Autologous стромы Сосудистый Фракция в внутривенном лечении терминальной стадией хронической обструктивной болезни легких: Фаза I Испытание безопасности и переносимости.

Autologous стромы Сосудистый Фракция в внутривенном лечении терминальной стадией хронической обструктивной болезни легких: Фаза I Испытание безопасности и переносимости.

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой последовательно прогрессирующее, в конечном счете смертельное заболевание, для которого не существует никакого лечения, которое может либо остановить, либо даже прервать его курс. Это затрагивает более 5% населения во многих странах, и это, соответственно, является третьей по частоте причиной смерти в США, где на нее приходится более 600 млрд. Расходов на здравоохранение, заболеваемость и смертность. Жировая ткань содержит в своем стромальном отделении большое количество жировых стволовых / стромальных клеток (ASC), которые можно легко отделить от популяции адипоцитов методами, которые требуют менее 2 ч времени обработки и дают концентрированный клеточный препарат, называемый стромальным сосудом Фракции (SVF). SVF содержит все клеточные элементы жира, исключая адипоциты. Недавние клинические исследования начали изучать возможность и безопасность местной инъекции или внутрисосудистой доставки SVF или более очищенных популяций ASC, полученных по протоколам культуры. Несколько доклинических исследований продемонстрировали замечательную способность ASC почти полностью улучшить ход эмфиземы из-за воздействия сигаретного дыма, а также других причин. Тем не менее, никакие предшествующие клинические исследования не оценили безопасность введения ASC или SVF у пациентов с ХОБЛ. Мы предположили, что урожай, изоляция и немедленная внутривенная инфузия аутологичного СВФ были бы осуществимы и безопасны у пациентов с ХОБЛ; И что такой подход, если в конечном итоге будет определен как эффективный, так и безопасный,

МЕТОДЫ:

В этом исследовании было проведено начальное исследование фазы I, оценивающее раннюю и отсроченную безопасность вливания СВФ. В исследование было включено двенадцать предметов, в которых жировая ткань собиралась с использованием стандартных методов липосакции с последующей изоляцией SVF и внутривенной инфузией 150-300 миллионов клеток. Стандартизованные вопросники проводились для изучения целесообразности, а также немедленных и отсроченных результатов и неблагоприятных событий в качестве основных конечных точек. Вторичные конечные точки включали субъективный велнес и отношение к процедуре, а также готовность пройти процедуру во второй раз. Продолжительность наблюдения составляла от 3 до 12 месяцев, в среднем 12 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Из 12 испытуемых только один испытал немедленное неблагоприятное событие, связанное с синяками от липосакции. Наблюдаемых легочных или сердечных проблем не наблюдалось в связи с этой процедурой. Смертей не было в течение 12-месячного периода исследования, и ни один из них не был выявлен в последующем телефонном наблюдении. Отношение к процедуре было преимущественно положительным, и 92% испытуемых выразили желание пройти процедуру во второй раз.

ВЫВОДЫ:

Это исследование является первым, кто продемонстрировал безопасность вливания СВФ у людей с тяжелой болезнью легких. В частности, использование внутривенного вливания в качестве пути достижения легочного клеточного нацеливания не привело к клиническому легочному компромиссу. Внутривенное введение SVF следует дополнительно изучить как потенциально возможный и безопасный метод доставки, который приведет к возможной терапевтической пользе.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:

Жидкие стволовые / стромальные клетки; Жировая ткань; Клеточная терапия; Хроническое обструктивное заболевание легких; Плазменная фаза; Стволовые клетки; Стромальная сосудистая фракция

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28725319

 

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), зонтичный термин, охватывающий хронический бронхит и эмфизему, является четвертой ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах и, по прогнозам, к 2020 году будет третьей. [ 1 ]. ХОБЛ связано с преувеличенным хроническим воспалительным ответом, ответственным за нарушения дыхательных путей, включая сужение бронхиола и архитектурное искажение паренхимы. Субъекты обычно проходят прогрессирование снижающейся функции легких, характеризующейся усилением кашля, одышкой и увеличением объема мокроты [ 2 ]. Экстра-легочные проявления ХОБЛ включают остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, аномалии скелетных мышц и депрессию. В настоящее время нет лекарств, и проявления можно рассматривать только симптоматически [ 3 ].

