Врожденный буллезный эпидермолиз

Шифр по Международной классификации болезней МКБ-10:

Q81

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Врожденный буллезный эпидермолиз – фенотипически и генетически гетерогенная группа генодерматозов, основным клиническим проявлением которых являются пузыри, возникающие после незначительного механического воздействия на коже и слизистых оболочках вследствие генетически обусловленных дефектов структурных белков кожи, обеспечивающих интраэпидермальные или дермоэпидермальные связи.

 

ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Развитие врожденного буллезного эпидермолиза (ВБЭ) обусловлено мутациями генов, кодирующих структурные белки кожи, которые обеспечивают связь между эпидермисом и дермой. К настоящему времени в 15 генах структурных белков кожи выявлено более 1000 мутаций, способных приводить к развитию различных клинических типов врожденного буллезного эпидермолиза [1, 2] (Таблица 1).

С мутациями связаны нарушения синтеза белков: отсутствие белка, синтез функционально неполноценного белка, синтез белка с нарушениями структуры, облегчающими доступ к белку протеаз, что приводит к его быстрому разрушению.

Белками, с которыми связано развитие заболевания, являются кератины 5 и 14, десмоплакин, плакофилин-1, плектин, интегрин α6β4, ламинин 332, коллагены VII и XVII типов, киндлин. Эти белки имеют различную локализацию в коже: в кератиноцитах локализуются кератины 5 и 14, внутри светлой пластинки (lamina lucida) базальной мембраны – интегрин α6β4, ламинин 332, коллаген XVII типа, под темной пластинкой (lamina densa) базальной мембраны – коллаген VII типа, на разных уровнях эпидермиса – киндлин.

Известны данные о распространенности врожденного буллезного эпидермолиза на территории 70 из 85 субъектов Российской Федерации: от 0 до 19,73 случаев на миллион населения, в среднем – 3,64 случая на миллион населения [3]. Оценивается, что популяционная частота врожденного буллезного эпидермолиза в России составляет 1:50000–1:300000, а прогнозируемое ежегодное количество больных ВБЭ – 14–34 случаев на 1,7 млн. новорожденных [4].

В большинстве стран мира отмечается преобладание в структуре заболевания простого врожденного буллезного эпидермолиза, в ряде стран – дистрофического буллезного эпидермолиза; реже диагностируется пограничный тип заболевания [3]. Гендерные различия для врожденного буллезного эпидермолиза не характерны. Среди зарегистрированных больных преобладают несовершеннолетние, что обусловлено смертностью больных ВБЭ с тяжелым течением до достижения совершеннолетия и отсутствием обращаемости за медицинской помощью совершеннолетних больных с легким течением заболевания.

Таблица 1.

Гены, подвергающиеся мутациям, при разных формах ВБЭ

Группа БЭ	Дефектный белок (белок-мишень)	Ген, кодирующий белок
Простой БЭ
1. Супрабазальный
a) летальный акантолитический	Десмоплакин	DSP
b) отсутствие плакофилина 1	Плакофилин 1	PKP-1
c) Поверхностный	данные отсутствуют	-
2. Базальный
a) Локализованный	кератин 5, кератин 14	KRT5, KRT14
b) Герпетиформный	кератин 5, кератин 14	KRT5, KRT14
c) другие генерализованные	кератин 5, кератин 14	KRT5, KRT14
d) с пятнистой пигментацией	кератин 5	KRT5
e) с мышечной дистрофией	плектин	PLEC
f) с атрезией привратника	плектин, α6β4 интегрин	PLEC, ITGA6, ITGB4
g) аутосомно-рецессивный	кератин14	KRT14
h) Огна(Ogna)	плектин	PLEC
i) кольцевидный мигрирующий	кератин 5	KRT5
Пограничный БЭ
1. Острый летальный	ламинин- 332	LAMA3, LAMB3, LAMC2
2. Генерализованный (не остропротекающий)	Ламинин-332, коллаген 17 типа	LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1
3. Локализованный не-Герлитца	коллаген 17 типа	COL17A1
4. С атрезией привратника	α6β4 интегрин	ITGA6, ITGB4
5. Инверсный	ламинин 332	LAMA3, LAMB3, LAMC2
6. С поздней манифестацией	данные отсутствуют	-
Дистрофический БЭ
Все формы	коллаген 7 типа	COL7A1
Синдром Киндлер	киндлин 1	KIND1

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

Согласно рекомендациям Третьего международного согласительного совещания по диагностике и классификации буллезного эпидермолиза (2008 г.) и их пересмотру в 2014 году, различают 4 основных типа и 6 субтипов врождённого буллезного эпидермолиза, объединенных одним общим признаком – механической слабостью или хрупкостью эпителиальных структур кожи [5, 6] (Таблица 2). Внутри основных субтипов выделено около 30 клинических форм заболевания. В классификации врожденного буллезного эпидермолиза также учитываются уровни кожного покрова, в которых образуются пузыри.

