Энергетические субстраты для миокарда.

В отсутствие патологических изменений в сердце до 95 % энергии миокард получает за счет окислительного фосфорилирования в митохондриях, а остальные 5 % покрываются за счет гликолиза и утилизации кетоновых тел. В норме в самом миокарде содержится мало АТФ и много АТФ-гидролаз. В среднем, оборот всего пула АТФ в сердечной мышце занимает 10 с. До 70 % энергетических запасов используется на сократительную функцию, остальное — для работы ионных насосов (АТФ-аза К+-Na+ и Ca++-ионного насоса). Таким образом, в здоровом сердце интенсивность синтеза и потребления АТФ не разобщается даже в условиях физической нагрузки или воздействия симпато-адреналовой системы.

Окислительное фосфорилирование в митохондриях вырабатывает энергию при реакциях дегидрирования НАДН и ФАДН2 — соединений, полученных, в основном, при бета-окислении жиров и, в меньшей степени, из цикла Кребса и других источников. Все цепи биохимического ресинтеза АТФ напрямую влияют на сократительную функцию миокарда. Метаболизм в миокарде зависит от концентрации углеводов, гормонов в притекающей крови, эффективности перфузии тканей и доступа их к энергетическим субстратам.

АТФ в цитозоле клетки расходуется для поддержания ионного гомеостаза и контрактильной функции. Его восстановление происходит из нескольких источников. Рассматривать их в отдельности невозможно, так как промежуточные метаболиты одних являются стартовыми субстратами для других. Через специальный переносчик ГЛЮТ глюкоза попадает в цитоплазму и включается в образование гликогена или подвергается гликолизу с образованием пирувата, который с помощью ПДГ переносится в матрикс митохондрии, где участвует в образовании ацетил-КоА. Параллельно с этим через мембрану клетки диффундируют или переносятся СЖК, которые трансформируются в триглицериды. Затем они с помощью карнитина проникают в митохондриальный матрикс и включаются в бета-окисление жиров с образованием ацетил-КоА. Цикл Кребса запускается за счет получения ацетил-КоА из процессов бета-окисления жирных кислот или декарбоксилирования пирувата. Полученные далее НАДН и ФАДН2 передают эквиваленты в цепи переноса электронов, что ведет к синтезу АТФ в процессе окислительного фосфорилирования. В здоровом миокарде процессы образования АТФ пропорциональны и сопряжены с АТФ-азной активностью кардиомиоциты.

Интенсивность прохождения процессов через разные метаболические пути определяется активностью регулирующих компонентов (ферменты) и принципом обратной связи (субстрат — конечный продукт). Митохондриальный аппарат сердца рассчитан на большие нагрузки, то есть эффективность поглощения кислорода может подниматься до 85 % от общей оксидатационной способности митохондрий. Это необходимо при дополнительных нагрузках, так как обычно потребление кислорода составляет до 25 % от максимальной мощности. Таким образом, активность ферментативных систем может регулировать синтез макроэргических соединений в кардиомиоцитах, и, в то же время, благодаря обратной связи может менять метаболический путь образования АТФ при накоплении избыточного количества конечных продуктов или избыточной активности регуляторных белков, что играет одну из первых ролей при дефиците окисляемых субстратов при ишемии миокарда. При нормальных условиях сердце — это один из основных потребителей лактата, который под действием ферментов превращается в пируват, а затем включается в цикл Кребса. Когда нарушается нормальный метаболизм, миокард начинает выделять молочную кислоту в кровеносную систему. Ответственными за транспорт лактата через клеточную мембрану является семейство монокарбоксилатные транспортеры, которых известно 4, но в миокарде основная масса их представлена монокарбоксилатным транспортером 1. Такое возможно при недостаточном поступлении кислорода и необходимости получения энергии через гликолиз в условиях ишемии или не контролированного сахарного диабета.

Транспорт глюкозы в кардиомиоциты зависит от специфических транспортеров: ГЛЮТ-4 и 1. Под влиянием инсулина усиливается экспрессия рецепторов на наружной мембране и, соответственно, потребление глюкозы.

В нормальных условиях, у образовавшегося в процессе гликолиза пирувата есть несколько путей: превращение в лактат, декарбоксилирование в ацетил-КоА, карбоксилирование в малат или оксалоацетат. Декарбоксилирование — необратимый процесс, катализируемый ПДГ. Активация ПДГ напрямую зависит от концентрации Ca+2 и Mg+2 адренергического воздействия на миокард, а ингибирование — от концентрации СЖК в плазме.

Потребление пирувата растет при снижении окисления жирных кислот в цитозоле или при ингибировании этих процессов. Оборот жирных кислот и глюкозы в митохондриях объясняется циклом Рэндла, и, исходя из него, можно определить, что активность ПДГ детерминирована субстратом, потребление которого превалирует в данный момент.

Уровень потребления жирных кислот здоровым миокардом напрямую зависит от концентрации неэстерифицированных жирных кислот в плазме и, к тому же, может увеличиваться до 4-х раз в течение дня. Они транспортируются в неэстерифицированном виде, связанными с альбумином или в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности, после чего попадают в кардиомиоциты и окисляются. Высвобождаются жирные кислоты из адипоцитов под действием катехоламинов на гормон-зависимую липазу. Соответственно, уровень СЖК в плазме активно растет при выбросе катехоламинов и снижении уровня инсулина.

Жирные кислоты попадают в кардиомиоциты двумя путями: трансмембранной диффузией или благодаря активному переносу с помощью белков-транслокаторов. Пройдя сарколемму, неэстерифицированные жирные кислоты сразу же превращаются в длинноцепочечные соединения с ацетил-КоА. Далее с помощью карнитиновой транспортной системы они попадают во внутреннюю митохондриальную среду.

Однако, если в клетке также происходит активное окисление в цикле трикарбоновых кислот с высвобождением большого количества промежуточного малонил-КоА, то движение молекул жирных кислот через мембрану митохондрий прекращается. Нормальный трансмембранный перенос СЖК также ингибируется инсулином.

Еще одним энергетическим субстратом для миокарда являются кетоновые тела (бета-гидроксибутират и ацетоацетат). Они образуются в печени при окислении жирных кислот и в норме их уровень в плазме невысок, соответственно, и использование их сердечной мышцей.

Исключениями является сильный голод и низкий уровень инсулина (неконтролируемый сахарный диабет), что, в свою очередь, приводит к снижению потребления кардиомиоциты глюкозы и лактата. Окисление кетоновых тел снижает потребление жирных кислот в энергетической цепи, предположительно, ингибируя превращения ацетил-КоА в свободный КоА. Данные процессы приводят к сердечной недостаточности, что наиболее наглядно у пациентов с сахарным диабетом.

Регулирование окисления углеводов и жирных кислот.Ключевым регулятором окисления углеводов являются преобразования жирных кислот, выключающие ПДГпродуктами своего метаболизма, в то время как при снижении активности окисления жирных кислот растет потребление глюкозы и лактата ввиду недостатка цитрата, ацетил-КоА, НАДН в митохондриальном матриксе. Последние процессы наблюдаются в поврежденном или ишемизированном миокраде.