Клиника почечной остеодистрофии.

На ранних стадиях ХПН повреждения скелета проявляются в метафизах, где происходит быстрое моделирование костной ткани по сравнению с другими участками скелета, что проявляется артропатиями, обусловленными эпифизеолизом и метафизарными переломами.

Клиническими признаками ПОД являются деформации костей скелета, прежде всего конечностей; задержка физического и моторного развития; дистрофические изменения зубной эмали; артропатии, миопатии; при развитии метастатической внекостной кальцификации отмечается кожный зуд и в тяжелых случаях пальпируемые кальцификаты в мягких тканях.

На ранних стадиях ПОД изменения выявляются только при лабораторном и инструментальном обследовании больного. Целесообразно определение следующих показателей:

§ общего и ионизированного Ca, фосфора и щелочной фосфатазы в крови.

• Содержания ПТГ в сыворотке крови.Существующий “интактный” иммунорадиометрический анализ (IRMA) определяет как целые молекулы ПТГ, так и его фрагменты. Доля циркулирующих фрагментов ПТГ возрастает при ХПН и повышением уровня ПТГ. Для более точного определения ПТГ используется метод, учитывающий только молекулы ПТГ с полным N-терминальным концом, так называемый “целый” ПТГ. Оказалось, что уровень “целого” ПТГ на 30-60% ниже иПТГ.
• R-логическое обследование. Признаки ПОД включают:

§ Рахитические изменения: периостальное возвышение, расширение зоны условной кальцификации, грубая трабекулярная матрица, эпифизиолиз головок бедренных костей, искривление длинных костей, сдавление тел позвонков, диффузная деминерализация кости, блюдцеобразное расширение метафизов.

§ Гиперпаратиреоз: субпериостальные эрозии, особенно на радиальной стороне фаланг, фалангеальных пучков и дистальных отделов ключиц.

§ Остеосклероз: позвоночник, таз, ребра, длинные кости и основание черепа.

§ Метастатическая кальцификация: мягкие ткани, особенно по ходу кровеносных сосудов.

Наиболее очевидными признаками являются периостальная резорбция и метафизарные изменения. Для подростков специфическим симптомом остеомаляции являются зоны разрежения. У дошкольников дистальные метафизы лучевой и локтевой костей могут иметь лишь незначительные изменения, тогда как в дистальных и проксимальных эпифизах бедренных костей наблюдаются тяжелые повреждения.

Для адинамической болезни кости не характерны какие-либо определенные радиологические изменения, однако на нее могут указывать очаги внекостной кальцификации, переломы или остеопения.

“Золотым стандартом” диагностики ПОД остается гистологическая оценка костных биоптатов, однако, из-за агрессивности метода, биопсии кости редко выполняются в клинической практике.

Целевой уровень ПТГ

При консервативном лечении ХПН, высокий уровень ПТГ ассоциируется с фиброзным остеитом. У детей с умеренной ХПН (СКФ > 30 мл/мин/1,73 м²), нормальный уровень ПТГ в сочетании со строгим контролем уровня фосфора ассоциируется с нормальным соотношением иПТГ/"целый" ПТГ и нормальным уровнем щелочной фосфотазы, что подразумевает физиологическую секрецию ПТГ и ненарушенный костный оборот. Показано, что у детей с нормальным уровнем ПТГ значимо улучшается рост.

Для больных на диализе ситуация более сложная. При проведении анализа иПТГ измеряются не только интактные молекулы, но и фрагменты ПТГ, тем самым, активность гормона переоценивается.

Биопсии кости у диализных пациентов свидетельствуют, что АБК формируется при уровне ПТГ менее 2 норм. Поэтому в большинстве случаев рекомендуется поддерживать ПТГ в 2-4 раза выше нормы, чтобы обеспечить ребенку нормальный рост, и достаточное поступление Са⁺⁺ в костную ткань, что предотвращает сосудистую кальцификацию. Факторы риска для развития АБК- высокое потребление кальция (Ca-содержащие фосфат-биндеры), терапия высокими дозами активными метаболитами витамина D, перитонеальный диализ с использованием диализата с высоким содержанием кальция и возраст (подростки после скачка роста).

