Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.

Циклические АМФ и ГМФ как вторичные посредники.

Гормоны, связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАТ, Са²⁺, NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А

Активация протеинкиназы С

• Повышение концентрации Са²⁺ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са²⁺ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмо-дулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.
• Связывание протеинкиназы С с ионами кальция позволяет ферменту вступать в кальций-опосредованное взаимодействие с молекулами "кислого" фосфолипида мембраны, фосфатидилсерина (ФС). Диацилглицерол, занимая специфические центры в протеинкиназе С, ещё более увеличивает её сродство к ионам кальция.
• На внутренней стороне мембраны образуется ферментативный комплекс - [ПКС][Са²⁺] [ДАГ][ФС] - активная протеинкиназа С, фосфорилирующая специфические ферменты по серину и треонину.

Ион кальция служит посредником множества клеточных реакций, в том числе секреторных процессов и пролиферации.

Концентрация ионов кальция в межклеточной жидкости примерно 10^{-3 М, а в цитоплазме клеток около 10-7}М. Это обусловлено быстрым выводом кальция из клеток и поглощением его во внутриклеточных кальциевых депо. Обобщенную для разных типов клеток схему кальциевого обмена см на рис схема кальциевого обмена.

Выявлено два типа передачи сигнала при посредстве ионов кальция.

Первый из них осуществляется в электро-возбудимых, приимущественно нервных клетках. В них деполяризация плазматической мембраны вызывает поглощение нервным окончанием кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы что приводит к секреции нейромедиатора

Второй способ передачи сигнала при посредстве ионов кальция осуществляется практически во всех типах эукариотических клеток. При этом сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, что приводит к синтезу вторичных посредников, высвобождению ионов кальция из внутриклеточных депо, активации эффекторных ферментов и запуску кальций-опосредованных внутриклеточных реакций.

Кальмодулин - это широко распространенный белок, встречающийся в немышечных и гладкомышечных клетках, где он функционирует в качестве первичного внутриклеточного рецептора Ca ²⁺. Кальмодулин - очень консервативный белок, относящийся к суперсемейству Ca-связывающих белков, использующих один и тот же Ca-связывающий структурный домен. К этому семейству относятся также тропонин C, регуляторные легкие цепи миозина. В отличие от других членов семейства кальмодулин в ответ на кальциевый сигнал может связываться с множеством различных белков- мишеней и регулировать их активность.).

Кальмодулин это консервативный одиночный полипептид, имеющий четыре высокоаффинных Са2+-связывающих центра. Кислый белок состоит из спиральной полипептидной цепи с -я Са2+-связывающими EF-hand. Сродство отдельных Са2+-связывающих участков 10-⁶-10-⁵М. Са2+ связывается кооперативно, так, что связывание первого Са2+ увеличивает сродство соседнего участка. Это делает белок чувствительным к малым изменениям Са2+. Аллостерическая активация кальмодулина кальцием аналогична активации А-киназы циклическим АМР. Отличие состоит в том, что комплекс Са2+-КМ сам по себе не обладает ферментативной активностью и действует, связываясь с другими белками. В некоторых случаях КМ служит постоянной регуляторной субъединицей ферментного комплекса (например, киназа фосфорилазы), но чаще всего связывание Са2+ ведет к присоединению КМ к различным белкам-мишеням, приводя к изменению их активности. Взаимодействуя с КМ, Ca2+ может изменять активность около 100 ферментов. К числу мишеней, регулируемых Са2+-КМ комплексом, относятся Са2+/КМ-зависимые протеинкиназы. В отсутствии связанного Ca2+ центральная спираль экранирована концевыми спиралями. Связывание Са2+ вызывает конформационные изменения, так, что происходит экспонирование гидрофобных участков терминальных и центральной спиралей. КМ связавший Са2+ связывается с высоким сродством с белком-мишенью (Kд ~10^-9 мол/л). Для образования комплекса центральные остатки соединительного района разматываются из альфа спирали чтобы образовать петлю (шарнир), который позволяет молекуле обернуться вокруг белка-мишени. N и C терминальные области сближаются друг с другом и их гидрофобные поверхности связываются с ним подобно двум рукам, удерживающим канат. Это способствует тому, что альфа спиральная последовательность мишени попадает в центр гидрофобного туннеля. Следствием этого является сильное изменение конформации белка-мишени. Как только концентрация Са2+ падает, комплекс диссоциирует, инактивируя белок.