Было установлено, что клеточная терапия мезенхимальными стволовыми клетками обладает потенциалом для улучшения таких заболеваний, как ХОБЛ. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (BM-MSCs) представляют собой популяцию адгезивных, негемопоэтических клеток, экспрессирующих маркеры, такие как CD90, CD105 и CD73, при этом отсутствуют экспрессия CD14, CD34 и CD45. Они были показаны в нескольких моделях, чтобы быть активными в модулировании воспаления, как прямым клеточным взаимодействием, так и паракринной сигнализацией [ 4 ]. Эти клетки активно исследуются в клинических испытаниях, оценивая их иммунологические и воспалительно-модулирующие способности. Они, кажется, имеют большие перспективы, но также страдают от недостатков, в том числе необходимость значительного расширения культуры, в котором могут участвовать изменения генной экспрессии [ 5 ].

Позднее были обнаружены мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ASC или AD-MSC), в отношении их активности при заболеваниях, включающих значительные воспалительные или дегенеративные компоненты. Было продемонстрировано, что внутривенное вливание культивированного ASC заметно улучшает начало и прогрессирование эмфиземы, вызванной воздействием дыма, в модели грызунов [ 7 ]. Эти клетки значительно более многочисленны в липо-аспирационной жировой ткани, чем BM-MSC в аспирационном костном мозге. Десятки до сотен миллионов ASC могут быть получены в контексте стромальной сосудистой фракции (SVF), полученной из 20-200 мл жировой ткани под местной анестезией, с минимальной болезненностью и без необходимости расширения культуры. Это создает основу для их практического использования в пунктах заботы,

Несколько исследований на сегодняшний день показали возможность внутривенного вливания культивируемых MSC или ASC; И доклинические исследования явно продемонстрировали значительное улавливание этих клеток в легочном кровообращении [ 8 ]. Клетки, вводимые таким образом, расширяются по культуре и поэтому имеют минимальное количество связанных с ними компонентов матрицы и комплемента. Поскольку экстракция SVF не удаляет неклеточные компоненты до степени, достигнутой путем расширения культуры, необходимо провести исследования безопасности, чтобы оценить результат внутривенной инфузии SVF. Сообщалось о применении СВФ в различных показаниях, включая остеоартрит [ 9 ], дегенеративное заболевание диска [ 10 ], склероз [ 11 ], Застойная сердечная недостаточность [ 12 ], рассеянный склероз [ 13 ] и тендинопатия [ 14 ]. Внутривенное вливание СВФ действительно продемонстрировало свою безопасность в некоторых небольших исследованиях [ 13 ], однако на сегодняшний день ни одно исследование не оценило безопасность некультурного расширенного СВФ в серии пациентов, особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни. Рассеянный склероз [ 13 ] и тендинопатия [ 14 ]. Внутривенное вливание СВФ действительно продемонстрировало свою безопасность в некоторых небольших исследованиях [ 13 ], однако на сегодняшний день ни одно исследование не оценило безопасность некультурного расширенного СВФ в серии пациентов, особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни. Рассеянный склероз [ 13 ] и тендинопатия [ 14 ]. Внутривенное вливание СВФ действительно продемонстрировало свою безопасность в некоторых небольших исследованиях [ 13 ], однако на сегодняшний день ни одно исследование не оценило безопасность некультурного расширенного СВФ в серии пациентов, особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни. Внутривенное вливание СВФ действительно продемонстрировало свою безопасность в некоторых небольших исследованиях [ 13 ], однако на сегодняшний день ни одно исследование не оценило безопасность некультурного расширенного СВФ в серии пациентов, особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни. Внутривенное вливание СВФ действительно продемонстрировало свою безопасность в некоторых небольших исследованиях [ 13 ], однако на сегодняшний день ни одно исследование не оценило безопасность некультурного расширенного СВФ в серии пациентов, особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни. Особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни. Особенно у пациентов с ХОБЛ. В этом исследовании проводится нерандомизированное исследование с открытой этикеткой с немедленной внутривенной аутологичной повторной инфузией SVF. Первичные конечные точки - это немедленная и долгосрочная безопасность с последующим интервалом в 12 месяцев. Участники исследования также были опрошены относительно их готовности снова пройти процедуру и их восприятия полезности инфузии в поддержании их здоровья и замедлении прогресса их болезни.