Биохимически, гиперкальциемия и/или уровень ПТГ в пределах или ниже нормы характерны для АБК, которая может неблагоприятно влиять на рост детей на диализе. Поэтому, если ПТГ падает ниже нижней границы нормы, терапия витамином D должна быть уменьшена или остановлена. Если ПТГ остается ниже нормы, несмотря на нормализацию Ca и фосфора, необходимо использовать диализат с низким содержанием Ca (1,0 или 1,25 ммоль/л) чтобы стимулировать секрецию ПТГ.

Значительное увеличение концентрации ПТГ (>4 норм) в сочетании нормальным или повышенным уровнем Ca сыворотки и высокой щелочной фосфотазой почти всегда указывает на фиброзный остеит. Исключение - интермитирующая терапия высокими дозами витамина D₃, так как 1,25(OH)₂D₃ непосредственно ингибирует функцию остеобластов и пролиферацию. При гиперпаратиреоз из-за чрезмерной костной резорбции часто наблюдается гиперфосфатемия.

У детей с хорошим контролем ПТГ (≥2 норм) до развития терминальной ХПН не развивается скелетная резистентность к ПТГ, сохраняется нормальный рост и плотность кости на диализе. У детей с недостаточным контролем ПТГ трудно достичь уровня ПТГ меньше 2 норм без гиперкальциемии. Однако потенциальный риск АБК может быть уравновешен тем фактом, что ПТГ является независимым фактором риска для сердечно-сосудистой патологии.

Лечение ПОД

Целью коррекции нарушений минерального обмена при ХБП является нормализация структуры и роста скелета и предотвращение кардиоваскулярной кальцификации.

1) Коррекция метаболического ацидоза. Хронический метаболический ацидоз (МА) ведет к увеличению резорбции кости, также ингибирует эндохондральное формирование кости. МА должен быть исправлен пошаговым подходом: первый шаг - оптимизация диализного режима. Если коррекция МА не достигается, бикарбонат натрия должен приниматься per os. Доза подбирается индивидуально под контролем кислотно-основного состояния (КОС).

2) Поддержание нормального уровня фосфора – ключевой момент лечения гиперпаратиреоидизма и предупреждения сердечно-сосудистой патологии. Уровень фосфора крови должен находиться в пределах нормального возрастного диапазона (50-ой перцентиль). У детей с ХПН гиперфосфатемия появляется при уровне СКФ ниже 40 ml/min/1.73m2 и почти всегда наблюдается у детей на диализе. Контроль уровня фосфора осуществляется с помощью диетических мероприятий и назначением фосфат-биндеров.

Физиологическая диета содержит 800-1500 мг фосфора, из которых 50-70% всасывается. Рекомендации по сокращению фосфора в диете представлены в таблице №5.2. Сокращение потребления фосфора само по себе повышает интестинальную абсорбцию Cа (обусловленную 1,25(OH)₂D₃) и рост сывороточного Ca, в результате чего снижается ПТГ, и этого может быть достаточно при умеренной ХПН.

Следующий шаг – назначение фосфат-биндеров, в качестве которых наиболее часто используются карбонат Са (CaCO₃, содержание элементного кальция - 40 %) и ацетат Ca (CaAц, содержание элементного кальция - 25%), которые могут снизить абсорбцию фосфора на 30-40%, особенно если принимаются перед едой. Ацетат Ca имеет более высокую фосфор-связывающую способность, независимую от pH. Ca-содержащие фосфат-биндеры должны назначаться в стартовой дозе приблизительно из расчета 500мг на 200мг фосфора диеты или в зависимости от возраста: в 0-1лет-по 500мг´1-2раза в день; в 1-4 года, 2-3раза в день по 500мг; в 5-8 лет 500мг 3-4 раза в день; в 9-18 лет 5раз по 500мг. Альтернативный подход – стартовая доза приблизительно 50 мг/кг/день. Доза регулируется в зависимости от концентрации фосфора и кальция в сыворотке. Фосфат-биндеры должны приниматься с пищей.

