Общие токсикологические сведения

Отравления фосфорорганическими веществами

Распространение острых отравлений ФОВ

Фосфорорганические вещества (ФОВ) ранее, в 50-90-х гг. прошлого века, широко применялись в сельском хозяйстве и в быту в качестве инсектицидов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью их производство и применение прекращено. Однако до сих пор встречаются единичные случаи острых отравлений ими, т. к. у кого-то они сохранились в старых запасах. А токсичность этих веществ со временем значительно увеличивается.
Кроме того, к ФОВ относятся боевые отравляющие вещества из группы «нервно-паралитических ядов» (зарин, зоман и пр.), запасы которых, в частности в нашей стране, постепенно уничтожаются.
В последние годы в РФ количество больных с острыми отравлениями ФОВ заметно уменьшилось и составляет до 1 % от общего числа больных, поступающих в специализированные токсикологические центры. Больничная летальность при данной патологии равна в настоящее время 10–15 %. В настоящее время вместо ФОВ применяются малотоксичные для человека препараты из группы пиретроидов.

Отравления фосфорорганическими веществами

Распространение острых отравлений ФОВ

Фосфорорганические вещества (ФОВ) ранее, в 50-90-х гг. прошлого века, широко применялись в сельском хозяйстве и в быту в качестве инсектицидов. В настоящее время в связи с высокой токсичностью их производство и применение прекращено. Однако до сих пор встречаются единичные случаи острых отравлений ими, т. к. у кого-то они сохранились в старых запасах. А токсичность этих веществ со временем значительно увеличивается.
Кроме того, к ФОВ относятся боевые отравляющие вещества из группы «нервно-паралитических ядов» (зарин, зоман и пр.), запасы которых, в частности в нашей стране, постепенно уничтожаются.
В последние годы в РФ количество больных с острыми отравлениями ФОВ заметно уменьшилось и составляет до 1 % от общего числа больных, поступающих в специализированные токсикологические центры. Больничная летальность при данной патологии равна в настоящее время 10–15 %. В настоящее время вместо ФОВ применяются малотоксичные для человека препараты из группы пиретроидов.

Общие токсикологические сведения

//-- Химические свойства ФОВ --//
Все ФОВ – эфиры фосфорной кислоты. По химическому строению ФОВ относятся к следующим группам:

• эфиры тиофосфорной кислоты – метафос (диметилпаратион), метилэтилтиофос, метилнитрофос, трихлорметафос (ТХМ);
• эфиры дитиофосфорной кислоты – карбофос (малатион);
• амиды пирофосфорной кислоты – октаметиламид и др.;
• эфиры фосфорной кислоты – хлорофос, дихлордивинилфосфон (ДДВФ).

ФОВ представляют собой либо твердые кристаллические вещества, либо прозрачные желтовато-коричневые маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах.
Большинство ФОВ обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность в пределах 1,1–1,7), хорошо растворимы в органических растворителях (кислота, толуол, ацетон, хлороформ и т. д.) и плохо растворимы в воде. Однако некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос и др.) растворимы в воде.
Важное свойство ФОВ – их малая стойкость, обусловленная способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде (почве), а также при действии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые ФОВ сохраняются в течение более продолжительного времени (несколько месяцев).
Под влиянием физических и химических факторов внешней среды ФОВ претерпевают своеобразные изменения – изомеризацию, трансалкилирование, в процессе которых образуются более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении ФОВ в их водных растворах. Например, при температуре 35 °C в течение одного дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз.
//-- Токсикокинетика ФОВ --//
Фосфорорганические вещества могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. При пероральном поступлении всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонкой кишке. Препараты быстро проникают в кровоток, через гематоэнцефалический и гематопаренхиматозный барьеры – во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно. Объем распределения составляет более 100 г/л. Несколько более высокие концентрации препаратов могут определяться в почках, печени, легких, кишечнике.
В организме ФОВ полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (десульфирование, N-деалкилирование, О-деалкилирование и пр.) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печени и других тканей) оксидазами смешанной функции. Наиболее важное значение для тионовых и дитиофосфорных эфиров имеет десульфирование. Эта реакция приводит к образованию более активных и, как правило, более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тионового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 000 раз.
Определенную роль в метаболизме ФОВ играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. В результате могут образовываться более токсичные соединения, например ДЦВФ (дихлордивинилфосфон) при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в несколько раз выше.
Таким образом, различные превращения ФОВ в организме протекают по типу летального синтеза, который осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим наибольшую опасность представляет пероральный путь поступления ФОВ, когда препараты быстро проникают в печень.
Выделение ФОВ осуществляется в неизмененном виде через легкие (20–25 %) и почки (30 %). Остальная часть (50 %) подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов.
В клинической практике ранее наиболее часто встречались острые отравления карбофосом, хлорофосом, трихлорметафосом-3, метафосом и крайне редко – метилэтилтиофосом. Летальная доза для человека при применении внутрь метафоса – 0,2–2,0 г (формы применения – эмульсия, суспензия, дуст, растворы и т. д.), карбофоса, хлорофоса, трихлорметафоса-3 (ТХМ-3) – 5-10 г. При ингаляционном поступлении наиболее токсичны октаметил, меркаптофос, метилмеркаптофос, метафос, смертельные концентрации которых меньше 20 мг/м -------
| bookZ.ru collection
|-------
|
-------

. Менее токсичны ТХМ-3, фосфамид, метилацетофос, хлорофос, карбофос. Смертельная концентрация этих препаратов – в пределах от 20 до 100 мг/м -------
| bookZ.ru collection
|-------
|
-------

, пороговая – от 3 до 30 мг/м -------
| bookZ.ru collection
|-------
|
-------

.
//-- Патогенез токсического действия --//
Ведущим звеном в механизме действия ФОВ на биологические структуры, в частности на организм человека, – нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз (ХЭ). Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной нервной системы, а также в нарушениях деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры.
Ацетилхолин – медиатор ЦНС, участвует в передаче импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), в передаче возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы. Различаются три типа ХЭ: ацетилхолинэстераза (АХЭ), бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза. Ведущая роль в гидролизе ацетилхолина принадлежит АХЭ. При взаимодействии АХЭ с ФОВ образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный взаимодействовать с молекулами ацетилхолина и утративший основную каталитическую функцию. Эта реакция приводит к накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма. ФОВ оказывает также прямое блокирующее воздействие на холинореактивные системы – холинорецепторы.
Токсическое воздействие ФОВ на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждением М-холинорецепторов (обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышц радужной оболочки глаза с развитием миоза); никотиноподобное, связанное с возбуждением Н-холинорецепторов (гиперкинезы хореического и миоклонического типа); курареподобное действие (развитие периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие ФОВ, которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройством сознания вплоть до коматозного состояния.
К нехолинергическим механизмам действия ФОВ относится их способность фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и т. д. Нехолинергические механизмы играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм малых доз препарата, неспособных вызвать выраженные холинергические реакции.