Нейрофармакологическая коррекция гемодинамических болевых реакций

 

Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что морфиноподобные анальгетики в оптимальных боле­утоляющих дозах могут разнонаправление, но умеренно изме­нять системное артериальное давление и частоту сердечных сокращений, уменьшать тонус вен и сердечный индекс, что не­редко сочетается с повышением общего периферического сопротивления [подробнее см.: Inturrisi С., 1984; Pfeiffer N., Illes P., 1984; Korinek A., 1985]. Более значимы гемодинамические эф­фекты опиатов при патологии сердечно-сосудистой системы, в частности при инфаркте миокарда и диагностических (коронарография) и лечебных (аортокоронарное шунтирование) мани­пуляциях при ишемичсской болезни сердца. После их примене­ния отмечают электрическую нестабильность миокарда, кардиодепрессивный эффект, даже некоторое увеличение размеров инфаркта. Наркотические анальгетики последних лет, в частно­сти новые аналоги фентанила — суфептанил, альфентанил, карфентанил и др., обеспечивают более стабильное состояние цен­трального и периферического кровообращения, таким же свой­ством обладает и бупренорфин (темгесик), вызывающий быстро наступающую и длительную аналгезию [подробнее см.: Осипова Н.А., 1988; Hug С., 1984; Davis P., Cook D, 1986; Freye R., 1987]. Данные о других опиоидах (петидин, буторфанол, налбуфин, трамадол и др.) фрагментарны и не позволяют сделать за­ключения об их гемодинамическом действии.

Помимо изыскания и изучения новых препаратов, предпри­нимаются попытки совершенствования опиатной аналгезии с по­мощью их более рационального использования. В качестве та­кого способа рассматривается метод непосредственной доставки анальгетиков к структурам спинного мозга: эпидуральное и субарахноидальное (интратекальное) введение, — снижающий их расход и пролонгирующий действие. Тем не менее и при таком способе введения наблюдаются разнонаправленные сдвиги фо­новых показателей кровообращения, нередко развивающиеся на фоне угнетения дыхания [Devaux С., Tessier С., 1984].

Еще более важным является вопрос о способности анальге­тиков устранять или ослаблять вегетативные реакции, обуслов­ленные нопицептивной афферентацией. В экспериментах пока­зано, что морфин уже в дозах 0,2—1 мг/кг налоксонзависимо ослабляет реакции артериального давления, вызванные растя­жением почечных лоханок у крыс. Однако у наркотизированных кошек морфин в дозе 1 мг/кг не влияет на А- и С-соматосимпатические рефлекторные ответы в нижнем сердечном нерве, а в дозе 2 мг/кг тормозит только их С-компонент [Sato Y., Swenson R., 1984]. На фоне морфина в дозе 2 мг/кг не изменяются гемодинамические компоненты электроболевого шока у кроли­ков, резко возрастает уровень катехоламинов в плазме [Brown M. et al., 1983].

У кардиохирургичсских больных морфин в больших дозах, обеспечивающих его концентрацию в плазме не менее 0,45—0,6 мкг/мл, предупреждает такие признаки неадекватного обез­боливания, как подъем артериального давления, тахикардия, десинхронизация ЭЭГ [Лепахин В.К. и др., 1982]. По данным Э.Л. Петровской и соавт. (1980), при использовании морфина в качестве единственного либо основного компонента общей анестезии (5—6 мг/кг) сохраняется высокая частота развития гипертензивных и тахикардических сдвигов, обусловленных хи­рургической травмой, а в больших дозах морфин ощутимо угне­тает дыхание. Морфин не препятствует подъему артериального давления в процессе интубации, при ортопедических и общехи­рургических манипуляциях. На его фоне наблюдается повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений на 15—20 % от их исходных значений, возрастает давление в легочных капиллярах, патологически изменяются ЭКГ и дыхание [Diehl D. et al., 1983; Ghoneim M. et al, 1984: Flacke J. et al., 1985].