К основным типам ВБЭ относят простой буллезный эпидермолиз (ПБЭ), пограничный буллезный эпидермолиз (ПогрБЭ), дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ) и синдром Киндлер.

Таблица 2.

Классификация врожденного буллезного эпидермолиза [5-7]

Типы ВБЭ	Основные группы	Уровень образования пузыря	Клинические формы (подтипы) ВБЭ
Простой буллезный эпидермолиз	Супрабазальный ПБЭ	Интраэпидермальный	Синдром отслаивания кожи на конечностях Поверхностный ПБЭ Акантолитический ПБЭ   Синдромы хрупкости кожи: - Десмоплакина дефицит - Плакоглобина дефицит - Плакофиллина дефицит
Базальный ПБЭ	Локализованный ПБЭ Тяжелый генерализованный ПБЭ Средне-тяжелый генерализованный ПБЭ ПБЭ с пятнистой пигментацией ПБЭ кольцевидный мигрирующий ПБЭ аутосомно-рецессивный с вовлечением кератина 14 ПБЭ с мышечной дистрофией ПБЭ с атрезией пилоруса ПБЭ Огна ПБЭ аутосомно-рецессивный с дефицитом антигена 1 буллёзного пемфигоида ПБЭ аутосомно-рецессивный с дефицитом экзофиллина 5
Пограничный буллезный эпидермо-лиз	Генерализо-ванный ПогрБЭ	в светлой пластинке базальной мембраны эпидермиса (intralamina lucida)	ПогрБЭ генерализованный тяжелый ПогрБЭ генерализованный средне-тяжелый ПогрБЭ с атрезией пилоруса ПогрБЭ с поздней манифестацией     ПогрБЭ с вовлечением дыхательной и почечной систем
	Локализованный ПогрБЭ		ПогрБЭ локализованный     ПогрБЭ инверсный ЛОК-синдром (ларинго-онихо-кожный)
Дистрофический буллезный эпидермолиз	Доминантный ДБЭ	под плотной пластинкой базальной мембраны эпидермиса (sublamina densa)	ДДБЭ генерализованный ДДБЭ акральный ДДБЭ претибиальный ДДБЭ пруригинозный ДДБЭ с поражением только ногтей ДДБЭ, буллезный дермолиз новорожденных
	Рецессивный ДБЭ	РДБЭ тяжелый генерализованный РДБЭ генерализованный средне-тяжелый РДБЭ инверсный РДБЭ локализованный РДБЭ претибиальный РДБЭ пруригинозный РДБЭ центростремительный РДБЭ, буллезный дермолиз новорожденных
Киндлер-синдром	─	на разных уровнях эпидермиса	─

Сокращения: ВБЭ – врождённый буллёзный эпидермолиз, ПБЭ – простой буллезный эпидермолиз, ПогрБЭ – пограничный буллезный эпидермолиз, ДБЭ – дистрофический буллёзный эпидермолиз, ДДБЭ – доминантный дистрофический буллезный эпидермолиз, РДБЭ – рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз.

 

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Основным клиническим признаком любой формы (подтипа) ВБЭ является появление пузырей при незначительной механической травме. Для всех подтипов простого БЭ характерны полушаровидные, напряженные, целиком заполненные жидкостью пузыри, возникающие чаще в местах трения и травмирования. При пограничных и дистрофических подтипах пузыри вялые, со складчатой, свисающей под весом жидкости покрышкой, легко вскрывающиеся, образующиеся не только в местах травмирования, но и в местах растяжения кожи (подмышечные и паховые складки, шея). Множественные, с большой площадью поражения пузыри и эрозии могут наблюдаться при любых подтипах заболевания, единичные – преимущественно при простых подтипах. Образование милиумов на коже присуще любому подтипу ВБЭ, пигментные невусы характерны для рецессивных дистрофических подтипов. При всех пограничных и дистрофических подтипах наблюдается длительное заживление эрозий.

