Клеточные факторы врожденного иммунитета

ЛЕКЦИЯ №2.

КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Содержание

1. Клеточные факторы врожденного иммунитета. Лейкопоэз

2. Характеристика клеток гранулоцитарного ростка

3. Характеристика клеток агранулоцитарного ростка

4. Характеристика макрофагов

5. Рецепторы на мембране нейтрофилов

 

Клеточные факторы врожденного иммунитета. Лейкопоэз

 

Врожденный иммунитет можно разделить на клеточный и гуморальный.

Клеточный иммунитет включает мононуклеарные фагоциты (моноциты, тканевые макрофаги, гранулоциты-нейтрофилы, эозинофилы, базофилы (периферической крови и тканевые или тучные клетки), а также киллерные клетки.

Лейкоциты — это условное название группы клеток, именуемых также «белой кровью» (греч: leyko — белый, kytos — клетка). Английская аббревиатура WBC, появляющаяся в современных бланках анализов, означает White Blood Cells, т.е. в дословном переводе: «белые клетки крови».

Классификация лейкоцитов:

1. Гранулоциты (содержат в цитоплазме гранулы): нейтрофилы, эозинофилы, базофилы

2. Агранулоциты (не содержат в цитоплазме гранул): моноциты (макрофаги), лимфоциты

Лейкопоэз - процесс воспроизводства клеток крови, происходит в костном мозге.

В раннем детстве все кости содержат костный мозг, способный вырабатывать клетки крови, но у взрослых этот процесс ограничен костным мозгом ребер, позвонков, грудины, лопаток, тазовых костей, например бедра и плеча.

Все клетки крови происходят от так называемых плюрипотентных (полипотентных) стволовых клеток костного мозга, которые потенциально способны превращаться в клетки, предназначенные стать зрелыми эритроцитами, лейкоцитами или тромбоцитами.

Характеристика клеток гранулоцитарного ростка

Гранулоциты – это полиморфноядерные лейкоциты, циркулирующие в крови и возникающие, как и моноцитарно-макрофагальные клетки, из миелоидной стволовой клетки в костном мозге. Различают три типа гранулоцитов – нейтрофильные, эозинофильные и базофильные.

Гранулоцитарный росток – образование нейтрофилов, эозинофилов, базофилов

1 стадия: образование миелобласта.

2 стадия: образование промиелоцита. Три формы промиелоцитов:

нейтрофильный промиелоцит, эозинофильный промиелоцит, базофильный промиелоцит. На этой стадии дифференцировки начинается формирование специфической зернистости.

3 стадия: образование миелоцита. Миелоцит клетка содержащая специфическую зернистость (нейтрофильную, эозинофильную или базофильную).

4 стадия: образование метамиелоцита

5 стадия: образование палочкоядерных нейтрофилов, базофилов и эозинофилов

6 стадия: образование зрелых форм. Зрелыми формами зернистых лейкоцитов считаются сегментоядерные нейтрофилы, базофилы и эозинофилы.

 

Нейтрофилы

Функции нейтрофилов:

1. Проникновение в ткани и уничтожение вторгшихся туда микроорганизмов. Выйдя из костного мозга, зрелые нейтрофилы только около 8 ч находятся в циркулирующей крови, а остаток своей жизни (5-8 дней) проводят в тканях.

2. В тканях нейтрофилы окружают и поглощают бактерии с помощью процесса, названного фагоцитозом. Ферменты и высокоактивные свободные радикалы, которые образуются в гранулах внутри нейтрофилов, убивают оказавшиеся там бактерии.

Эозинофилы

Функции эозинофилов:

1. Инактивация гистамина и фактора, активирующего тромбоциты

2. Осуществление межклеточных взаимодействий (взаимосвязь: Т-клетки памяти – эозинофилы – моноциты – преплазмоциты)

3. Уничтожение паразитических червей путем фагоцитоза: эоинофилы высвобождают ферменты в паразита, а затем фагоцитируют продукты распада.

4. Участие в аллергических реакциях (сенная лихорадка и бронхиальная астма): Высвобождение химических веществ из эозинофилов - составная часть патогенеза аллергических заболеваний.

Базофилы

Функции базофилов:

1. Базофилы мигрируют в ткани, где созревают в тучные клетки. Базофилы (и тучные клетки) содержат на своей поверхности специальные рецепторы для антител класса IgЕ. Взаимодействие между антигеном и IgЕ на поверхности базофила (тучной клетки) вызывает дегрануляцию базофила с освобождением химических медиаторов воспаления: Гистамин - расширяет сосуды, что приводит к усилению кровотока в пораженной области; Гепарин - антикоагулянт, необходимый для начала восстановления поврежденных кровеносных сосудов.