Данные по фентанилу еще более определенно свидетель­ствуют о недостаточной защите сердечно-сосудистой системы от болевой агрессии [Biber В., Mariner J., 1981; Niv D., Whitmam J., 1983; Arnodt J. et al., 1984; Askitopoulou Н. et al., 1985]. У кошек на фоне фентанила в сочетании с закисью азота сохра­няется сужение сосудов почек и чревной области, обусловленное стимуляцией С-волокон соматических афферентных нервов, а у собак фентанил в дозах меньше 100 мкг/кг даже усиливает прессорные и тахикардические реакции, вызванные сверхмак­симальным раздражением лучевого нерва. Показано, что у крыс отношение RAso фентанила, вызывающей торможение моторных и тахикардических ноцицептивных реакций, составляет 1:33 [Kissin I. et al., 1983]. Иными словами, вегетокорригирующее действие фентанил оказывает только в очень больших (токсиче­ских) дозах. Так, у бодрствующих собак торможение гемодинамических реакций в ответ на болевое сжатие хвоста развивается под влиянием фентанила в дозе 40 мкг/(мин•кг), которая от­четливо угнетает дыхание, вызывает гипотензию и брадикардию. У наркотизированных собак угнетение С-компонента соматосимпатичсского рефлекса в почечном нерве фентанил вы­зывает лишь в дозе 90 мкг/кг. Экспериментальные данные подтверждаются клиническими наблюдениями, в которых зарегист­рировано достоверное изменение артериального давления и других показателей центральной гемодинамики на фоне фента­нила в дозах до 50—70 мкг/кг в период интубации или травма­тических этапов операции [Stanley Т., 1983; Murkfn J. et al., 1984]. Аналогичные результаты получены в отношении более эффективного, чем фентанил, анальгетика суфентанила [Mo­ore R. et al, 1985].

Общеизвестно, что гемодинамические проявления боли в рамках их общей гипердинамической направленности весьма варьируют. С этих позиций, вероятны и индивидуальные раз­личия гемодинамических эффектов анальгетиков, которые могут быть обусловлены особенностями исходного состояния орга­низма. Использованный нами метод многофакторного анализа на ЭВМ СМ-3 с помощью уравнений пошаговой регрессии [Зай­цев А.А., Бершадский Б.Г., 1983] позволил установить зависи­мость изменений ноцицептивных гемодинамических реакций не только от дозы анальгетиков, но и от исходного состояния кон­кретного животного. В качестве факторов, отражающих исход­ное состояние, учитывались эмоциональная реактивность, уровни артериального давления и частоты сердечных сокращений (мгновенные значения межсистольных интервалов), показатели процессов регуляции кровообращения — собственные (чувстви­тельность барорефлекса, вызванного мезатоном) и сопряженные (сдвиги артериального давления и частоты сердцебиений при раздражении пульпы зуба) вазомоторные рефлексы. Оригиналь­ная программа для ЭВМ на первом и каждом последующем шаге вводила в уравнение регрессии фактор, в наибольшей сте­пени (при р не ниже 0,01) коррелирующий с эффектом веще­ства, из числа факторов, не учтенных программой ранее. Много­факторный анализ показал, например, что для всех подопытных животных характерна резистентность тахикардических ноцицеп­тивных реакций к действию фентанила (рис. 21). Однако у ис­ходно высокоэмоциональных кошек препарат в анальгетической дозе 15 мкг/кг вызывает значительное увеличение тахикардии в ответ на ноцицептивное раздражение. В свою очередь, при минимальных значениях барорефлексов и ноцицептивных реак­ций артериального давления в контроле фентанил практически не уменьшал гипертензивные реакции. Его угнетающее влияние на сдвиги артериального давления наиболее отчетливо было вы­ражено при исходной высокой чувствительности барорецепторных рефлексов. Аналогичным образом была установлена прямая зависимость эффекта морфина, промсдола и других препаратов от исходных значений гемодинамических реакций, вызванных ноцицептивным раздражением. Примечательно, что если особен­ности влияния анальгетиков на тахикардические реакции зави­сели прежде всего от эмоциональной реактивности животных, то изменения реакций артериального давления определялись дру­гими показателями исходного состояния организма.

 

Рис. 21. Результаты многофакторного анализа влияния фентанила на изменения межсистольных интервалов (а, б) и реакции артериального давления (в, г) при раздражении пульпы зуба у кошек.