 

 

Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола. Минералокортикоиды вызывают усиление канальцевой реабсорбции катионов натрия, анионов хлора и усиливают канальцевую экскрецию катионов калия и способствуют переходу жидкости и натрия из сосудистого русла в ткани.

вазопрессин - гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза и оттуда секретируется в кровь. Секреция увеличивается при повышении осмолярности плазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличивает реабсорбцию воды почкой, повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём.

ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I; превращается в ангиотензин II; стимулирует синтез и секрецию альдостерона; ангйотензин II вызывает сужение сосудов периферических артерий; альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+

Основным механизмом возникновения гипертонической болезни является нервный механизм. Длительные и сильные напряжения нервной системы вызывают застойные очаги возбуждения в клетках коры головного мозга. Сначала это приводит к временным, затем к постоянным спазмам мелких сосудов и к повышению диастолического давления. Увеличивается нагрузка на левый желудочек сердца, и следовательно, повышается систолическое давление. В результате длительных спазмов артериол в сосудах развиваются склеротические изменения, что способствует сохранению и дальнейшему развитию гипертонии.

Предсердный натрийуретический пептид — пептидный гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным вазодилятатором. Предсердный натрийуретический пептид принимает участие в регуляции водно-электролитного обмена и метаболизма жировой ткани, синтезируется в мышечных клетках предсердий в ответ на повышение кровяного давления. Предсердный натрийуретический пептид снижает объем воды и концентрацию натрия в сосудистом русле

Предсердный натрийуретический пептид связывается со специфическим набором рецепторов (рецепторы ПНП). Присоединение агониста к данным рецепторам вызывает снижение объема циркулирующей крови и системного артериального давления. При этом наблюдается активация липолиза и снижение реабсорбции натрия в почечных канальцах. Эффект предсердного натрийуретического пептида противоположен действию на организм ренин-ангиотензиновой системы.

 

 

Инсулин. Функции поджелудочной железы: Экзокринная функция заключается в синтезе и секреции пищеварительных ферментов.
Эндокринную функцию выполняют клетки островковой части
- В-клетки. - синтезируется - инсулин.
- А-клетки - глюкагона.
- D-клетках- соматостатин.
- F-клетки секретируют панкреатический полипептид.
Инсулин –Состоит из двух полипептидных цепе. предшественником инсулина является препроинсулин, который в результате гидролиза превращается в проинсулин.. Превращение неактивного проинсулина в активный инсулин происходит путем частичного протеолиза. В результате действия специфических протеаз образуется инсулин и С-пептид.
Клетками – мишенями для инсулина являются клетки печени, жировой и мышечной тканей.
Основным регулятором синтеза инсулина является глюкоза. Она стимулирует экспрессию гена инсулина.активирует секрецию инсулина, вызывая быстрое освобождение инсулина из секреторных гранул.
Процесс секреции инсулина кальций – зависимый и при дефиците ионов кальция секреция инсулина снижается

^ Метаболические эффекты инсулина
- Инсулин увеличивает транспорт глюкозы в клетках
- Индукция синтеза глюкокиназы в клетках печени.
- Усиление гликолиза
- Стимуляция превращения глюкозы в жиры.
- Стимулирует синтез жиров;
- Тормозит липолиз.
- Увеличение транспорта аминокислот в клетки;
- Активация синтеза белка.
Глюкагон - одноцепочечный полипептид. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов. стимулирует мобилизацию основных энергоносителей - углеводов и жиров

 

Инсулинзависимый сахарный диабет - заболевание, вызываемое разрушением р-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы.развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени

Изменения метаболизма при сазарном диабетеПри сахарном диабете соотношение инсулин/глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров, и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приёма пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.

Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови.После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови обусловлено снижением скорости использования глюкозы тканями вследствие недостатка инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях.

К характерным признакам сахарного диабета относят повышение концентрации в крови кетоновых тел - кетонемия. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную ёмкость крови и вызывает ацидоз. Ещё один характерный признак СД- повышенный уровень в крови ли-попротеинов.

При сахарном диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза белков в организме и усилению распада белков. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Высокие концентрации глюкозы, кетоновых тел, мочевины требуют усиленной экскреции их из организма. Поскольку концентрационная способность почек ограничена, резко увеличивается выделение большого количества воды, в результате чего может наступить обезвоживание организма.