 

Моноциты (Макрофаги)

Моноциты мигрируют в ткани, где созревают в макрофаги. Моноциты и макрофаги в норме обнаруживаются в крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке, печени, других тканях.

Функции моноцитов (макрофагов)

1. Моноциты участвуют в реализации иммунного ответа. Макрофаг вступает в кооперацию с различными классами Т- и В-лимфоцитов. Макрофаг в этой системе служит для переработки антигена в более иммуногенную форму и удержания его на поверхности, где он доступен для лимфоцитов.

2. Макрофаги (моноциты) осуществляют фагоцитоз чужеродных частиц, макромолекул, коллагена, клеток крови и гемоглобина, играя в организме роль "мусорщиков". Макрофаги фагоцитируют и убивают бактерии тем же способом, что и нейтрофилы,

Лимфоциты

Главные клетки иммунной системы.

1. В-лимфоциты дифференцируются в костном мозге, являются предшественниками плазмоцитов – антителопродуцентов.

Функции В-лимфоцитов:

1. Лимфоциты отвечают за биосинтез антител. После встречи с антигеном В-лимфоциты мигрируют в костный мозг, селезёнку, лимфатические узлы, где пролиферируют и трансформируются в плазматические клетки, которые являются продуцентами антител – иммуноглобулинов. Иммуноглобулины продуцируют большое количество иммуноглобулиновых молекул строго определенной специфичности. Стимулированные В-лимфоциты становятся В-клетками долговременной памяти, сохраняют информацию о ранее встречавшемся антигене, быстро пролиферируют и при повторной встрече с известным антигеном продуцируют иммуноглобулины.

2. Т-лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, дифференцируются в тимусе в результате чего формируются зрелые функционально полноценные Т-клетки, осуществляющие клеточный иммунитет.

Функции Т-лимфоцитов:

1. Т-киллеры обусловливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете;

2. Т-хелперы принимают участие во всех иммунных реакциях – гуморальных и клеточных – продуцируют различные цитокины, необходимые как для гуморального, так и клеточного иммунного ответа, т.е. являются «помощниками» в иммунных реакциях, но сами антител не образуют;

3. Т-супрессоры блокируют процесс продуцирования антител В-клетками, воздействуют на их рецепторы и препятствуют их контакту с антигенами;

4. NК – лимфоциты (естественные киллеры) образуются в костном мозге из предшественников лимфоидных клеток; участвуют в неспецифической цитотоксичности по отношению к внутриклеточно расположенным патогенам; проявляют цитотоксичность без предварительной антигенной стимуляции; атакуют аномальные клетки (поврежденные клетки, клетки инфицируемые вирусом, раковые клетки); выделяют цитотоксические гранулы, способные убивать непосредственно или за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Характеристика макрофагов

Моноциты периферической крови и тканевые макрофаги происходят из полипотентной стволовой клетки. Попав в кровяное русло, моноциты в течение 2-3 суток расселяются в ткани, где они превращаются в тканевые макрофаги.

Тканевые макрофаги – производные моноцитов.

1. Плевральные и перитонеальные макрофаги.

2. Звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферовские клетки) печени.

3. Альвеолярные макрофаги.

4. Интердигитирующие клетки лимфатических узлов.

5. Макрофаги вилочковой железы (тимические).

6. Костномозговые макрофаги.

7. Остеокласты.

8. Синовиальные клетки (тип А).

9. Глиальные макрофаги (микроглиоциты) мозга.

10. Мезангиальные клетки почек.

11. Поддерживающие клетки (клетки Sertoli) яичка.

12. Дендритные клетки лимфатических узлов и селезенки.

13. Клетки Лангерганса кожи и слизистых.

 

Функции маккрофагов:

1. Секреторная функция: одной из основных особенностей тканевых макрофагов является наличие гранул – лизосом, в которых содержатся следующие ферменты: кислые гидролазы, кислая фосфатаза, альфа-нафтилэстераза, кислая и другие эстеразы, липаза, катепсины, эластаза, лизоцим, миелопероксидаза, коллагеназа, а также катионные белки и лактоферин.