По оси абсцисс — доза фентанила (мкг/кг); по осям ординат — а, б — реакции меж­систольных интерпалов; в, г — реакции артериального давления. 1 — изменения по­казателен через 10 мин; 2 — через 25 мин после введения фетаннла. а, б — из менения реакции межсистольных интервалов соответственно при минимальной и максимальной эмоциональной реактивности животных, в, г — изменения реакции артериального давления соответственно при минимальных и максимальных значе­ниях барорефлекса.

 

Приведенные данные показали, что вариабельность гемоди­намических эффектов анальгетиков в рамках общей направлен­ности их эффекта во многом обусловлена зависимостью дей­ствия препаратов от конкретных показателей исходного состоя­ния организма. Следовательно, выявление подобных зависимо­стей может быть использовано для прогнозирования влияния опиатов и опиоидов на проявления болевого синдрома у конкретного организма на основе набора исходных показателей и тем самым явиться основой для индивидуализированной боле­утоляющей терапии.

Прикладная ценность такого подхода была испытана при анализе анестезиологического пособия с помощью промедола в родах в рандомизированном исследовании в НИИ акушерства и гинекологии (Ленинград). В этой работе с помощью много­факторного анализа, оценивали изменении базальноги тонуса матки (как косвенное отражение болеутоляющей эффектив­ности промедола) в зависимости от вызываемых промедолом сдвигов системной гемодинамики у рожениц, (артериального давления сердечного индекса, общего периферического сопротивле­нии и др., определяемых методом интегральной реографии), ро­довой деятельности (частоты схваток, амплитуды внутриматочного давления) и доз анальгетика — в среднем 0.4 и 0,6 мг/кг внутривенно. Кроме того, специально анализировали состояние плода по частоте сердцебиений, их колебаниям, миокардиальному рефлексу — на фоне промедоловой аналгезии в зависимости от дозы препарата, изменений системной гемодинамики женщины и базального тонуса матки (табл. 9) [Абрамченко В.В., Моисеев В.Н., 1986].

 

Т а б л и ц а 9

Влияние промедола на показатели центральной гелюдинамика, сократительной деятельности матки и внутриутробного состояния плода в родах

Показатель (n=20)	Контроль	После введения промедола (0,3-0,6 мг/кг)
Через 5 мин	через 25 мин
Центральная гемодннамика рожениц:
ударный индекс, мл/м2	33±0,6	22±1,0*	41±0,7
сердечный индекс, л/м2/мин	2,96±0,06	2,32±0,07*	3,34±0,06*
частота сердечные сокра­щений, уд/мин	90± 1	111±3*	82±1*
среднединамическое артериальное давление, мм рт. ст.	85± 1	97±2	82±1
общее периферическое сопротивление, мм рт. ст./(мл •мин)	29,02±0,31	42,80±0,42*	24,67±0,29*
коэффициент интеграль­ной тоничности, усл. ед.	79,4±0,2	83,6±0,6*	77,6±0,2
коэффициент дыхательных измене-ний ударного объема сердиа, усл. ел.	1,94±0,10	2,47±0,16*	1,70±0,06*
Сократительная деятель­ность матки:
частота схваток (за 10 мин)	2,9±0,1	2,0±0,1*	2,6±0,1*
амплитуда схваток, мм рт. ст.	54±3	40±2 *	48±2
базальный тонус матки, мм рт. ст.	8,3±0.4	5,4±0,4*	5,1±0,3*
Внутриутробнос cocтояние плеяда.
частота сердечных сокращений, уд/мин	143±2	119±2*	144±3
внутриминутные колебания частоты сердечных со­кращений	12,7±0.7	3,6±0,6*	14,1.±0,8
миокардиальный рефлекс	18,3±0,6	9,5±0,7	19,8±0,8

* р < 0,005 при сравнении с контролем.

 

Многофакторный анализ выявил неизвестные ранее важные клинические закономерности, в частности взаимосвязь измене­ний под влиянием промедола, независимо от его дозы, схваток и базального тонуса матки, и показал, что промедол не рацио­нально использовать при недостаточной родовой деятельности, поскольку развитие анальгетического эффекта препарата неиз­бежно сочетается с ослаблением схваток. Более того, на фоне промедоловой аналгезии возможно снижение функционального состояния плода. Этот эффект также не имеет дозозависимого характера и во многом определяется вызываемым промедолом у ряда рожениц уменьшением сердечного индекса, с которым высокодостоверно коррелируют брадикардия, торможение коле­баний частоты сердечных сокращений и миокардиального реф­лекса у плода. В свою очередь, угнетение промедолом сердеч­ного индекса наиболее вероятно при его исходно высоких значениях, что определяет контингент женщин, у которых неже­лательно применение промедола для обезболивания родов.