Идти к:

Материалы и методы

Проект клинического испытания был рассмотрен и одобрен для проведения в больнице «Анджелесе» в Тихуане, Мексика, Институциональным советом по обзору. Затем он был представлен на рассмотрение и внесен в базу данных www.clinicaltrials.gov в соответствии с международными требованиями.

Предоперационная оценка

Субъекты тщательно проверялись перед процедурой доказательства недугов, которые могли бы конкретно увеличить медицинский риск липосакции и повторного вливания. Была проведена история и физика, а для оценки пред-процедурных параметров сердца, печени, почек и метаболизма были получены электрокардиограмма, рентгенография грудной клетки и полные лабораторные исследования.

Способ сбора и вливания

После оценки и информированного согласия испытуемые были доставлены в операционную для липосакции сертифицированным пластическим хирургом. В стерильных условиях в брюшную полость или бедра проникали тумесцентный раствор (1-литровый солевой раствор с 50 мл 1% лидокаина и 1 мг адреналина). После соответствующего времени для анестезирующего и гемостатического эффекта было удалено 120 мл жира. Жир затем переносили в стерильную перерабатывающую установку и переваривали ферментом (Adipolase ™ Enzyme, US Stem Cell Inc., Sunrise, FL) в течение 45 мин для высвобождения SVF. После обработки и очистки с использованием центрифугирования и повторных этапов промывки SVF ресуспендировали в 1 л 0,9% -ного солевого раствора NaCl. Этот аутологичный СВФ вводили через 2 ч внутривенно через антекубитальную вену. В течение этого времени,

Послепроцедурный мониторинг

После процедуры предметы были возвращены в больничную палату для наблюдения за ночной жизнью. Критериями разряда были выполнены, когда исследование участников исследования подтвердило, что они находятся в предпроцедурном состоянии общего состояния здоровья. Последующие действия выполнялись назначенными в группе лечения через телефонные интервью один раз в неделю в течение первого месяца, а затем один раз в месяц в течение следующих 11 месяцев. Независимые телефонные интервью проводились впоследствии в течение нескольких недель, двумя интервьюерами, полностью не вовлеченными в первоначальный набор, терапию или последующие интервью, проведенные группой по лечению.

Для некоторых из участников исследования была собрана анкета для респираторной терапии Св. Георгия (SGRQ). SGRQ - это индекс, разработанный для определения качества жизни пациентов путем измерения и количественного определения состояния здоровья пациентов с обструкцией воздушного потока. Формы были заполнены пациентами во время лечения и через 3 и 6 месяцев после процедуры. Послепроцедурные формы были отправлены по электронной почте субъектами.