 

Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется в резком нарушении всех функций организма с потерей сознания. Основные предшественники диабетической комы - ацидоз и дегидратация тканей

 

 

Гормоны щитовидной железы. В щитовидной железе синтезируются гормоны - йодтиронины. К ним относят 3,5,3'-трийодтиронин и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин. Йодтиронины участвуют в регуляции многих процессов метаболизма, развития, клеточной дифференцировки, в регуляции экспрессии генов.

Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина в фолликулах щитовидной железы. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы; окисление йода; йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов; транспорт йодтиронинов в кровь.

Скорость синтеза и секреции йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной связи. Стимулом для повышения секреции тиреолиберина и тиреотропина служит снижение концентрации йодтиронинов в крови.

Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к этим гормонам – 1. находятся в ядре участвуя в регуляции экспрессии генов. Другие рецепторы расположены в плазматической мембране клеток, обеспечивают связывание гормонов для удержания их у клетки.

При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в ускорении белкового синтеза, стимуляции процессов роста и клеточной дифференцировки. В печени йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В печени и жировой ткани Т₃ повышает чувствительность клеток к действию адреналина. В физиологических концентрациях Т₃ увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы.

Гипотиреоз у новорождённых приводит к развитию кретинизма, задержкой умственного развития. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки- "микседема". снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции.

Увзрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото).

Гипотиреоз может быть результатом недостаточного поступления йода в организм - эндемический зоб. Эндемический зоб часто встречается у людей, в районах, где содержание йода в воде и почве недостаточно. Если поступление йода в организм снижается (ниже 100 мкг/сут), то уменьшается продукция йодтиронинов, что приводит к усилению секреции ТТГ, под влиянием которого происходит компенсаторная гиперплазия щитовидной железы, но продукция йодтиронинов при этом не увеличивается.

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб (базедова болезнь) - наиболее распространённое заболевание щж. увеличение размеров щитовидной железы, повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела, потливость, повышение температуры тела, тремор и пучеглазие.

 

Гормоны коры надпочечников

Надпочечники – железы внутренней секреции, в которых выделяют корковое и мозговое вещество. В корковом слое синтезируется гормоны стероидной природы, в мозговом веществе вырабатываются гормоны, производные аминокислот.
Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды):
1. Глюкокортикоиды
Основной глюкокортикоид человека – кортизол
Мишенями для глюкокортикоидов являются клетки печени, почек, лимфоидной, соединительной, мышечной, жировой тканей.
- стимуляция глюконеогенеза
- стимуляция липолиза в конечностях;
- стимулируют синтез белков в печени;
- повышают реабсорбцию натрия в почечных канальцах;

2. Минералокортикоиды
Наиболее активный минералокортикоид – альдостерон
Клетками – мишенями а являются клетки дистальных извитых почечных канальцев и клетки собирательных трубочек.
1. Повышение реабсорбции ионов натрия в клетки почечных канальцев;
2. Увеличение секреции ионов калия в первичную мочу.

Нарушение секреции гормонов коры надпочечников.
1.
Аддисонова болезнь («бронзовая болезнь»)– эндокинная болезнь обусловленная разрушением надпочечников или снижением их функции с возникающим в результате дефицитом гормонов надпочечников.
Признаки:-снижается устойчивость к стрессовым ситуациям;-отмечается гипогликемия;нарушение водно – солевого обмена (потеря Na+, накопление К+);мышечная слабость;пигментация;
2. Гиперсекреция:
Болезнь Иценко-Кушинга - заболевание, при котором в гипофизе вырабатывается избыточное количество АКТГ), регулирующего работу надпочечников. Они увеличиваются в размере и усиленно вырабатывают свои гормоны.Признаки:- гипергликемия;-повышение АД;-повышение ионов Na+ в крови;- понижение ионов К+ в крови

 

Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производные пирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин). Катехоламины прямо или косвенно повышают активность эндокринных желез, стимулируют гипоталамус и гипофиз. При любой напряженной работе, особенно физической, содержание в крови катехоламинов увеличивается. Это приспособительная реакция организма к нагрузке любого рода. И чем более выражена реакция, тем лучше организм приспосабливается, тем быстрее достигается состояние тренированности. При интенсивной физической работе повышение температуры тела, учащение сердцебиения и др. вызвано выделением в кровь большого количества катехоламинов. Адреналин, его называют «гормоном страха» из-за того, что при испуге, сердце начинает биться чаще. Выброс адреналина происходит при любом сильном волнении или большой физической нагрузке. Адреналин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, усиливает распад углеводов (гликогена) и жиров, вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени сужает сосуды скелетной мускулатуры. Артериальное давление под действием адреналина повышается. Если человек испуган или взволнован, то его выносливость резко повышается. Норадреналин называют «гормоном ярости», т.к. в результате выброса в кровь норадреналина всегда возникает реакция агрессии, значительно увеличивается мышечная сила. Его секреция и выброс в кровь усиливаются при стрессе, кровотечениях, тяжелой физической работе и других ситуациях, требующих быстрой перестройки организма. Так как норадреналин оказывает сильное сосудосуживающее действие, его выброс в кровь играет ключевую роль в регуляции скорости и объема кровотока. Если от адреналина лицо человека бледнеет, то от норадреналина — краснеет. Дофамин вызывает повышение сердечного выброса, оказывает вазоконстрикторное действие, улучшает кровоток и пр., стимулирует распад гликогена и подавляет утилизацию глюкозы тканями. Дофамин вызывает повышение концентрации глюкозы в крови. Он участвует в регуляции образования гормона роста, в торможении секреции пролактина.

Мозговой слой надпочечников вырабатывает гормоны, относящиеся к катехоламинам. Основной гормон – адреналин, вторым по значимости является предшественник адреналина – норадреналин.

Адреналин поступает в кровь постоянно, при кровопотере, стрессе, мышечной деятельности происходит увеличение его образования и выделения в кровь.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению поступления в кровь адреналина и норадреналина. Адреналин влияет на углеродный обмен, ускоряет расщепление гликогена в печени и мышцах, расслабляет бронхиальные мышцы, угнетает моторику жкт, повышает возбудимость и сократимость сердечной мышцы. Он повышает тонус кровеносных сосудов, действует сосудорасширяюще. усиливает работоспособность скелетных мышц.

Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин, в других норадреналин, а в некоторых - оба гормона. При стимуляции содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость.

Адреналин взаимодействует как с α-, так и с β-рецепторами; норадреналин в физиологических концентрациях взаимодействует с α-рецепторами.

 

 

Гормоны паращитовидных желез. Химическая природа. Биологическая роль. Изменения метаболизма при гипо- и гиперпаратиреозе.

Паратгормон синтезируется в паращитовидных железах и состоит из 84 аминокислотных остатков. Гормон хранится в секреторных гранулах. Секреция ПТГ регулируется уровнем кальция в крови: при снижении концентрации кальция происходит выделение гормона.
Рецепторы для ПТГ расположены на поверхности клеток почек и костной ткани
Эффекты гормона напралены на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в крови.
В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах, что ведет к уменьшению потерь кальция. Реабсорбция фосфатов наоборот уменьшается.
ПТГ стимулирует образование кальцитриола из витамина Д3. Кальцитриол усиливает всасывание кальция в кишечнике.
При связывании ПТГ с рецепторами клеток костной ткани их активность увеличивается: ускоряется образование щелочной фосфатазы, коллагеназы, которые вызывают распад костного матрикса. При этом происходит выход кальция и фосфатов из кости.

Избыточная секреция ПТГ приводит к усилению реабсорбции кальция и выведения фосфатов, уровень кальция в крови увеличивается. Это проявляется мышечной слабостью, быстрой утомляемостью. Повышается риск возникновения переломов костей, образования камней в почках.
Недостаточность паращитовидных желез проявляется гипокальциемией, повышением нервно-мышечной проводимости, судорожным синдромом.

Кальцитонин – полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Образуется в С-клетках паращитовидных желез и К-клетках щитовидной железы.
По своему действию является антагонистом паратгормона. Клетками-мишенями для данного гормона являются клетки почек, костной ткани.
Калицитонин снижает канальцевую реабсорцию кальция в почках. Активность остеокластов под действием кальцитонина снижается, что ведет к уменьшению распада костного матрикса.
Скорость секреции кальцитонина зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается, что может привести к развитию остеопороза

Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.