Таким образом, существует возможность оптимизации опиатной аналгезии посредством ее индивидуализации, что, тем не менее, нельзя признать радикальным решением проблемы фар­макологической регуляции гемодинамических проявлений боли. Во-первых, даже у лиц, для которых применение опиатов яв­ляется наиболее оправданным, препараты не обеспечивают ста­билизации сердечно-сосудистой системы при болевых синдро­мах. Во-вторых, индивидуализация терапии в итоге сводится к отмене анальгетика у определенного контингента больных или уменьшению дозы препарата, что ставит задачу адекватной за­мены опиатов.

На наш взгляд, в основе резистентности гемодинамических проявлений боли к существующим анальгетикам лежит разоб­щенность опиоидергической регуляции боли и гемодинамических ноцицептивных реакций [Игнатов Ю.Д., Зайцев А.А., 1984]. Правомочность такого предположения подтверждается вариан­том математического моделирования, при котором в уравнения регрессии, кроме упоминавшихся показателей исходного состоя­ния, вводили в качестве дополнительных факторов изменения эмоционально-болевой реактивности, вызываемые болеутоляющими средствами. Компьютерный анализ показал, что при неизменности эмоционально-аффективного реагирования гемодинамические эффекты анальгетиков полностью сохранялись.

Разобщенность опиоидергической регуляции разномодальных ноцицептивных реакций обусловлена комплексом взаимосвязан­ных причин, в основе которых лежат рецепторные механизмы. Естественно, что морфиноподобные препараты, одновременно воздействующие на μ-, δ- и х-опиатные рецепторы, не могут надежно устранить сдвиги сердечно-сосудистой системы, поскольку каждый из этих рецепторов опосредует разнонаправленные реакции артериального давления при ноцицепции. Учитывая это, а также социальную опасность наркотических анальгетиков, одним из оптимальных направлений совершенствования лекарственной аналгезии следует считать разработку способов неопиатной аналгезии с помощью «неспецифических» болеуто­ляющих средств. Среди последних наиболее широко использу­ются транквилизаторы бензодиазепинового ряда [подробнее см.: Вальдман А.В. и др., 1979]. В литературе широко описано влия­ние различных бензодиазепинов на фоновые уровни гемодинамических показателей, однако практически отсутствуют данные об их эффекте в условиях ноцицептивного воздействия. Из­вестно, что у экспериментальных животных и людей эталонный препарат диазепам (сибазон) в общепринятых дозах практиче­ски не изменяет артериальное давление, частоту сердечных со­кращений, тонус сосудов в разных регионах и не угнетает дыха­ние. В условиях эмоционального стресса диазепам и хлордиазепоксид (хлозепид) уменьшают прессорные сдвиги артериального давления и тахикардию у ненаркотизированных кошек и крыс, устраняют гипсрдинамические реакции при активации эмоциогенных зон головного мозга. Однако бензодиазепиновые транк­вилизаторы не оказывают вегетокорригирующего действия при боли. Так, диазепам в дозах до 10 мг/кг не угнетает тахикар­дию и повышение уровня кортикостероидов в плазме крови ненаркотизнрованных крыс в ответ на электроболевое раздра­жение, не препятствует повышению сердечного выброса при ле­чении зубов [Dionne R. et al., 1984]. Диазепам и хлордиазепоксид могут даже усиливать гипертензивные и тахикардические реакции у бодрствующих кошек при ноцицептивном раздраже­нии большеберцового нерва [Розонов Ю.Б., 1976]. По нашим данным, диазепам, нитразепам и медазепам уменьшали время восстановления показателей системной гемодинамики и дыха­ния после прекращения ноцицептивного воздействия. Однако выраженность угнетения гемодинамических реакций крайне варьировала и зависела от индивидуального типа реагирования животных на боль [Дмитриев А.В., Зайцев А.А., 1981]. Следова­тельно, транквилизаторы бензодиазепинового ряда, как и опиаты, по-разному влияют на поведенческие и гемодинамические поцицептивные реакции и не могут рассматриваться в качестве лекарственных средств, обеспечивающих надежную стабилиза­цию гемодинамики при боли. Эти экспериментальные данные созвучны с результатами многочисленных клинических наблюде­ний, в которых на фоне премедикации транквилизаторами и по­следующего введения опиатов сохраняются ноцицептивные сдвиги показателей сердечно-сосудистой системы.