Идти к:

Результаты

Таблица 1

Долгосрочная безопасность

Тесный контакт с субъектами в течение периода исследования позволил измерить отношения и восприятие лечения на процессе болезни. В таблице 2 приведены демографические данные и инфляция после инфузии. Во время сборки данных в течение 18 месяцев наблюдались предметы в среднем от 12 до 28 месяцев, прошедшие до интервью, проведенного исследовательской группой независимо от группы лечения. Когда были заданы вопросы об субъективном эффекте и временном курсе любых отмеченных эффектов, три заявили, что никакого эффекта от лечения не было, четыре отметили субъективное чувство пользы в течение дня, а пять отметили постепенное улучшение, причем максимальное улучшение отмечено примерно на 1 Месяц после инфузии. Три из респондентов описали потерю первоначальной предполагаемой выгоды, имевшей место от 1 до 3 месяцев. Остальные шесть из этих девяти субъектов все еще подтвердили положительное влияние на их воспринимаемое качество жизни на 12-18 месяцев. Все испытуемые, кроме одного, указали, что они будут готовы участвовать в исследовании и снова проходить процедуры.

 

Изучение участников Восприятие эффекта лечения, время максимального эффекта, потеря эффекта, перспективы повторного инфузии и ненаправленные комментарии

Возраст	секс	Курение (PY)	Время после инфузии при независимом интервью (месяцы)	Время до оптимального субъективного эффекта	Временной ход общего эффекта	Снижение эффекта во времени	Сделайте это снова?	Другие отмеченные замечания и эффекты (неориентированные)
	M			1 день	Постоянно улучшаться	нет	да	Летаргия, потеря памяти, бледность ушла, артрит ушел на 2 месяца, улучшился актинический кератоз, увеличенный секс-драйв, лучший слух, упражнения
	M			1 месяц	Постоянно улучшаться	нет	да	Звучит и выглядит лучше
	F			1 месяц	Постоянно улучшаться	нет	да	Продвинутый преднизон
	F			1 месяц	3 месяца	да	Нет (да, если это бесплатно)	Выглядит лучше, никакого кашля, никакого бронхита
	M			Никто	Никто	да	Нет (да, если это бесплатно)	Ухудшается
	F			1 месяц	Постоянно улучшаться	нет	Нет (да, если это бесплатно)	Чувствует себя сильнее и не получает URI, но не зависит от кислорода, что и ожидалось
	F			Никто	Никто	да	да	Щитовидная железа лучше; Пульмонолог уменьшает количество щитовидной железы
	F			1 день	3 месяца	да	да	15-20% увеличение возможностей дыхания изначально, теперь базового уровня; RLL-злокачественность, обнаруженная после лечения; Кашель лучше, так как лечение
	M			1 месяц	Постепенно ухудшается после первого месяца	да	Нет (да, если это бесплатно)	Легкое потребление кислорода, но никакой разницы
	F	20 (выход 2009)		немедленно	1 месяц	нет	да	Также были похожие вливания (3) в другое (США) средство. Отметил, что утомляемость уменьшилась и послеоперационное выздоровление улучшилось.
	M			Никто	Никто	Никто	нет	В программе UCLA по трансплантации легких
	M	Маленький, но сварщик, так что воздействие окружающей среды		1 день	Постоянно улучшаться	нет	Да, если бы он мог получить без поездки	Меньше панических атак из-за SOB, жена заметила, что пациент был менее смущен и имел меньше других медицинских проблем; Все еще на кислороде

PY: пакеты в год; ИМП: инфекция мочевыводящих путей; RLL: правая нижняя доля; SOB: одышка.

Несколько участников отметили снижение частоты использования кислорода через 12 месяцев. Из субъектов, которые описали положительные эффекты от инфузий SVF, они часто включали субъективное общее ощущение хорошего самочувствия. Многие субъекты описали общее улучшение их субъективного уровня активности и внешнего вида, с несколькими комментариями об уменьшении актинических кератозов, уменьшением бледности и повышенной энергией или выносливостью.

