие относительно скоростей поступления веществ в разные отделы мозга может быть обусловлено особенностями эпителия сосудов, базальной мембраны или расположения прилегающих отростков глиальных клеток. В условиях in vitro (в отсутствие барьера) многие аминокислотынакапливаются в клетках мозга за счет активного транспорта, в котором участвует несколько самостоятельных Na⁺-зависимых транспортных систем. Установлено, что белки в головном мозге находятся в состоянии активного обновления, о чем свидетельствует быстрое включение радиоактивных аминокислот в молекулы белков. Однако в разных отделах головного мозга скорость синтеза и распада белковыхмолекул неодинакова. Белки серого вещества полушарий большого мозга и белки мозжечка отличаются особенно большой скоростью обновления. В участках головного мозга, богатых проводниковыми структурами – аксонами (белое вещество головного мозга), скорость синтеза и распада белковых молекул меньше. При различных функциональных состояниях ЦНС наступают изменения в интенсивности обновления белков. Так, при действии наорганизм животных возбуждающих агентов (фармакологические средства и электрический ток) в головном мозге усиливается интенсивность обмена белков. Под влиянием наркоза скорость распада и синтеза белков снижается. Возбуждение нервной системы сопровождается повышением содержания аммиака в нервной ткани. Это явление наблюдается как при раздражении периферических нервов, так и при раздражении мозга. Считают, что образование аммиака при возбуждении в первую очередь происходит за счет дезаминирования АМФ. Аммиак – очень ядовитое вещество, особенно для нервной системы. Особую роль в устранении аммиака играет глутаминовая кислота. Она способна связывать аммиак с образованием глутамина – безвредного для нервной ткани вещества. Данная реакция амидирования протекает при участии фермента глутаминсинтетазы и требует затраты энергии АТФ. Непосредственный источникглутаминовой кислоты в мозговой ткани – путь восстановительного аминирования α-кетоглутаровой кислоты;

Образование глутаминовой кислоты из α-кетоглутаровой и аммиака является важным механизмом нейтрализации аммиака в тканимозга, где путь устранения аммиака за счет синтеза мочевины не играет существенной роли. Кроме того, глутаминовая кислота в нервной ткани может декарбокси-лироваться с образованием ГАМК:

ГAMК в наибольшем количестве содержится в сером веществе головного мозга. В спинном мозге и периферических нервах ее значительно меньше.

Липиды составляют около половины сухой массы головного мозга. Как отмечалось, в нервных клетках серого вещества особенно много фосфо-глицеридов, а в миелиновых оболочках нервных стволов – сфингомиелина. Из фосфоглицеридов серого вещества мозга наиболее интенсивно обновляются фосфатидилхолины и особенно фосфатидилинозитол. Обмен ли-пидов миелиновых оболочек протекает с небольшой скоростью. Холестерин, цереброзиды и сфингомиелины обновляются очень медленно.

Ткань головного мозга взрослого человека содержит много холестерина (около 25 г). У новорожденных в головном мозге всего 2 гхолестерина; количество его резко возрастает в первый год жизни (примерно в 3 раза), при этом биосинтез холестерина происходит в самой мозговой ткани. У взрослых людей синтез холестерина в головном мозге резко снижается. Основная часть холестерина в зрелом мозге находится в неэтерифици-рованном состоянии, эфиры холестерина обнаруживаются в относительно высокой концентрации в участках активной миелинизации. Пути биосинтеза фосфоглицеридов в мозге сходны с теми, которые осуществляются в других тканях. Жирные кислоты образуются в основном из глюкозы, однако частично синтез их происходит из ацетоацетата, цитрата и даже ацетил-аспартата.

167. Биохимия возникновения и проведения нервного импульса. Молеку­лярные механизмы синаптической передачи