В последние годы группа транквилизаторов расширилась за счет соединений — производных ГАМК, обладающих широ­ким спектром фармакологических эффектов (транквилизирующим, ноотропным и др.). К сожалению, те производные ГАМК, которыми располагает современная клиника (мусцимол, баклофен, фенибут и некоторые другие), либо не обладают доста­точным вегетокорригирующим эффектом, либо тормозят ноци­цептивные гемодинамические реакции в дозах, обусловливаю­щих побочные реакции. Однако исследования, проведенные в нашей лаборатории, выявили отчетливую болеутоляющую и вегетокорригирующую активность некоторых эфиров ГАМК и показали перспективность поиска в ряду се эстерифицированных производных не только гипотензивных, но и антигипертензивных средств и препаратов, нормализующих изменения гемодинамики при боли [Дмитриев А.В., 1984; Дмитриев А.В. и др., 1986].

Выявление анальгетичсского эффекта клофелина, получив­шего широкое распространение в клинике в качестве антигипертензивного препарата, ознаменовало собой новый этап в раз­витии вопроса о неопиатной лекарственной аналгезии. Как по­казано в исследованиях нашей лаборатории, клофелин, наряду с болеутоляющим действием, обладает способностью нормали­зовать сдвиги гемодинамики при боли различного генеза, и в том числе на модели кардиогенной боли. Эти данные послу­жили научным обоснованием для испытания клофелина в раз­решенных дозах в клинике для терапии различных болевых синдромов.

Клофелин в комплексе анестезиологических мероприятий исследован у онкологических больных, перенесших обширные одно- и двуполостные операции (Московский научно-исследова­тельский онкологический институт им. П.А. Герцена). Общую анестезию осуществляли по многокомпонентному принципу с использованием фентанила, кетамина, седуксена и закиси азота с добавлением в одной группе больных (21 человек) дроперидола [Осипова Н.А., 1988], в другой (48 человек) — клофе­лина.

При схеме анестезии без клофелина в момент наиболее травматичного этапа операции систолическое и диастолическое ар­териальное давление повышалось с (118±3) и (75±1) до (136±3) и (84:4:1) мм рт. ст. соответственно (р<0,05), разви­валась достоверная тахикардия. В случае применения клофелина показатели системной гемодинамики не изменялись в те­чение всей операции (табл. 10). Расход кетамина уменьшался более чем в 2 раза: 1,230 мг/(кг*ч) в контроле, 0,515 мг/(кг*ч) — в группе, получавшей клофелин.

Всем этим 48 больным клофелин назначали подкожно в послеоперационном периоде. У 47 из них выраженный болеутоляющий эффект достигался клофелином (0,13—0,16 мг/сут) в сочетании с баралгином (7,85—15,20 мл/сут). Лишь у 1 боль­ного потребовалась инъекция промедола (20 мкг) с дальней­шим отчетливым болеутоляющим эффектом клофелина и баралгина.

 

Т а б л и ц а 10

Состояние системной гемодинамики у хирургических, больных на разных этапах операций при проведении многокомпонентной общей анестезии с добавлением клофелина

Этапы наблюдения	Артериальное давление, мм. рт. ст.	Частота сердечных сокращений уд/мин
систоличе­ское	диастоличе-ское
Исходное состояние:
осмотр в палате за сутки до опера­ции	132±4	86±2	81±2
Через 10 мин после внутривенного
введения клофелина:
на фоне премедикации (седуксен)	127±3	81±2*	76±2*
Сразу после интубации:
на фоне вводного наркоза (кетамин, фентанил, седуксен) и миорелаксанта (дитилин)	128±3	81±2*	77±2*
Начало хирургического воздействия разрез кожи):
на фоне основного наркоза (кетамин, фентанил, седуксен, закись азота с кислородом)	126±3*	79±2*	76±2*
Наиболее травматичный этап опера­ции:
торакотомия, ревизия органов брюшной полости и т.п.	132±3	83±2	77±2*
В конце операции:
ушивание операционной раны	129±3	82±2*	77±2*
Средние в течение всей операции	127±2	79±1*	77±1*

 

*р <: 0,05 при сравнении с исходным состоянием.