SGRQ продемонстрировал статистически значимые улучшения как через 3, так и через 6 месяцев после лечения. SGRQ на базовом уровне (n = 12) составляла 73. Показатель качества жизни испытуемых улучшился до 45 через 3 месяца после лечения (n = 10, P = 0,005) и 44 через 6 месяцев после лечения (n = 7, P = 0,008),

Идти к:

Обсуждение

В этом исследовании было проведено клиническое исследование фазы I аутологичной инфузии СВФ у пациентов с ХОБЛ с нерандомизированной конструкцией обработки открытых меток с целью получения ранних данных о первичных конечных точках осуществимости и безопасности, а также для получения Любые ранние доказательства эффективности. Оценка безопасности основывалась на компиляции наблюдений, сделанных во время инфузии СВФ, а также на данных телефонного интервью, полученных четким набором сотрудничающих исследователей, которые не участвовали в первоначальном оформлении протокола, ни при наборе или лечении предметов, Этот метод сотрудничества с участием независимых интервьюеров был использован для усиления данных, полученных в процессе телефонного интервью, Который включал вопросы, представленные последовательным образом исследователями, лишенными экономических отношений либо с лечебным центром, либо с врачами, участвующими в исследовании. Учитывая, что в пробном проекте участвовали пациенты, путешествующие из США в страны с суверенными регулирующими юрисдикциями, было сочтено полезным предоставить эту дополнительную вторичную валидацию.

ХОБЛ является прогрессивно дегенеративным состоянием, связанным с продолжающимся воспалением, альвеолярным разрушением и возможной смертью пациента. На сегодняшний день, за исключением трансплантации легких, лечение симптоматично и паллиативно. Качество жизни и отсутствие прогресса требуют этического исследования новых подходов. К сожалению, оценка терапии стволовыми клетками при ХОБЛ отставала от других областей регенеративного исследования, и только одно клиническое исследование опубликовано до настоящего времени [ 6 ].

Основной причиной ХОБЛ является воспалительное и / или иммунологически опосредованное [ 15 ] разрушение альвеолярной ткани, связанное с реактивностью Т-клеток [ 16, 17 ], патологическая активация легочного макрофага [ 18 ] и производство авто-антител [ 19 ]. Исследование SVF как потенциального терапевтического подхода к ХОБЛ предлагается по содержанию как мезенхимальных стволовых клеток, так и Т-регуляторных клеток, оба из которых могут быть очищены в высоких концентрациях из сосудистой ткани жировой стромы вместе с высокими концентрациями Т-регуляторных клеток [ 20 ]. Было продемонстрировано, что мезенхимальные стволовые клетки сильно подавляют аутореактивные Т-клетки [ 21 ], Ингибируют активацию макрофагов [ 22 ] и ответы аутоантител [ 23 ]. Т-регуляторные клетки, полученные из жировой ткани, были показаны на животных моделях примерно на 100 более сильных, чем периферические Т-клетки, при секретировании цитокинов, терапевтических для ХОБЛ, таких как ИЛ-10 [ 24, 25 ]. Использование SVF, включающее оба типа клеток, дало многообещающие клинические результаты в аутоиммунных состояниях, таких как рассеянный склероз [ 13 ]. Было продемонстрировано, что введение BM-MSC в новорожденные поврежденные кислородом легкие, которые проявляют ХОБЛ-подобную альвеолярную дисплазию, дает улучшения в животной модели [ 26, 27 ]. К тому же,