Для взрослых диализных пациентов DOQI рекомендуют ограничивать потребление элементарного кальция 2 г/день. Для детей не установлен безопасный верхний уровень, однако в растущем скелете должен поддерживаться положительный баланс кальция в диапазоне +200- + 300 мг, но нужно избегать высокой нагрузки кальцием, так как совокупное потребление кальция - один из идентифицированных факторов риска для кальцификации мягких ткани у детей с ХПН.

- Ca-содержащие фосфат-биндеры в высоких дозах могут вызывать гиперкальциемию, особенно у пациентов на диализе с олигоанурией. В этой ситуации могут использоваться Ca-несодержащие фосфат-биндеры.

- Единственный коммерчески доступный фосфат-биндер, не содержащий алюминия и кальция – Севеламер (Ренагель). Альтернативный фосфат-биндер – карбонат лантана (Фосренол), имеющий высокое сродство к фосфору, и минимально абсорбирующийся в кишечнике, в РФ не зарегистрирован. В рандомизированных исследованиях у взрослых пациентах, карбонат лантана хорошо контролировал уровень фосфора в плазме и реже индуцировал адинамическую болезнь кости, чем CaCO₃. Однако длительная терапия карбонатом лантана может приводить к накоплению лантана в различных органах и тканях, отдаленные последствия которого пока не определены.

- Очень трудно контролировать фосфор и у пациентов на диализе. В течение 4-х часовой процедуры гемодиализа удаляется около 60 мг фосфора (в расчете на 1м² S диализатора), причем большая часть его удаляется за 1-й час диализа, так как скорость движения фосфора из клеток не велика, и она еще больше замедляется, по мере достижения нормального уровня фосфора. За 12 последующих часов восстанавливается 80% предиализного уровня. Фосфор также медленно транспортируется через перитонеальную мембрану в диализат при перитонеальном диализе. Отношение фосфора в диализате к плазменному фосфору (Д/П) почти в 2 раза ниже по сравнению с мочевиной. Поэтому даже на диализе больные не могут отказаться от ограничения фосфора в диете и приема фосфат-биндеров.

Лечение витамином D.

На ранних стадиях ХПН увеличение ПТГ отрицательно коррелирует с уровнем 1,25(OH)₂D₃. Почечный синтез 1,25(OH)₂D₃ нарушается при ХБП, однако, внепочечные клетки, то есть, макрофаги и остеобласты, также способны производить 1,25(OH)₂D₃. В отличие от почечного, внепочечный синтез 1,25(OH)₂D₃ - строго субстрат- зависимый. Для всех детей на 2-4 стадиях ХБП с вторичным гиперпаратиреоидизмом показаны пищевые добавки с 25(ОH) D и витамин D из естественных пищевых источников.

Если ПТГ увеличен у детей на додиализной стадии ХПН или если ПТГ увеличен, больше чем два-три раза по сравнению с нормой, а P< 2ммоль/л у детей на диализе, активные метаболиты витамина D₃ назначаются per os. Они подавляют секрецию ПТГ двумя механизмами: непрямым – путем повышения кишечной абсорбции кальция и прямым - путем угнетения транскрипции гена ПТГ. Кальцитриол и альфакальцидол широко используются у детей, эффективно ингибируют секрецию ПТГ как при ежедневном, так и при интермитирующем приеме, улучшая рост детей с ХБП.

Дозы 1,25(OH)₂D₃ или 1a - (ОH) витамин D3 обычно варьируют от 0,1мкг/день до 0,75мкг/день, при стартовой дозе 20-40 нг/кг. Высокие дозы часто стимулируют гиперкальциемию, требуя уменьшения или отмены терапии.

Как внутривенный, так и пероральный способы введения активных метаболитов витамина D, одинаково эффективны. Поэтому, у детей на диализе предпочтительнее назначение этих препаратов per os. Активные метаболиты Витамина D назначают вечером, так как при этом отмечается меньшее количество эпизодов гиперкальциемии по сравнению с утренним приемом. Интермитирующая терапия также эффективна в снижении сывороточной концентрации ПТГ, однако недавние исследования указывают, что интермитирующие высокие дозы 1,25(OH)₂D₃ неблагоприятно влияют на костный обмен и активность хондроцитов, приводя к АБК и отставанию в росте. Кроме того частота эпизодов гиперкальциемии одинакова как при интермиттирующем, так и при оральном назначении метаболитов витамина D. В проспективных рандомизированных исследованиях не было показано более эффективного снижения уровня ПТГ как у взрослых, так и у детей. По этим причинам, следует избегать высокодозной интермитирующей терапии витамином D в детской практике. Однако, необходимо помнить, что 1,25(OH)₂D₃ повышает абсорбцию фосфора настолько, что часто необходимо увеличивать дозу фосфат-биндеров на 80-90%, чтобы связать фосфор в кишечнике.

