Системная регуляция остеогенеза и кальциево-фосфорного обмена

Системная регуляция остеогенеза осуществляется гормонами и веществами с гормоноподобным действием. Предполагается, что гормоны способны стимулировать экспрессию остеобласт-специфичных генов. Среди основных системных факторов регуляции остеогенеза наиболее изучены ПТГ, половые гормоны; накапливаются сведении о действии метаболитов витамина D, кальцитонина, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, ретиноидов.

Паратиреоидный гормон - полипептидный гормон, существенно влияющий на резорбцию костной ткани путем воздействия на клетки остеобластической линии. Установлено, что клетки скелетогенной мезенхимы, остеогенные клетки, остеобласты и в меньшей степени остеоциты имеют на мембране рецепторы к ПТГ. ПТГ образуется в паратиреоидной железе. Под действием гормона в крови уровень кальция повышается, а фосфатов - снижается. Гиперкальциемический эффект обусловлен следующими взаимозависимыми процессами:

1. ПТГ активирует функцию отеокластов посредством клеток остеобластической линии; стимулирует освобождения кальция и фосфора из костной ткани.

2. ПТГ увеличивает активность цитратсинтетазы, благодаря чему происходит ускорение процесса гликолиза и создается кислая среда вокруг кристалла гидроксиапатита, происходит декальцинация матрикса;

3. ПТГ стимулирует синтез кальцитриола, который оптимизирует всасывание кальция в кишечнике;

4. Увеличивается реабсорбция кальция в канальцах почек.

ПТГ оказывает многосторонний эффект на костное формирование. ПТГ может как замедлять, так и стимулировать синтез коллагена в зависимости от уровня и длительности воздействия. В малых дозах он активирует, в больших - подавляет костеобразование. ПТГ осуществляет регуляцию уровня кальция по механизму обратной связи; стимулирует костную резорбцию путем активации остеокластов; стимулирует и замедляет синтез коллагена в зависимости от уровня и времени воздействия; стимулирует образование гидроксилазы, увеличивая синтез кальцитриола; уменьшает тубулярную реабсорбцию фосфата в почках, обладает гиперкальциурическим эффектом.

Показано, что ПТГ стимулирует секрецию остеобластами нейтральной коллагеназы. Фермент растворяет протективный слой костного матрикса и подготавливает его поверхность для остеокластической резорбции. ПТГ снижает уровень мРНК коллагена I типа, щелочной фосфатазы, остеокальцина и остеонектина, что in vivo проявляется замедлением формирования костной ткани.

Кальцитонин - полипептид продуцируемый С-клетками щитовидной и околощитовидной желез. Кальцитонин - физиологический антагонист ПТГ, основным механизмом действия которого является торможение остеокластической костной резорбции. Получил свое название благодаря способности снижать уровень кальция в крови. Под влиянием кальцитонина зрелые остеокласты теряют гофрированную каемку и начинают перемещаться от поверхности костной резорбции внутрь костной ткани. При этом сокращается продолжительность жизни остеокластов, уменьшается их число, поскольку ингибируется дифференцировка и процесс слияния мононуклеарных преостеокластов.

Кальцитонин угнетает резорбцию прямым действием на остеокласты, на мембране которых имеется большое количество рецепторов к этому гормону. Первоначально, рецепторы кальцитонина появляются на предшественниках остеокластов. Они находятся в непосредственном контакте с двумя типами G-белков, которые могут активизировать либо аденилатциклазу, либо фосфалипазу С. Таким образом, кальцитонин может активировать один из двух путей: цАМФ- или кальцийзависимый. Последующее увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного Ca2+ вызывает открепление остеокластов от матрикса.

Тиреоидные гормоны. Действие гормонов щитовидной железы на костную ткань обусловлено их влиянием на остеобласты. Под влиянием тиреоидных гормонов затормаживается дифференцировка остеогенных клеток и одновременно активируется функциональная деятельность остеобластов, в частности интенсифицируется выработка простогландинов. Последние, в свою очередь, увеличивают активность остеокластов. С другой стороны, под действием трийодтиронина повышается секреция гипофизом соматотропного гормона. Гормон роста стимулирует выработку печенью и другими органами инсулиноподобного фактора роста-1, который способен модулировать функцию остеобластов. Гипертиреоз приводит к увеличению количества и активности остеокластов, стимуляции остеобластов, усилению костного метаболизма с отрицательным балансом кальция и уменьшением минеральной плотности кости. В условиях гипотиреоза резко возрастает продолжительность всех фаз костного ремоделирования, снижается активность остеокластов, способность остеобластов к формированию кости и ее минерализации.

