Цитокины и их влияние на развитие легочной профпатологии

Цитокины – большое семейство регуляторных белков, участвующих в межклеточной передаче сигналов, преимущественно в иммунной системе. К цитокинам относят интерфероны, факторы некроза опухоли и ряд интерлейкинов. Неоднократно было доказано, что развитие легочных заболеваний сопровождается изменением концентрации цитокинов в крови и в легочной ткани (Dean et al., 1996; Poller et al., 1990).

Патогенез фиброзных заболеваний легких связан с активацией воспалительных клеток, фибробластов клеточной пролиферации, а также повышенный синтез и / или выход из строя компонентов внеклеточного матрикса (Borm, Schins, 2001). Цитокины, хемокины и факторы роста играют решающую роль в возникновении, прогрессии и прекращении этих процессов. Центральную роль здесь играют провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IL-1 и IL-6. TNFα цитокин участвующий в патогенезе легочного фиброза на самых ранних стадиях, так как его избыточная экспрессия способствует пролиферации фибробластов и осаждению коллагена (Piguet et al., 1990). TNFα способствует миграции фибробластов в ткани, что напрямую влияет на матричное ремоделирование (Selman et al., 2001). Увеличение концентрации TNFα была зарегистрирована при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) пациентов с идиопатическим фиброзом легких (ИФЛ) или асбестозом (Zhang et al, 1993). Было также предположено, что измерение уровня индуцированного угольной пылью TNFα может быть использован в качестве маркера пневмокониоз шахтеров для идентификации высокого и низкого риска развития патологии (Borm, Schins, 2001).

Семейство интерлейкина - 1 имеет провоспалительный и фиброногенный эффекты, обеспечивающие ему определенную роль в начальных фиброзных событиях. IL-1α побуждает фибробласты производить дополнительное цитокины, например такие как IL-6 (Raines et al., 1989). Так же в семейство входит IL-1ra, который являясь естественным антагонистом рецептора IL-1, может смягчать действие IL-1α и уменьшать воспалительный процесс. Администрирование уровня IL-1ra может ослаблять фиброзные процессы при блеомецин индуцированном фиброзе у мышей (Piguet et al., 1993). Существенное повышение уровня IL-1ra можно найти в БАЛ пациентов с идиопатическим фиброзом и саркоидозом (Rolfe et al.,1993; Smith et al., 1995).

IL-6, еще один провоспалительный цитокин, для которого было показано, посредничество при развитии интерстициальные заболевания легких. Данный цитокин действует либо в одиночку или совместно с TNFα (Shahar et al., 1996). Избыточная экспрессия IL-6 тесно связана с развитием фиброза (Baecher-Allan, Barth, 1993; Yoshida et al., 1995), Кроме того, повышенные уровни IL-6 находили в БАЛ пациентов с ИФЛ (Takizawa et al., 1997).

IL-12β провоспалительный цитокин синтезируемы фагоцитами, активируются натуральные киллеры и стимулирующие дифференцировку T-хелперов 1 типа. Избыточная экспрессия IL-12β наблюдалась неоднократно: при хронической обструктивной болезни легких, туберкулезом легких.

Ассоциация полиморфизмов генов цитокинов с легочной профессиональной заболеваемостью

Многие гены-кандидаты, как известно, участвует в патогенезе легочного фиброза, только ограниченное количество их вариантов были оценены на сегодняшний день для ассоциаций. Большинство исследований генетической связи сосредоточились на полиморфизмах IL-1 и TNF семейств генов, однако и хемокины, HLA и гены антиоксидантной системы тоже были исследованы в некоторой степени (Смольникова, 2013).

Общая характеристика легочных профзаболеваний работников угольных шахт

Шахтеры подвержены многочисленным заболеваниям и нарушениям функций легких, вызванных вредным воздействием каменноугольной шахтенной пыли. К таким заболеваниям относятся пневмокониоз, хронический бронхит и обтурационное заболевание легких. Часто заболеваемость и серьезность заболевания зависят от интенсивности и продолжительности вредного воздействия пыли. Специфический состав каменноугольной пыли также влияет на возникновение некоторых заболеваний.