- Новые аналоги витамина D могут подавлять гиперпаратиреоидизм, не вызывая гиперкальциемию, однако в настоящее время они доступны только для внутривенного назначения. Для клинического использования у взрослых пациентов с вторичным гиперпаратиреоидизмом, обусловленным ХПН, были представлены три новых аналога витамина D, так называемые “некальциемические” аналоги витамина D (doxercalciferol, paricalcitol и 22-oxa-calciferol). Doxercalciferol и paricalcitol одинаково эффективны в снижении уровня ПТГ и обладают более низкой кальцимической способностью, чем кальцитриол как у взрослых, так и у детей с ХБП.

- Новые препараты “кальцимиметики” (цинакальцет) могут быть полезными в случае гиперкальциемии с гиперпаратиреозом. Они подражают или потенцируют влияние внеклеточного Ca на паратиреоидные клетки и активируют CaSR. Было показано, что они снижают Ca плазмы и ПТГ у взрослых, а также снижают уровень фосфора и Ca´P произведение, которые ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистой патологии. Помимо немедленного воздействия на секрецию ПТГ у кальцимиметиков выявлена способность вызывать обратное развитие гиперплазии паращитовидных желез. Оценка эффективности этих препаратов у детей с гиперкальциемией и гиперпаратиреоидизмом еще не была проведена, но имеются некоторые опасения, так как CaSR экспрессирован в зонах роста скелета.

Проведены исследования эффективности коротких курсов цинакальцета у диализных пациентов 7,5-17,5 лет. Его применение приводило к 61% снижению иПТГ, что сравнимо с эффектом паратиреодэктомии.

4) Схема лечения ПОД при ХПН:

а) Произведение Ca´P < 5.0 ммоль²/л²:

- Уровень ПТГ нормальный или снижен: необходимо отменить вит. D, снизить дозу Ca-содержащих фосфат-биндеров, перейти на низкокальциевый диализ.

- Уровень ПТГ равен 2-4 × N: продолжить прием фосфат-биндеров.

- Уровень ПТГ выше целевого значения: увеличить дозу вит. D.

б) Произведение Ca´P > 5.0 ммоль²/л²:

- Уровень ПТГ нормальный или снижен (Возможно развитие АБК): необходимо отменить вит. D, перейти на Ca-несодержащие фосфат-биндеры, перейти на низкокальциевый диализ.

- Уровень ПТГ нормальный или повышен: отменить вит.D. При высоком фосфоре – назначить гипофосфатную диету, увеличить прием фосфат-биндеров. При высоком содержании Ca – перейти на низкокальциевый диализ, назначить Ca-несодержащие фосфат-биндеры. У больных с остаточной функцией почек и гиперкальциемией могут использоваться петлевые диуретики (например фуросемид), повышающие экскрецию кальция.

- Уровень ПТГ постоянно очень высокий: субтотальная партиреоидэктомия.

6) Паратиреоидэктомия. При т яжелом гиперпаратиреозе отсутствует реакция даже на высокие дозы 1,25(OH)₂D₃ и уровень фосфора не снижается. Во взрослой практике на необходимость паратиреоидэктомии указывают: сохраняющийся чрезвычайно высокий уровень ПТГ на фоне высоких доз витамина D₃, R-логических симптомов гиперпаратиреоидизма в области лучезапястного сустава, и/или высокого Ca сыворотки и нормального фосфора и/или увеличенного Ca´P произведения. Однако ПТГ стимулирует костный оборот и регулирует гомеостаз кальция, что исключительно важно для растущего скелета. Поэтому в детской практике нет описания случаев паратиреоидэктомии.