Связь между ХПН, костной системой и сосудистой циркуляцией.

Кардио-васкулярные болезни являются ведущей причиной смертности, как среди взрослых, так и среди детей с ХБП. Таким образом, предупреждение прогрессирования кардио-васкулярной заболеваемости – ключевой момент контроля нарушений минерального обмена при ХБП. Этиология сосудистых болезней при ХБП – мультифакториальна и включает традиционные факторы риска, такие как гиперлипидемия, гипертензия, воспаление, а также нарушения минерального метаболизма, специфические для ХБП. Нормализация минерального метаболизма, в отсутствии избыточного подавления ПТГ, гипертензии, поддержания нормального содержания сывороточного фосфора и произведения Ca´P актуальны для всех больных с ХБП.

Для предотвращения прогрессирования кальцификации сосудов рекомендуется снизить потребление кальция в 2 раза по сравнению с возрастной нормой в дополнение к рутинному мониторингу биохимических параметров и добавлению фосфат-биндеров и витамина D.

Таким образом, как показывает наш опыт, начинать терапию витамином D и фосфат-биндерами необходимо на ранних стадиях ХБП. Это позволяет избежать формированияПОД, приводящей к тяжелой инвалидизации больных. В то же время, коррекция последствий ПОД на поздних стадиях часто оказывается неэффективной.

Таблица 5.2.

Рекомендации по потреблению фосфора для детей с ХПН

Возраст	Потребление фосфора (мг)	Ммоль
Младенцы <10 кг	< 400 мг/день
Дети 10-20 кг	< 600 мг/день
Дети 20-40 кг	< 800 мг/день
Дети > 40 кг	< 1000 мг/день

Rees L., Webb N.J.A., Brogan P.A., Paediatric Nephrology, OUP (2007). Ch. 24., p.421.

Таблица 5.1.

Частота измерений биохимических и R-логических маркеров при почечной остодистрофии

Маркер	Частота измерений (каждый ´ месяц)	Цель
	СКФ	СКФ	СКФ<15, диализ
59–30	29–15	(очевидно)
Кальций или				Скорректированный кальций
Ионизированный Ca	Норма
Фосфор				Возрастная норма
Ca´P произведение				≤5.0 ммоль²/л2
Целевой уровень 3.3–4.4 mmol2/l2, 3
Щелочная фосфатаза				Возрастная норма
Бикарбонат сыворотки/избыток оснований				Норма: бикарбонат >22 ммоль/л
Избыток оснований >−5 ммоль/л
Интактный ПТГ/целый ПТГ				Норма при ХПН (СКФ >29 мл/мин/1.73м2)
В 2-3 раза выше нормы при выраженной ХПН
25-(OH)витамин D3	По	показан	иям	>20 нг/л
R-графия левой кисти и запястья			6–12	Нет R-логических признаков гиперпаратиреоидизма
Нет зон разрежения и остеопении

Pediatr Nephrol. 2006 February; 21(2): 151–159.

 

 

Глава 6

Задержка роста при ХПН

Отставание в росте у детей с ХПН остается важной проблемой. В последние годы эта проблема стала еще более значимой, так как благодаря ЗПТ дети с тХПН доживают до зрелого возраста, но без лечения не могут достичь нормального роста. Психологические последствия низкорослости могут оказать глубокое влияние на социальную интеграцию детей и подростков с ограничением их профессионального потенциала.

По данным ЕДТА, если диализная терапия начата у ребенка до 15 летнего возраста, то у 50% пациентов во взрослом состоянии рост будет ниже 3% перцентиля. Причем, чем раньше развилась ХПН, тем значительней отставания в росте. Наибольшая степень нарушения показателей роста и массы тела отмечается у детей с врожденной патологией. Факторами, влияющими на процессы роста, являются дефицит белка и калорий, водно-электролитные потери при полиурии и сольтеряющих состояниях, метаболический ацидоз, анемия, почечная остеодистрофия и резистентность к гормонам, опосредующим рост ребенка.