Вещества, содержащиеся в лизосомальных гранулах, могут разрушать чужеродные вещества двумя механизмами.

1. Кислороднезависимый механизм – включает гидролитические ферменты – претеиназы, катионные белки, лизоцим, который является мукопептидазой, способной разрушать пептидогликаны бактериальной клетки, и лактоферин – белок, который активно связывает железо, необходимое для размножения бактерий.

2. Кислородзависимый механизм разрушения микроорганизмов – осуществляется при участии миелопероксидазы, которая катализирует развитие токсического воздействия на различные микроорганизмы; перекиси водорода; супероксидного аниона; синглетного кислорода и гидроксильных радикалов, атомарного хлора (Сl).

2. Локомоторная функция: миграционная и хемотаксическая. Хемотаксическим ориентиром, определяющим направление движения, служит хемотаксическое вещество – хемоаттрактант. К хемоаттрактантам относят фрагменты системы комплемента, глобулины сыворотки крови, лимфокины, а также продукты деградации фибрина, коллагена и различных клеток. В процессе миграции тканевых макрофагов в очаг воспаления последовательное подключение различных хемоаттрактантов обеспечивает поступление новых макрофагов из сосудистого русла.

Факторы, ингибирующие миграцию тканевых макрофагов, задерживают клетки в очаге воспаления. К этим факторам относятся интерферон, гиалуроновая кислота, активатор плазминогена, ингибиторы трипсиноподобных протеиназ.

3. Фагоцитоз – процесс поглощения чужеродного материала, его разрушение и выведение из организма.

4. Процессинг (Презентация) антигена. Захватывая антиген, макрофаг расщепляет и перерабатывает (процессирует) его, а затем презентирует (представляет) иммуногенный фрагмент антигена в виде пептида на своей поверхности вместе с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (механизмы распознавания будут рассмотрены в следующих лекциях). Только при таких условиях антиген будет распознан Т-лимфоцитами. Процесс переработки антигена макрофагами и другими антигенпредставляющими клетками получил название процессинга.

Рецепторы Т-лимфоцитов

1. Рецептор TCR. T-лимфоциты несут на своей поверхности специфический рецептор для распознавания антигена. Существует два типа TCR, каждый из которых связывается с разными типами T-лимфоцитов. TCR1 появляется на ранних стадиях онтогенеза. TCR2 обуславливают распознавание специфичности антигена.

Рецепторы В-лимфоцитов

1. Иммуноглобулины. Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов представляют собой молекулы иммуноглобулинов. Основными классами мембранно-связанных иммуноглобулинов, находящихся на поверхности В-лимфоцитов, являются IgM и IgD. На одной В-клетке могут одновременно присутствовать оба типа молекул, причем они имеют одинаковую специфичность, и, возможно, что эти антигенные рецепторы могут взаимодействовать между собой, осуществляя контроль за активацией лимфоцитов и супрессией лимфоцитов.

 

Рецепторы нейтрофилов

Различные группы мембранных рецепторов были обнаружены на поверхности нейтрофилов. Эти рецепторы осуществляют связь нейтрофилов с их микроокружением и регулируют функциональную активность нейтрофилов: адгезию, миграцию, хемотаксис, дегрануляцию и поглощение.

1. Рецепторы для распознавания чужого - Toll-подобные рецепторы (Toll-like receptor - TLR). Обнаруженны у нейтрофилов, макрофагов и дендритных клеток. Toll-подобные рецепторы узнают не антигены, а молекулярные углеводные и липидные узоры - pattern-структуры (от англ. рattern - узор), которые присутствуют у простейших, грибов, бактерий, вирусов. Взаимодействие Toll-подобных рецепторов с соответствующими структурами запускает образование провоспалительных цитокинов и молекул, которые необходимы для миграции, адгезии клеток и фагоцитоза.

2. Маннозно-фукозные рецепторы. Распознают углеводные компоненты поверхностных структур микроорганизмов;

3. Рецепторы для мусора (scavenger receptor). Участвуют в связывании фосфолипидных мембран и компонентов собственных разрушенных клеток. Участвуют в фагоцитозе поврежденных и умирающих клеток;

4. Рецепторы для С3в- и С4в-компонентов комплемента. Участвуют в реакции комплемента

 

Лейкоцитоз

Нейтрофилез (нейтрофилия). Нейтрофилез - увеличение содержания нейтрофилов выше 8•109/л крови. Нейтрофильный лейкоцитоз сопровождает обычно бактериальные инфекции, интоксикации, заболевания, протекающие с некрозом ткани.