Пластические хирурги использовали аутологичную трансплантацию жира в качестве объемного наполнителя в течение десятилетий. Интересно отметить, что ранние наблюдения показали, что компоненты аутологичного липоаспирата содержат регенеративную фракцию. Действительно, первые формальные исследования о моноядерном компоненте липоаспирата были зарегистрированы Холенбергом и Востом в 1968 году, которые идентифицировали СВФ как пролиферативный компонент жировой ткани [ 28 ]. Клетки, содержащие SVF, морфологически напоминают фибробласты и, как было продемонстрировано, дифференцируются в предадипоциты и функциональную жировую ткань in vitro [ 29, 30 ]. Хотя было высказано предположение о том, что неадипозная дифференциация СВФ может происходить в особых условиях [ 31 ], Понятие «жироподобных стволовых клеток» не было широко признано до семенной работы в 2001 году, в которой Zuk и др. Продемонстрировали, что SVF содержит большое количество мезенхимальных стволовых клеток, которые могут быть индуцированы для дифференциации на адипогенные, хондрогенные, миогенные и Остеогенными линиями [ 32 ]. Следуя этому первоначальному описанию, одна и та же группа сообщила, что после экспансии in vitro у АВС-полученного ASC был фенотип поверхностного маркера, аналогичный BM-MSC, включая присутствие CD29, CD44, CD71, CD90, CD105 / SH2 и SH3 и Отсутствие CD31, CD34 и CD45 экспрессии [ 33 ]. С этих начальных исследований было проведено множество клинических испытаний с использованием клеток SVF. Например, Использование очищенных клеток SVF было выполнено в хирургии увеличения груди, чтобы повысить эффективность трансплантации жира. Йошимура и др. Разработали процедуру, называемую «липотрансфером с клеточной поддержкой», в которой липоаспират разделяется поровну на две части: одна половина используется для концентрации клеток, полученных из компонента СВФ, другая половина используется в основном для обеспечения объема. Было обнаружено, что процедура липотрансферы с помощью клеток была эффективной и безопасной для увеличения мягких тканей и превосходит традиционную липоинъекцию [ 34 ]. В настоящее время несколько клинических испытаний были одобрены и продолжаются с участием инфузии аутологичных клеток SVF для лечения печеночной недостаточности, пост-инфарктного ремоделирования и ишемической кардиомиопатии среди других; Эти испытания предоставляют информацию о безопасности, касающуюся вливания СВФ, в дополнение к литературе, включающей местную инъекцию SVF. Кроме того, большой набор исследований на животных, а также ранние фазовые клинические испытания продемонстрировали безопасность других внутрисосудистых или внутрипаренхимных клеточных вливаний у людей. Стволовые клетки, полученные из костного мозга, были введены более чем 1000 пациентам с сердечной недостаточностью с четкой информацией о безопасности, а также некоторыми показателями эффективности [ 35 ].

Интересно отметить, что ни один из врачей, участвовавших в обычной не-учебной помощи этим пациентам, изначально предположил, что они рассматривают клиническое исследование с участием клеток, несмотря на известный прогрессивный и неумолимый ход их заболевания. Как только пациенты узнали о возможности участвовать в исследовании, врачи первичной медико-санитарной помощи, как правило, поощряли их участие в клинических испытаниях в большей степени, чем специализированные врачи (пульмонологи), которые обычно не поощряли участие в исследовании.

Есть некоторые недостатки, присущие этому методу исследования и анализа. Поскольку предметы проходили значительное расстояние до лечебного учреждения, дизайн исследования не включал их возвращение для объективного тестирования в последующий период, и, таким образом, ключевые данные о последующем наблюдении после первоначального сброса были получены путем собеседования и субъективного ввода, предоставленного субъектами, Важно отметить, что в этой модели исследования протокол предполагал, что субъекты получат дополнительное специальное последующее тестирование под присмотром своих местных врачей; Однако в конечном итоге было получено недостаточное количество этих исследований, позволяющих анализировать эти данные. Соответственно, результаты ограничены теми, которые фокусируются на субъективных показателях неблагоприятных событий, а также на качестве жизни для субъектов. В дальнейшем,

Еще одна слабость может возникнуть из гетерогенного клеточного состава СВФ. Использование этой фракции нуклеированных клеток из жировой ткани теоретически может поддерживать более надежный терапевтический ответ, но также может быть ответственным за изменчивость внутрипотери в потенции, которая может привести к будущей изменчивости эффективности среди индивидуумов. Кроме того, на сегодняшний день не проведена оценка биоактивности SVF или ASCs, полученных из жировой ткани пациентов с ХОБЛ против SVF или ASCs, полученных от здоровых людей.