Профессиональная заболеваемость – общепризнанный критерий вредного влияния неблагоприятных условий труда на здоровье работников.

В угольной промышленности – это контакт с угольно-породной пылью; изменение газового состава воздуха (снижение содержания кислорода, увеличение концентрации углекислого газа, поступление в атмосферу шахты метана, оксида углерода, сероводорода, сернистого газа, оксидов азота, взрывных газов и т.д.) Среди профессиональных лёгочных заболеваний шахтёров по диагностике первое место занимают пневмокониозы, хронические и пылевые бронхиты, кониотуберкулезы

Сроки развития пневмокониоза и его выраженность при этом, помимо пылевой нагрузки, зависят от стадии метаморфизма углей. Наиболее фиброгенными являются высоко метаморфизованные антрацитовые угли Донбасса, обладающие большой плотностью, низким содержанием летучих веществ и высокой биологической активностью свежеразрушенных частиц. Менее патогенны угли низкой стадии метаморфизма, с большим содержанием летучих веществ (коксующиеся, длиннопламенные, бурые). Пневмокониоз вследствие воздействия низко-метаморфизованных углей также имеет диффузно-склеротическую форму, но он развивается при большей пылевой нагрузке, в более поздние сроки и относительно слабо выражен даже при большом скоплении пыли по сравнению с пневмокониозом, вызванным высоко метаморфизованным углем.

При воздействии угольно-породной пыли с высоким содержанием двуокиси кремния (более 10%) в легких формируется качественно иной патологический процесс, приближающийся по своей сущности к силикозу. Ведущим патогенетическим фактором при этом является кремнезем. В легких формируется характерный прогрессирующий узелковый пневмофиброз.

Особенности патогенеза диффузно-склеротического антракосиликоза в отличие от узелкового подтверждаются существенными различиями в иммунологической реактивности организма при этих процессах. При неосложненном диффузно-склеротическом антракосиликозе иммунологическая реактивность существенно не изменена. Узелковый же антракосиликоз, как и силикоз, характеризуется активной гуморальной и клеточной иммунореактивностью с явлениями сенсибилизации к патологически измененной ткани легких. Описаны случаи образования антракотических каверн вследствие склероза сосудов и расстройства регионарного кровообращения с омертвением легочной ткани. При длительном процессе с формированием значительного пневмосклероза и эмфиземы легких наблюдается гипертрофия правого предсердия и правого желудочка (хроническое легочное сердце). При этом отмечается заметное склерозирование прекапиллярных артериол, обусловленное гипертонией малого круга кровообращения, лежащей в основе формирования легочного сердца.

 

Антракосиликоз

 

Антракосиликоз, развивается вследствие воздействия угольной пыли с низким содержанием свободной двуокиси кремния, характеризуется в большинстве случаев доброкачественным течением с развитием диффузно-склеротического пневмосклероза вокруг скопившейся в легких пыли.

Симптомы антракосиликоза. У большинства больных (80-90%) констатируют начальную интерстициальную или диффузно-склеротическую форму (I стадия), обозначаемую рентгенологическим кодом s, и близкую к ней по своей клинической сущности, течению и осложнениям мелкоузелковую - код р. При неосложненном антракосиликозе практически не наблюдаются изменения.

Начальные формы антракосиликоза, как и силикоза, при отсутствии осложнений имеют маловыраженную клиническую симптоматику. Общее состояние больных длительно остается удовлетворительным. Путем расспроса удается выявить однотипные жалобы: кашель, боли в груди, одышку. Кашель небольшой, преимущественно сухой, иногда с отделением мокроты по утрам. Боли в груди локализуются в межлопаточной области или в нижнебоковых отделах легких и нередко усиливаются при глубоком вдохе, что свидетельствует, скорее всего, об их плевральном происхождении. Одышка беспокоит только при значительной физической нагрузке или при работе в респираторе.