При нелеченной врожденной ХПН заметная задержка роста может наблюдаться уже в течение первых двух лет жизни. Младенчество – уникальный период детства, характеризующийся наиболее высокой скоростью роста. Быстрый рост в первые 2 года жизни обеспечивает 30% ростового потенциала и зависит, главным образом, от питания и метаболического профиля. Ранняя коррекция пищевого рациона и метаболических нарушений, свойственных ХПН могут устранить задержку роста в этом периоде. Консервативная терапия (без гормона роста) в додиализном периоде у детей от рождения до 3 лет, показала хорошую эффективность. Скорость роста в течение каждого года жизни соответственно составила: 22.2 см/год, 10.9 см/год и 7.6 см/год и была выше 2 стандартных отклонений скорости роста (Furth SL, Hwang W, 2002).

В течение середины детства (3-10 лет), наблюдается приблизительно постоянная скорость роста 5-7 см/год. В этом возрастном периоде рост находится под гормональным контролем, включающим ось гормон роста (ГР)- инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1) и гормоны щитовидной железы. Дети с врожденной ХПН растут в перцентиле, достигнутом в конце 2 года жизни, кривые роста у детей с ХПН и у здоровых детей почти параллельны. Задержка роста отмечается даже при умеренном снижении почечной функции (Mahan JD, Warady BA, 2006).

В последние 2-3 года перед пубертатом скорость роста опять падает непропорционально у больных с ХПН. Начало пубертатного ростового скачка задерживается, а его амплитуда снижается, приводя к дальнейшей потере ростового потенциала.

Анаболический эффект ГР на уровне тканей реализуется через инсулиноподобный фактор роста 1 (ИРФ-1). В начале половой зрелости профиль ГР/ИФР-1 активизируется увеличением секреции половых гормонов - эстрогенов и тестостерона у девочек и мальчиков, соответственно. Начало половой зрелости задерживается у подростков с ХПН, пиковая скорость роста отсрочена приблизительно 2.5 года. Пубертатный скачок роста запаздывает, уменьшается и связанная с ним скорость роста, что обусловлено сокращением времени ростового скачка. Пубертатное увеличение роста у детей с ХПН составляет приблизительно 65 % от пубертатного скачка роста у здоровых детей (Haffner D, Schaefer F, 2000). Эти эффекты отсроченной половой зрелости при ХПН связаны с нарушением пульсирующего гипоталамического высвобождения гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Следовательно, отставание в росте при ХПН обусловлено, главным образом, подавлением роста в 2-х периодах – младенческом (когда рост зависит в основном от факторов питания) и пубертатном (зависимом от половых гормонов).

Первые клинические исследования эффективности лечения рчГР у детей в препубертатном периоде с претерминальной и терминальной ХПН были опубликованы в 1989 году. Влияние на рост у детей в препубертатном периоде было эффективным, скорость роста удваивалась.

ГР - ключевой эндокринный регулятор потнатального роста. Передний гипофиз секретирует ГР в пульсирующем режиме. Этот процесс стимулируется рилизинг-гормоном ГР и подавляется соматостатином. ГР реализует свое соматотропное воздействие прямо и главным образом через ИФР-1. Грелин (Ghrelin) – недавно открытый пептид из 28 аминокислот со свойствами рилизинг-фактора ГР, экспрессируется в желудке, островковых клетках pancreas и гипоталамусе. Уровень грелина увеличивается при голодании, холинергической стимуляции, введении эстрогенов, рекомбинантного человеческого ИФР-1, и снижается при потреблении пищи. Было показано, что грелин увеличивает высвобождение ГР, которое усиливалось назначением рилизинг-гормона ГР и действует на уровне гипоталамуса и гипофиза. Окончательная роль грелина в нарушении роста при ХПН пока до конца не ясна.

Ось ГР и ИФР-1 играет главную роль в задержке роста при ХПН. Уровень ГР в сыворотке крови, взятой натощак, соответствует норме или повышен у детей и взрослых с ХПН, в зависимости от степени почечной недостаточности. Период полужизни ГР удлинен вследствие уменьшенного метаболического клиренса соответствующего снижению массы действующих нефронов и степени ХПН. В препубертатном периоде у детей с терминальной ХПН выявлено высокое расчетное количество ГР, усиленное секреторными выбросами ГР, что вероятно свидетельствует о сниженной обратной связи ИФР-1. Это позволило создать концепцию о нечувствительности или резистентности тканей к ГР при уремии.