ПБЭ тяжелый генерализованный (Кебнера)

Заболевание начинается с рождения или первых месяцев жизни с появления множественных генерализованных пузырей. Первые пузыри возникают, как правило, на стопах, реже – на других отделах конечностей, шее, спине, ягодицах. Наиболее выраженные клинические проявления заболевания регистрируются в возрастном периоде до 1 года, в дальнейшем кожный процесс стабилизируется, его ухудшение наблюдается летом, значительное улучшение – в зимнее время года. В раннем детском возрасте у больных появляются гиперкератотические участки на подошвах и гипергидроз ладоней и подошв, сохраняющиеся и во взрослом возрасте. В период полового созревания и климакса наблюдается улучшение кожного процесса.

ПБЭ локализованный (Вебера-Коккейна)

Первое появление пузырей наблюдается, как правило, на стопах и ассоциировано с началом ходьбы, но может возникать и раньше. В дальнейшем пузыри появляются на кистях, их образование всегда ассоциировано с травмированием. Эпителизация пузырей происходит с образованием милиумов. Прогрессирование заболевания наблюдается до 4–5-летнего возраста, в дальнейшем регистрируется постепенное улучшение кожного процесса. Гиперкератоз подошв развивается до 10-летнего возраста, во время полового созревания появляется или усиливается гипергидроз и утолщение ногтей на стопах.

Простой герпетиформный БЭ (Доулинг-Меара)

Множественные генерализованные пузыри на коже и слизистой оболочке полости рта появляются с рождения или в течение первой недели жизни и не имеют отчетливой связи с травмированием. Склонность к группировке (герпетиформность) и вторичная пигментация наблюдаются с 3–6 месячного возраста больного. Прогрессирование заболевания наблюдается в возрастной период до 1 года, затем характерна стабилизация процесса и постепенное улучшение вплоть до полного прекращения появления пузырей или редкого их появления в связи с механической травмой. Часто происходит заполнение пузырей гнойным содержимым и образование слоистых желто-коричневых корочек. После разрешения высыпаний на коже выявляется стойкая пигментация. С 2-х летнего возраста больного становится отчетливой сезонность обострений – ухудшение летом и улучшение зимой, у некоторых больных регистрируется разрешение высыпаний во время лихорадки. Гиперкератоз на подошвах и изменения ногтей развиваются с первых лет жизни. Также у больных наблюдаются некожные проявления заболевания: запоры, анальные трещины, затруднение дыхания, бледность, слабость, головокружение, пищеводный рефлюкс, анемия. У взрослых лиц может возникнуть базальноклеточный рак кожи.

Пограничный генерализованный тяжелый ВБЭ (летальный Герлитца).

Заболевание характеризуется появлением и распространением вялых, множественных, быстро вскрывающихся пузырей на коже и слизистых оболочках, образованием грануляций вокруг ногтей и рта, появляющихся при рождении (у большей части больных) или в первые дни жизни. Нередко при рождении наблюдается аплазия кожи, охриплость голоса, деформации ногтей или анонихия. После прорезывания зубов заметна гипоплазия эмали.

Заживление эрозий происходит с рубцовой атрофией, которая при локализации на слизистой оболочке полости рта приводит к микростомии и анкилоглоссии. Также нередко наблюдаются эрозии и помутнение роговицы, сращение век. Со временем развивается диффузная алопеция, у взрослых лиц – плоскоклеточный рак кожи.

К некожным проявлениям заболевания относятся: отставание в росте и развитии, нарушение дыхания, анемия, реже – гастроэнтерит, пневмония, сепсис. Летальный исход в первые месяцы и годы жизни связан с дыхательной недостаточностью, пневмонией, сепсисом, дистрофией. Больные, пережившие первые годы жизни, в дальнейшем страдают от дисфагии, сужения пищевода, аномалий мочеполовой системы, стриктур уретры, стеноза гортани, затруднения дыхания, анемии.

ПогрБЭ генерализованный среднетяжелый (не Герлитца)

Начальные симптомы заболевания аналогичны таковым при тяжелом генерализованном ПогрБЭ. Пузырные высыпания располагаются преимущественно на кистях и стопах. В дальнейшем состояние кожи и слизистых оболочек улучшается, кожные эрозии эпителизируются с образованием поверхностной атрофии. Также, как и при тяжелой форме заболевания нередко выявляются рубцовые сращения век, постепенная утрата ногтей, запоры, стриктуры уретры и влагалища, сужение наружного отверстия мочеиспускательного канала, позднее половое развитие, боли в сердце, кардиомиопатия, аритмии, низкие рост и вес, высокий голос, пищеводный рефлюкс, почечная недостаточность, миалгии, артралгии, остеопороз. Отличительным признаком заболевания от нетяжелых рецессивных подтипов ДБЭ является гипоплазия зубной эмали и углубления в ней.