Это исследование дает первое доказательство того, что внутривенная инфузия аутологичного СВФ сразу после липоаспирации является выполнимой и безопасной у пациентов со значительным ХОБЛ. Опрошенные пациенты не сообщили о значительных клинических неблагоприятных событиях, связанных с инфузией. Этот отчет создает основу для будущих оценок безопасности SVF, а также эффективности с дополнительными малыми этапами I-подобного исследования, а также более крупными исследованиями с использованием предполагаемых ослепленных и рандомизированных элементов дизайна.

Выводы

Здесь мы представляем результаты 12-тематического исследования, в которых оценивались эффекты аутологичной инфузии СВФ в контексте умеренной и тяжелой ХОБЛ. Протокол лечения проводился в соответствии с нормативными требованиями правительства Мексики с юрисдикцией над лечебным учреждением. Независимые интервью проводились исследователями, полностью не вовлеченными в набор и лечение предметов, чтобы ограничить предвзятость исследователя в отношении табулирования конечных точек, основанных на интервью. Частота побочных эффектов была небольшой и была связана с процедурами липосакции, необходимыми для сбора жировой ткани. Не наблюдалось никаких побочных эффектов, связанных с сердечно-легочными системами. Большинство участников исследования выразили готовность получить еще одну инфузию, если это возможно, из-за чувства благополучия, связанного с инфузией.

Идти к:

Согласие

Все пациенты были согласны и согласились принять участие в исследовании и опубликовали свои данные.

Идти к:

Конкурирующие интересы

KC является офицером US Stem Cell, Inc. JL является директором Института регенеративной медицины, где лечились предметы. JP и JL являются сотрудниками Института регенеративной медицины.

Идти к:

Финансирование

Это исследование было частично профинансировано Институтом регенеративной медицины и US Stem Cell, Inc.

Идти к:

Авторские вклады

KC предоставил протоколы и процедуры для обработки жировой ткани в SVF. TI, JL и RC отвечали за клинические процедуры и наблюдение за пациентами. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Идти к:

Сокращения

SVF

Стромальная сосудистая фракция

ХОЗЛ

хроническое обструктивное заболевание легких

ИСС

Жировые стволовые / стромальные клетки

MSC

Мезенхимальная стволовая клетка

SAE

Серьезное неблагоприятное событие

 

Autologous стромы Сосудистый Фракция в внутривенном лечении терминальной стадией хронической обструктивной болезни легких: Фаза I Испытание безопасности и переносимости.

ЗАДНИЙ ПЛАН:

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой последовательно прогрессирующее, в конечном счете смертельное заболевание, для которого не существует никакого лечения, которое может либо остановить, либо даже прервать его курс. Это затрагивает более 5% населения во многих странах, и это, соответственно, является третьей по частоте причиной смерти в США, где на нее приходится более 600 млрд. Расходов на здравоохранение, заболеваемость и смертность. Жировая ткань содержит в своем стромальном отделении большое количество жировых стволовых / стромальных клеток (ASC), которые можно легко отделить от популяции адипоцитов методами, которые требуют менее 2 ч времени обработки и дают концентрированный клеточный препарат, называемый стромальным сосудом Фракции (SVF). SVF содержит все клеточные элементы жира, исключая адипоциты. Недавние клинические исследования начали изучать возможность и безопасность местной инъекции или внутрисосудистой доставки SVF или более очищенных популяций ASC, полученных по протоколам культуры. Несколько доклинических исследований продемонстрировали замечательную способность ASC почти полностью улучшить ход эмфиземы из-за воздействия сигаретного дыма, а также других причин. Тем не менее, никакие предшествующие клинические исследования не оценили безопасность введения ASC или SVF у пациентов с ХОБЛ. Мы предположили, что урожай, изоляция и немедленная внутривенная инфузия аутологичного СВФ были бы осуществимы и безопасны у пациентов с ХОБЛ; И что такой подход, если в конечном итоге будет определен как эффективный, так и безопасный,