Большинство исследователей придерживаются мнения, что явления электрической поляризации клетки обусловлены неравномерным распределением ионов К⁺ и Na⁺по обе стороны клеточной мембраны. Мембрана обладает избирательной проницаемостью: большей для ионов К⁺ и значительно меньшей для ионов Na⁺. Кроме того, в нервных клетках существует механизм, который поддерживает внутриклеточное содержание натрия на низком уровне вопреки градиенту концентрации. Этот механизм получил название натриевого насоса. При определенных условиях резко повышается проницаемость мембраны для ионов Na⁺. В состоянии покоя внутренняя сторона клеточной мембраны заряжена электроотрицательно по отношению к наружной поверхности. Объясняется это тем, что количество ионов Na⁺, выкачиваемых из клетки с помощью натриевого насоса, не вполне точно уравновешивается поступлением в клетку ионов К⁺. В связи с этим часть катионов натрия удерживается внутренним слоем противоионов (анионов) на наружной поверхности клеточной мембраны. Таким образом, на мембранах, ограничивающих нервные клетки, поддерживается разность электрических потенциалов (трансмембранная разность электрических потенциалов); эти мембраныэлектрически возбудимы. При возбуждении, вызванном тем или иным агентом, селективно изменяется проницаемость мембраны нервной клетки (аксона): увеличивается избирательно для ионов Na⁺(примерно в 500 раз) и остается без изменения для ионов К⁺. В результате ионыNa⁺устремляются внутрь клетки. Компенсирующий поток ионов К⁺, направляющийся из клетки, несколько запаздывает. Это приводит к возникновению отрицательного заряда на наружной поверхности клеточной мембраны. Внутренняя поверхность мембраныприобретает положительный заряд; происходит перезарядка клеточной мембраны (в частности, мембраны аксона, т.е. нервного волокна), и возникает потенциал действия, или спайк. Продолжительность спайка не превышает 1 мс. Он имеет восходящую фазу, пик и нисходящую фазу. Нисходящая фаза (падение потенциала) связана с нарастающим преобладанием выхода ионов К⁺ над поступлениемионов Na⁺– мембранный потенциал возвращается к норме. После проведения импульса в клетке восстанавливается состояние покоя. В этот период ионы Na⁺, вошедшие в нейрон при возбуждении, заменяются на ионы К⁺. Этот переход происходит против градиентаконцентрации, так как ионов Na⁺во внешней среде, окружающей нейроны, намного больше, чем в клетке после момента ее возбуждения. Переход ионов Na⁺против градиента концентрации, как отмечалось, осуществляется с помощью натриевого насоса, для работы которого необходима энергия АТФ. В конце концов все это приводит к восстановлению исходной концентрации катионов калияи натрия внутри клетки (аксона), и нерв готов для получения следующего импульса возбуждения. Заметим, что миелиновые мембраны, образуемые шванновскими клетками, окутывают нервные волокна и служат электрическим изолятором. Этот изоляционный слой покрывает большинство нервных волокон и сильно ускоряет распространение электрической волны (сигнала); при этом ионы входят вклетку и выходят из нее только в тех местах, где изолятор отсутствует. Как уже отмечалось, миелиновая мембрана состоит из фос-фолипидов, в частности из сфингомиелина, холестерина, а также белков и гликосфинголипидов. Некоторые заболевания, например рассеянный склероз, характеризуются демиелинизацией и нарушением проведения нервного импульса. Другим не менее важным процессом для нервной ткани является передача нервного импульса от одной нервной клетки к другой или воздействие на клетки эффекторного органа.

168. Медиаторы: ацетилхолин, катехоламины, серотонин, γ-аминомаслянная кислота, глутаминовая кислота, глицин, гистамин.

Ацетилхолин является химическим передатчиком (медиатором) нервного возбуждения; окончания нервных волокон, для которых он служит медиатором, называются холинергическими, а рецепторы, взаимодействующие с ним, называют холинорецепторами. Холинорецептор (по современной зарубежной терминологии — «холиноцептор») является сложной белковой макромолекулой (нуклеопротеидом), локализованной на внешней стороне постсинаптической мембраны. При этом холинорецептор постганглионарных холинергических нервов (сердца, гладких мышц, желез) обозначают как м-холинорецепторы (мускариночувствительные), а расположенные в области ганглионарных синапсов и в соматических нервномышечных синапсах — как н-холинорецепторы (никотиночувствительнные). Такое деление связано с особенностями реакций, возникающих при взаимодействии ацетилхолина с этими биохимическими системами: мускариноподобных в первом случае и никотиноподобных — во втором; м- и н-холинорецепторы находятся также в разных отделах ЦНС.

Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производные пирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин).

γ-Аминомасляная кислота выполняет в организме функцию ингибирующего медиатора центральной нервной системы. При выбросе ГАМК в синаптическую щель происходит активация ионных каналов ГАМКA- и ГАМКC-рецепторов, приводящая к ингибированию нервного импульса. становлено, что ГАМК является основным нейромедиатором, участвующим в процессах центрального торможения.

Под влиянием ГАМК активируются также энергетические процессы мозга, повышается дыхательная активность тканей, улучшается утилизация мозгом глюкозы, улучшается кровоснабжение.

Действие ГАМК в ЦНС осуществляется путём её взаимодействия со специфическими ГАМКергическими рецепторам

Глутаминовая кислота является нейромедиаторной аминокислотой, одним из важных представителей класса «возбуждающих аминокислот». Связывание аниона глутамината со специфическими рецепторами нейронов приводит к возбуждению нейронов. Существуют ионотропные и метаботропные (mGLuR 1-8) глутаминатные рецепторы.

Ионотропными рецепторами являются NMDA-рецепторы, AMPA-рецепторы и каинатные рецепторы.

Эндогенные лиганды глутаминатных рецепторов — глутаминовая кислота и аспарагиновая кислота. Для активации НМДА рецепторов также необходим глицин. Блокаторами NMDA-рецепторов являются PCP, кетамин, и другие вещества. AMPA-рецепторы также блокируются CNQX,NBQX. Каинова кислота является активатором каинатных рецепторов.

Глицин является нейромедиаторной аминокислотой. Рецепторы к глицину имеются во многих участках головного мозга и спинного мозга и оказывают «тормозное» воздействие на нейроны, уменьшают выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот, таких, как глутаминовая кислота, и повышают выделение ГАМК.

Серотонин играет роль нейромедиатора в ЦНС. Серотонинергические нейроны группируются в стволе мозга: в варолиевом мосту и ядрах шва. От моста идут нисходящие проекции в спинной мозг, нейроны ядер шва дают восходящие проекции к мозжечку, лимбической системе, базальным ганглиям, коре. При этом нейроны дорсального и медиального ядер шва дают аксоны, различающиеся морфологически, электрофизиологически, мишенями иннервации и чувствительностью к некоторым нейротоксическим агентам, например, экстази.