Эозинофилия. Эозинофилия – повышение уровня эозинофилов крови выше 0,4•109/л. Эозинофилия сопутствует аллергии, внедрению чужеродных белков и других продуктов белкового происхождения.

Базофилия. Базофилия – увеличение содержания базофилов в периферической крови более 0,2•109/л наблюдается наиболее часто при хроническом миелолейкозе и эритремии, а также при хроническом язвенном колите, некоторых кожных поражениях (эритродермии, уртикарной сыпи). Базофилы и тучные клетки находят в коже и жидкости везикул при опоясывающем лишае (herpes zoster), контактном дерматите.

Моноцитоз. Моноцитоз – увеличение числа моноцитов в крови более 0,8•109/л у взрослого. Моноцитоз является признаком хронического моноцитарного лейкоза, но может отмечаться и при других патологических состояниях, не являясь, однако, обязательной (диагностической) их особенностью. При легочном туберкулезе моноцитоз сопутствует острой фазе болезни, сменяясь нередко лимфоцитозом в неактивную фазу (отношение абсолютного числа моноцитов к лимфоцитам – высокое в активную фазу и низкое при выздоровлении, служит для оценки течения болезни).

Лимфоцитоз. Лимфоцитоз – увеличение содержания лимфоцитов выше 4,0•109/л в крови. Лимфоцитоз сопровождает вирусные, некоторые хронические бактериальные инфекции, является характерной чертой хронического лимфолейкоза.

Инфекционный мононуклеоз – острая инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, является наиболее частой причиной изолированного лимфоцитоза. Большинство случаев наблюдается среди подростков и молодых людей. Симптомы включают боль в горле, лихорадку, тошноту, головную боль. Лимфатические узлы шеи увеличены. Количество лимфоцитов повышается через несколько дней после начала заболевания, достигает пика 10-30•109/л, затем постепенно снижается до нормальных значений через 1-2 мес.

Лейкопения

Лейкопения – уменьшение числа лейкоцитов крови ниже 4,0•109/л. Лейкопения встречается реже, чем лейкоцитоз. Сниженное количество лейкоцитозов почти всегда является результатом уменьшением числа нейтрофилов или лимфоцитов или тех и других вместе.

Нейтропения. Нейтропения – снижение содержания нейтрофилов в крови ниже 1,5•109/л.Нейтропения при одних инфекциях (брюшной тиф, паратифы, туляремия, некоторые вирусные инфекции) выявляется закономерно, при других (подострый бактериальный эндокардит, инфекционный мононуклеоз, милиарный туберкулез) – в части случаев.Легкая нейтропения – признак некоторых вирусных инфекций (свинка, грипп, вирусный гепатит). Сочетание нейтропении и лимфоцитоза объясняет, почему при некоторых вирусных заболеваниях общее число лейкоцитов может оставаться нормальным, несмотря на уменьшение количества нейтрофилов.

Апластическая анемия – состояние недостаточности стволовых клеток костного мозга, что проявляется не только угрожающей жизни тяжелой нейтропенией, но и недостаточной продукцией всех типов клеток крови. Во многих случаях причину установить невозможно, однако апластическая анемия часто является следствием побочного действия некоторых лекарств, среди которых главную роль играют цитотоксические препараты, используемые для уничтожения раковых клеток, некоторые антибиотики (хлорамфеникол) и препараты золота (терапия ревматоидного артрита). Лучевая терапия (при лечении рака) тоже может вызвать апластическую анемию.

Агранулоцитоз. Агранулоцитоз – резкое уменьшение числа гранулоцитов в периферической крови вплоть до полного их исчезновения, ведущее к снижению сопротивляемости организма к инфекции и развитию бактериальных осложнений (ангина, пневмонии, септицемия, язвенно-некротические поражения слизистой оболочки ротовой полости, ЖКТ). В зависимости от механизма возникновения различают миелотоксический и иммунный агранулоцитоз.

1. Миелотоксический агранулоцитоз возникает в результате действия цитостатических факторов, зависит от их дозы и экспозиции, развивается обычно постепенно. Число лейкоцитов может падать очень резко (до сотен клеток в 1 мкл крови), наряду с нейтрофилами уменьшается содержание других видов лейкоцитов (моноцитов, лимфоцитов), ретикулоцитов. Миелотоксическому агранулоцитозу свойственно сочетание лейкопении с тромбоцитопенией и нередко анемией, т. е. панцитопения. На высоте агранулоцитоза в костном мозге отмечается исчезновение как гранулоцитарных, так и эритроцитарных элементов и мегакариоцитов, резкое уменьшение клеточности пунктата с сохранением лимфоидных, ретикулярных и плазматических клеток.

