Значение индивидуальных особенностей организма для действия ЛС.

СВОЙСТВА ОРГАНИЗМА

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относятся пол,

возраст, масса тела, состояние организма, генетические особенности.

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных ве-

ществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клини-

ческие наблюдения свидетельствуют об определенных половых различиях в ме-

таболизме лекарственных веществ и чувствительности к определенным

фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые

гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация

некоторых лекарственных веществ (ацетаминофен, верапамил, бензодиазепины,

пропранолол) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия

в метаболизме этанола связаны с более высоким уровнем активности алкоголь-

дегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о том, что женщины по

сравнению с мужчинами более чувствительны к действию некоторых лекарствен-

ных веществ. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочко-

вые аритмии типа ≪пируэт≫) чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие

морфина (например, для снятия послеоперационных болей) проявляется у жен-

щин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и бар-

битураты), могут иногда вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказы-

вать такого действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрас-

том, в особенности сильно проявляются у лиц крайних возрастных групп: ново-

рожденных и людей старше 60 лет.

Область фармакологии, занимающаяся изучением особенностей действия

веществ на детский организм, называется педиатрической фармаколо-

гией. Отдельно рассматривается действие лекарственных веществ на новорож-

денных (до 4 нед жизни) и плод в последний триместр беременности (перина-

тальная фармакология). Новорожденные в первый месяц жизни имеют

более высокую чувствительность к лекарственным веществам. По скорости вса-

сывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно

отличаются от взрослых. Связано это в основном с низкой интенсивностью ме-

таболических процессов (вследствие недостаточности ферментов, метаболизиру-

ющих лекарственные вещества), сниженной функцией почек, повышенной про-

ницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной,

нервной систем и других систем организма. Так, у новорожденных отсутствуют

ферменты, участвующие в конъюгации хлорамфеникола (левомицетина), что уси-

ливает токсическое действие этого препарата. Более чувствительны новорожден-

ные к морфину и неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назнача-

ют в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные вещества не

назначают вообще). Уменьшение дозы препаратов у детей связано еще с тем, что

у них масса тела меньше, чем у взрослых. При назначении детям ядовитых и силь-

нодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными табли-

цами, приведенными в Государственной фармакопее. В этих таблицах приводят-

ся дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарствен-

ный препарат следует использовать в дозах, рекомендуемых для определенного

возраста.

В пожилом и старческом возрасте фармакокинетические процессы протекают

медленно. Изменение скорости всасывания связано в основном со снижением

кислотности желудочного сока, с уменьшением кровотока в кишечнике, угнете-

нием систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ

у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белка-

ми плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возра-

стом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности фер-

ментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек

приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным

старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы

морфина), а также дозы сердечных гликозидов, мочегонных средств следует умень-

шать на 1/2, а дозы других сильнодействующих и ядовитых лекарственных ве-

ществ — до 2/3 от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением осо-

бенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и

старческого возраста занимается г е р и а т р и ч е с к а я фармакология.

Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а,

следовательно, их действие в определенной степени зависят от массы тела.

Как правило, с увеличением массы тела назначаемая доза лекарственного веще-

ства также должна увеличиваться. Поэтому при необходимости более точного до-

зирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут выз-

вать изменение фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ.

При заболеваниях желудочно-кишечного тракта может происходить снижение

скорости и степени всасывания лекарственных веществ. Некоторые заболевания

легких и сердечно-сосудистые заболевания приводят к существенным изменени-

ям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных ве-

ществ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, которые выво-

дятся почками (например, при нормальной функции почек период полуэлими-

нации (t,,2) ампициллина составляет 1,3 ч, а при почечной недостаточности — 13—

20 ч), а при заболеваниях печени то же самое происходит с веществами, которые

в основном метаболизируются в печени. При этом после повторных введений

может происходить накопление (кумуляция) веществ в организме, что повышает

опасность их токсического действия при обычных схемах дозирования.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих

средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических со-

стояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов прояв-

ляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает

повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реак-

тивность организма на лекарственные вещества. Больной организм иначе реаги-

рует на лекарственные вещества, чем здоровый. Изучение этих явлений в экспе-

рименте впервые было начато в 20-х годах XX века Н.П. Кравковым, а затем

продолжилось М.П. Николаевым и А.Н. Кудриным. Это научное направление,

изучающее действие лекарственных веществ в условиях патологии, получило на-

звание патологической фармакологии. Она является научным фундаментом экс-

периментальной и клинической фармакотерапии.

Фармакологические реакции зависят от функционального состояния организ-

ма. Существенное значение имеют также физическое развитие и питание боль-

ного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем

ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большин-

ства препаратов приходится уменьшать в 1,5—2 раза.

Большого внимания требует назначение лекарств беременным и кормящим

женщинам. Здесь следует учитывать не только измененную чувствительность орга-

низма, но и возможность проникновения лекарственного вещества через плацен-

тарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в инди-

видуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, которые опре-

деляются генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фарма-

когенетика, задачей которой является изучение роли генетических факторов

в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные раз-

личия в действии лекарственных веществ обусловлены различиями в их метабо-

лизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболи-

зирующих лекарственные вещества, что в основном бывает связано с мутацией

генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и фун-

кции фермента принято называть э н з и м о п а т и е й (ферментопатией). При эн-

зимопатиях активность фермента может быть повышена (в этом случае процесс

метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается) или

снижена (в этом случае метаболизм лекарственных веществ замедляется, что мо-

жет привести к усилению их действия и появлению токсических эффектов). При

генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные

реакции на вещества (идиосинкразия). Типичной идиосинкразией является

гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, при-

махина, хлорохина) при генетической недостаточности в эритроцитах глюкозо-

6-фосфатдегидрогеназы. В результате недостаточности этого фермента образует-

ся хинон, который вызывает гемолиз эритроцитов.