Рецепторы к эстрогенам имеют преимущественно остеогенные клетки. Прогестерон стимулирует их пролиферацию и дифференцировку. Основное биологическое действие эстрогена на костную ткань заключается в снижении скорости ее резорбции в результате прямого влияния на предшественники остеокластов и проявляется подавлением остеокластогенеза. Активируя альфа-гидроксилазу, эстрогены принимают участие в синтезе кальцитриола. Однако механизм антирезорбтивного действия эстрогенов требует дальнейшего изучения.

Наличие рецепторов к андрогенам описано у остеобластов, остеоцитов, а также у гипертрофированных хондроцитов. Предполагается, что их эффекты реализуются как напрямую, что подтверждается наличием специфических рецепторов в остеобластах, так и опосредованно. Кроме того, половые гормоны (эстрогены, тестостерон, андрогены) ингибируют образование остеобластами и стромальными клетками костного мозга противосполительного цитокина IL-6, что предотвращает ОП.

Глюкокортикоиды. Дексаметазон необходим недифференцированным клеткам для реализации остеогенных потенций, вместе с тем гормоны оказывают резорбтивное действие на костную ткань. С прогрессированием же дифференцировки количество рецепторов снижается. Пути регулирования минерального обмена данными гормонами разнообразны (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А., 1997; Сummings S.R., Black D.M., Rubin S.M., 1989):

- уменьшение всасывания кальция в кишечнике;

- снижение почечной канальцевой реабсорбции и усиление потери кальция с мочой;

- снижение экспрессии рецепторов для витамина D;

- усиление синтеза ПТГ;

- подавление синтеза половых гормонов;

- снижение синтеза простагландина Е2;

- снижение синтеза коллагена и неколлагеновых белков;

- снижение синтеза локальных факторов роста;

- прямое ингибирующее влияние на функциональную активность остеобластов и дифференцировку предшественников остеобластов.

Длительное и в высоких дозах (более 20 мг/сут) прием глюкокортикоидов создает предпосылки для развития и прогрессирования ОП. По результатам гистоморфометрических исследований при глюкокортикостероидном ОП процессы резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани, что в большей степени связано с подавлением функции остеобластов, а не усилением активации остеокластов.

Кальцитриол

Кальцитриол - 1,25(ОН)2Д3. Анализируя состояние витамин D-эндокринной системы, можно суммировать цепь биологических проявлений, которые:
1) поддерживают продукцию витамина D из поступающего с пищей и через кожу;
2) способствуют превращениям витамина D в активную гормональную форму - кальцитриол - в почках с включением регуляторных воздействий многочисленных классических гормонов (ПТГ, эстрогенов, СТГ, пролактина, инсулина, кальцитонина);
3) определяют взаимодействие витамина D с классическими органами-мишенями (кишечником, костной тканью, почками);
4) определяют взаимодействие кальцитриола с длинным списком "новых" органов - клеток-мишеней, часть которых производит кальцийсвязывающий белок - кальбиндин D (жировая ткань, гладкие мышцы, кожа, сетчатка, головной мозг, толстый и тонкий кишечник, печень, поджелудочная железа, гипофиз, тимус, яичники, яички, паращитовидные железы, кости, почки);
5) определяют существование паракринной системы для взаимодействия кальцитриола с клетками кроветворной и иммунной систем.

Клинические расстройства, связанные с витамином D, могут быть классифицированы на происходящие от:
1) нарушений доступности и усвояемости витамина D;
2) нарушений конверсии витамина D в его активные метаболиты 1,25(ОН)2Д3 и 24,25(ОН)2Д3;
3) нарушений органного (рецепторного) ответа или чувствительности к активным метаболитам витамина D;
4) расстройств, связанных с нарушением взаимодействия этих метаболитов с ПТГ и кальцитонином.

Инсулин - активирует метаболизм остеобластов, стимулирует синтез костного матрикса, участвует в минерализации костной ткани. Однако, у больных сахарным диабетом с длительностью заболевания более пяти лет отмечается уменьшение минеральной плотности костной ткани по сравнению со здоровыми лицами того же пола и возраста, в основе чего лежат метаболические и гормональные нарушения, диабетические ангиопатия и полиневропатия.

Физические факторы, к которым, прежде всего, следует причислить парциальное давление кислорода и механическое воздействие, влияют на клетки остеогенного ряда. Однако считать физические факторы самостоятельными индукторами пролиферации или дифференцировки нельзя. Представляется вероятным, что их активирующее воздействие на внутриклеточный метаболизм запускает каскад реакций и изменяет взаимодействие клеток с матриксом, благодаря чему изменяется структура и функциональное состояние клеток.