У пациентов в пубертатном возрасте с выраженной ХПН отмечается снижение секреции ГР, указывающее на нарушенную чувствительность соматотропных гормонов к стимулирующему воздействию половых стероидов.

Задержка роста при ХПН у детей не является следствием недостаточной секреции ГР или недостатка инсулиноподобного фактора роста 1, а как предполагают, обусловлена повышением содержания белков, связывающих инсулиноподобный фактор роста (ИРФ-СБ) из-за снижения клубочковой фильтрации. Это приводит к снижению биологической активности инсулиноподобного фактора роста 1.

Одним из возможных механизмов резистентности к ГР при ХПН является снижение плотности рецепторов к ИФР-1 в органах-мишенях. Рецепторы ИРФ-1 гетеротетрамеры с двумя α- и с двумя β-субъединицами, связанными дисульфидными мостиками. Эти рецепторы широко распространены в клетках различных типов, и они облегчают координацию последовательного пропорционального и симметричного роста тела. Биологические эффекты ИРФ-1 проявляются острыми анаболическими сдвигами белкового и углеводного обмена. В биологических средах ИРФ-1 находится практически исключительно в связанном состоянии, образуя комплексы с ИРФ-связывающими белками (ИРФСБ). Циркулирующий ИРФ-1, синтезируемый в основном в печени, действует как классический эндокринный гормон, в то время как синтезируемый локально в других тканях (в костной, мышечной, жировой) ИРФ-1, действует как паракринный/аутокринный фактор роста. Следуя теории двойных эффекторов, оба гормона (ГР и ИРФ-1) действуют на различные типы клеток, стимулируя рост. ГР индуцирует дифференцировку клеток-предшественников эпифизарной ростовой пластинки в хондроциты; в свою очередь, хондроциты, стимулированные гормоном роста, становятся чувствительными к ИРФ-1 и параллельно экспресссируют мРНК ИРФ-1. Стимуляция дифференцированных хондроцитов ИРФ-1 приводит к продольному росту кости.

Инсулиноподобные ростовые факторы циркулируют в крови в связанном состоянии с ИРФ-связывающими белками (ИРФСБ). Идентифицировано 6 разновидностей ИРФСБ (ИРФСБ 1–6). ИРФ-1 циркулирует в основном в связанном состоянии с ИРФСБ-3 в виде тройного комплекса массой 150 кД, в состав которого входит: ИРФ-1, ИРФСБ-3 и кислотно-лабильная субстанция. Такой крупный тройной комплекс, будучи неспособным проникать через эндотелиальный барьер и покидать сосудистое русло, играет роль резервуара. Только около 1% ИРФ-1 встречается в плазме в свободной биоактивной форме. Концентрация ИРФСБ регулируется специфическими протеазами, которые расщепляют молекулы ИРФСБ, резко снижая их ИРФ-связывающую активность. При этом свободные молекулы ИРФ становятся доступными для рецепторов. Таким образом, основным назначением ИРФСБ является регуляция биоактивности ИРФ. ИРФСБ-1, -2, -4 и -6 ингибируют, а ИРФСБ-3 и -5 стимулируют функцию остеобластов через регулирование активности ИРФ. Кроме того, недавние исследования выявили, что ИРФСБ могут оказывать независимое от ИРФ влияние на формирование костной ткани, особенно ИРФСБ-5, который стимулирует костеобразование.

У детей и у взрослых с ХПН, в зависимости от степени почечной недостаточности, средние уровни ГР в сыворотке натощак являются нормальными или повышенными. Стимуляционные тесты, такие как аргининовая проба и индуцированная инсулином гипогликемия приводят к выраженному и продолжительному повышению концентрации ГР в сыворотке при уремии. Подобным же образом уровни ГР повышаются после в/в введения рилизинг-гормона ГР (ГР-РГ) при уремии, в/в введение соматостатина приводит к быстрому снижению концентрации ГР в плазме. Эти данные свидетельствуют о гипофизарной гиперсекреции ГР при уремии. При этом, регуляция секреции ГР гипоталамо-гипофизарной осью у больных с ХПН нарушена.

 

 

Рисунок 6. 1.