Примечание. Средний расход клофелина составил (0,0014±0,00007) мг/кг массы тела.

 

Серьезных побочных эффектов в связи с применением кло­фелина как компонента интра- и послеоперационного обезболи­вания не отмечено. Отдельные случаи умеренной гипотензии в послеоперационном периоде (систолическое артериальное давление не ниже 80—90 мм рт. ст.) зарегистрированы только у больных с длительным периодом голодания и гиповолемией (рак желудка, пищевода) и быстро купировались стандартной инфузионной терапией.

Клофелин применялся для обезболивания родов у 30 роже­ниц с нефропатией II степени, при преждевременном излитии околоплодных вод, нормальной родовой деятельности и хоро­шем состоянии плода (НИИ акушерства и гинекологии, Ленин­град). Проводили внутривенную инфузию клофелина в течение 90—120 мин с индивидуальным подбором такой скорости вве­дения, при которой артериальное давление снижалось на 15—20 мм рт. ст. (0,0005—0,01 мг/(кг-ч). Болеутоляющее действие клофелина развивалось через 10—15 мин и сохранялось в тече­ние 180—240 мин после окончания инфузии. Не наблюдалось существенных изменений объемных показателей центральной гемодинамики и нарушений внутриутробного состояния плода. Важно подчеркнуть, что совместное применение клофелина с промедолом в уменьшенной на 50 % дозе (0,1—0,2 мг/кг) способствовало углублению аналгезии по сравнению с той, ко­торую вызывал промедол, и нивелировало его негативное влия­ние на гемодинамику роженицы и состояние плода.

Эффективность клофелина была подтверждена и при обез­боливании при остром инфаркте миокарда у 52 больных (ЛенГИДУВ), у которых болевой синдром не купировался нитра­тами и нейролептаналгезией. Клофелин вводили внутривенно в дозе 1,5 мкг/кг массы тела струйно в течение 4—5 мин в 20 мл изотонического раствора натрия хлорида, и выявили его отчетливое анальгетическое действие и благоприятное влия­ние на центральную гемодинамику.

Учитывая данные об отчетливом болеутоляющем действии другого адрснопозитивного соединения — леводопы, его приме­няли в виде лекарственного препарата «кардопал» (одна таб­летка содержит 250 мг леводопы и 25 мг карбидофа) для по­слеоперационного обезболивания у 9 больных с патологиче­скими процессами в ЛОР-органах (НИИ болезней уха, горла, носа и речи, Ленинград). Кардопал через 30 мин вызывал на­чальное болеутоляющее действие, достигавшее максимума к концу 1-го часа и сохранявшееся около 4 ч, в течение кото­рых системная гемодинамика оставалась стабильной.

Клинические данные подтвердили отчетливую болеутоляю­щую активность клофелина, его преимущества и безопасность в терапии различных болевых синдромов по сравнению с тра­диционными опиатными анальгетиками, перспективность неопиатной медикаментозной коррекции боли и вызванных ею нарушений кровообращения с помощью центральных адренопозитивных средств. Вызываемая ими аналгезия лишена социаль­ных и медицинских (угнетение дыхания, изменение моторики кишечника и др.) недостатков, присущих морфиноподобным препаратам. Следует учитывать, что механизмы анальгетического эффекта морфиноподобных и клофелиноподобных препа­ратов различны. С этих позиций, перспективным направлением совершенствования лекарственной аналгезии следует считать комбинирование клофелина с анальгетиками наркотического ряда. Важно, что под влиянием лекарственной комбинации гемодинамические ноцицентивные реакции угнетаются сильнее, чем при введении одного клофелина, и что возможно достиже­ние оптимальной аналгезии малыми дозами опиатов, в которых минимизированы их побочные эффекты.

Глава 3