2. Иммунный агранулоцитоз бывает главным образом двух видов:

1. Гаптеновый и аутоиммунный (при системной красной волчанке и некоторых других формах иммунной патологии);

2. Изоиммунный (у новорожденных, иногда после гемотрансфузии).

Гаптеновый агранулоцитоз развивается обычно остро (время сенсибилизации к лекарственному препарату бывает разным), падение числа нейтрофилов в периферической крови может произойти в течение нескольких часов и завершится полным их исчезновением из циркуляции. Лекарственные препараты, вызывающие агруналоцитоз: сульфасалазин, антитиреоидные препараты, макролиды, прокаинамид, карбамазепин, гликозиды наперстянки, индометацин, троксерутин, производные сульфонилмочевины, кортикостероиды, дипиридамол, β-лактамы, пропранолол, салицилаты и др.

Аутоиммунный агранулоцитоз связывают с аутоантителами, обнаруживающимися в крови больных системной красной волчанкой и являющихся результатом снижения активности (или недостаточности) Т-супрессоров, которым приписывают определенную роль в патогенезе этих заболеваний. Аутоиммунный агранулоцитоз носит циклический характер, углубляясь при обострении основного заболевания или провоцируясь инфекцией, часто сочетается с тромбоцитопенией или анемией.

Изоиммунная нейтропения с отсутствием в костном мозге зрелых гранулоцитов отмечается иногда у новорожденных и объясняется выработкой в организме матери антител (изоагглютининов) против лейкоцитов плода, проникновением этих антител через плаценту в кровь ребенка и разрушением гранулоцитов. Нейтропению, возникающую редко при гемотрансфузиях, связывают также с появлением в крови реципиента агглютининов против донорских лейкоцитов, способных разрушать и собственные нейтрофилы реципиента.

Наследственные нейтропении – гетерогенная группа заболеваний и синдромов, передающихся преимущественно аутосомно-доминантным путем. Циклическая нейтропения характеризуется периодически наступающим уменьшением числа нейтрофилов в крови и возможностью развития в нейтропеническую фазу инфекционных осложнений. Семейной доброкачественной хронической нейтропении свойственно асимптоматическое течение, постоянно умеренное уменьшение числа нейтрофилов в крови у нескольких членов одной семьи. Хроническая нейтропения у детей возникает в раннем детстве, проявляется лейкопенией (около 2,0 109/л абсолютной нейтропенией, происхождение ее объясняют повышенным разрушением или секверстрацией, а не задержкой созревания лейкоцитов), доброкачественным течением (в отличие от так называемого генетического агранулоцитоза детей, характеризующегося тяжелыми гнойными инфекциями на фоне практически полного анейтрофилеза вследствие нарушенного созревания нейтрофилов и высокой смертностью в первые годы жизни).

Лимфоцитопения. Лимфоцитопения (менее 1,4•109/л лимфоцитов в крови детей и менее 1,0•109/л у взрослых) у подростков и детей бывает связана с гипоплазией тимуса и сочетается с врожденной агаммаглобулинемией, у взрослых наблюдается при лимфогранулематозе, распространенном туберкулезе лимфатических узлов, как ранний признак при остром радиационном синдроме.

Эозинопения и моноцитопения. Эозинопения (количество эозинофилов менее 0,05•109/л крови) отмечается при введении АКТГ, синдроме Кушинга, стрессовых ситуациях из-за повышения адренокортикоидной активности, ведущей к задержке эозинофилов в костном мозге. Эозинопения характерна для начальной фазы инфекционно-токсического процесса.Моноцитопения – уменьшение числа моноцитов меньше 0,09•109/л в крови взрослого. Количество моноцитов снижается при гипоплазии кроветворения, тяжелых септических заболеваниях, при приеме глюкокортикостероидов.

ЛЕКЦИЯ №2.

КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Содержание

1. Клеточные факторы врожденного иммунитета. Лейкопоэз

2. Характеристика клеток гранулоцитарного ростка

3. Характеристика клеток агранулоцитарного ростка

4. Характеристика макрофагов

5. Рецепторы на мембране нейтрофилов