МЕТОДЫ:

В этом исследовании было проведено начальное исследование фазы I, оценивающее раннюю и отсроченную безопасность вливания СВФ. В исследование было включено двенадцать предметов, в которых жировая ткань собиралась с использованием стандартных методов липосакции с последующей изоляцией SVF и внутривенной инфузией 150-300 миллионов клеток. Стандартизованные вопросники проводились для изучения целесообразности, а также немедленных и отсроченных результатов и неблагоприятных событий в качестве основных конечных точек. Вторичные конечные точки включали субъективный велнес и отношение к процедуре, а также готовность пройти процедуру во второй раз. Продолжительность наблюдения составляла от 3 до 12 месяцев, в среднем 12 месяцев.

РЕЗУЛЬТАТЫ:

Из 12 испытуемых только один испытал немедленное неблагоприятное событие, связанное с синяками от липосакции. Наблюдаемых легочных или сердечных проблем не наблюдалось в связи с этой процедурой. Смертей не было в течение 12-месячного периода исследования, и ни один из них не был выявлен в последующем телефонном наблюдении. Отношение к процедуре было преимущественно положительным, и 92% испытуемых выразили желание пройти процедуру во второй раз.

ВЫВОДЫ:

Это исследование является первым, кто продемонстрировал безопасность вливания СВФ у людей с тяжелой болезнью легких. В частности, использование внутривенного вливания в качестве пути достижения легочного клеточного нацеливания не привело к клиническому легочному компромиссу. Внутривенное введение SVF следует дополнительно изучить как потенциально возможный и безопасный метод доставки, который приведет к возможной терапевтической пользе.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:

Жидкие стволовые / стромальные клетки; Жировая ткань; Клеточная терапия; Хроническое обструктивное заболевание легких; Плазменная фаза; Стволовые клетки; Стромальная сосудистая фракция

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28725319

 

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), зонтичный термин, охватывающий хронический бронхит и эмфизему, является четвертой ведущей причиной смерти в Соединенных Штатах и, по прогнозам, к 2020 году будет третьей. [ 1 ]. ХОБЛ связано с преувеличенным хроническим воспалительным ответом, ответственным за нарушения дыхательных путей, включая сужение бронхиола и архитектурное искажение паренхимы. Субъекты обычно проходят прогрессирование снижающейся функции легких, характеризующейся усилением кашля, одышкой и увеличением объема мокроты [ 2 ]. Экстра-легочные проявления ХОБЛ включают остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания, аномалии скелетных мышц и депрессию. В настоящее время нет лекарств, и проявления можно рассматривать только симптоматически [ 3 ].

Было установлено, что клеточная терапия мезенхимальными стволовыми клетками обладает потенциалом для улучшения таких заболеваний, как ХОБЛ. Мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (BM-MSCs) представляют собой популяцию адгезивных, негемопоэтических клеток, экспрессирующих маркеры, такие как CD90, CD105 и CD73, при этом отсутствуют экспрессия CD14, CD34 и CD45. Они были показаны в нескольких моделях, чтобы быть активными в модулировании воспаления, как прямым клеточным взаимодействием, так и паракринной сигнализацией [ 4 ]. Эти клетки активно исследуются в клинических испытаниях, оценивая их иммунологические и воспалительно-модулирующие способности. Они, кажется, имеют большие перспективы, но также страдают от недостатков, в том числе необходимость значительного расширения культуры, в котором могут участвовать изменения генной экспрессии [ 5 ].

Позднее были обнаружены мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ASC или AD-MSC), в отношении их активности при заболеваниях, включающих значительные воспалительные или дегенеративные компоненты. Было продемонстрировано, что внутривенное вливание культивированного ASC заметно улучшает начало и прогрессирование эмфиземы, вызванной воздействием дыма, в модели грыз