Патологическая анатомия антракосиликоза. Угольная пыль вызывает развитие плотных, темного цвета клеточно-пылевых очажков, представляющих собой скопления клеточных элементов с поглощенными частицами угля и реактивным пневмосклерозом. Указанные уплотнения расположены по всем легочным полям и особенно в субплевральных и в прикорневых зонах. При выраженном антракосиликозе легкие имеют темный, иногда почти черный цвет вследствие скопления угля, сравнительно равномерно распределяющегося по всем легким.

При далеко зашедшем процессе с большим скоплением пыли значительные участки легких оказываются безвоздушными, однородной плотной консистенции, серо-черного цвета - антракотическая индурация легких. Как правило, процесс сопровождается картиной хронического бронхита с метаплазией эпителия, склерозом бронхиальных желез и гладких мышц, с клеточной инфильтрацией стенок бронхов. В просвете бронхов присутствуют слизь, кониофаги, лейкоциты. В легких вокруг пылевых скоплений, в толще плевры, вокруг сосудов и бронхов отмечается разрастание коллагеновых волокон. Стенки альвеол утолщены. Иногда наблюдается их бронхиализация. Местами пыль и клеточные элементы полностью обтурируют лимфатические пути. Постепенно их просвет облитерируется за счет разрастания соединительной ткани. Вокруг пылевых скоплений имеются участки очаговой эмфиземы легких. Отмечаются выраженные изменения лимфатических узлов легких: они увеличены в размерах, плотны, серо-черного цвета. При микроскопическом исследовании виден лимфостаз за счет больших скоплений пыли, вытесняющей лимфоидную ткань, и склероз лимфатических узлов.

При антракосиликозе от воздействия угольно-породной пыли с большим содержанием свободной двуокиси кремния склеротический процесс в легких наиболее выражен, а коллагеновые волокна имеют «вихреобразное» расположение с формированием силикотических узелков. Осложнения при антракосиликозе обычно связаны с отложением в легких больших количеств пыли, нарушающих лимфообращение, гемодинамику и вентиляцию легких. К ним относится, прежде всего, развитие эмфиземы в сохранившихся участках легких. Нередко присоединяется неспецифическая бронхолегочная инфекция с развитием очаговой пневмонии, бронхоэктазов, хронического гнойного бронхита. Легочные профпатологии работников угольных шахт относят к антракозам, которые, в свою очередь, по степени тяжести подразделяются на стадии. В дальнейшем развитие заболевания возможно по двум направлениям: узелковая (интерстициальная) форма антракоза и узловая форма антракоза, которые характеризуются более тяжелым течением и заканчиваются, как правило, инвалидности (Шпагина, 2010).

 

Узелковая форма антракоза

Узелковая (интерстициальная) форма антракоза (она же пневмокониоз, иногда хронический профессиональный обструктивный бронхит). Заболевание характеризуется фиброзным интерстициальным замещением легочной ткани. Возникает в результате постоянной и длительной ингаляции угольной пыли с большим содержанием силикатов. Характеризуется образованием фиброзных узелков приводящих к бронхиальной обструкции и функциональным нарушениям легких. Заболевание развивается вследствие накопления в альвеолах угольной пыли в дальнейшем поглощаемой альвеолярными макрофагами. Макрофаги, поглощая угольные частички, погибают и разрушаются, выделяя в ткань ферменты деструктивно на нее влияющие (в первую очередь матричная металопротеиназа и П-провоспалительные цитокины), в результате чего развивается местный хронический воспалительный процесс, приводящий к замещению легочной ткани на соединительную. Несмотря на тяжелые последствия, заболевание считается легкой формой пневмокониоза, в связи с тем, что при интерстициальной форме фиброзные процессы имеют локальный характер и не приводят к полной потере легочной функции (Бабанов, 2010).

 

Узловая форма антракоза

Узловая форма антракоза (она же антракосиликоз, прогрессирующий массивный фиброз) характеризуется слиянием угольных макул с соответствующим образованием крупных фиброзных зон, принимающих форму узлов. Патогенез данной формы заболевания сходен с интерстициальной формой антракоза, отличаясь только масштабами патологического процесса. Данная форма заболевания способна приводить к полной потере легкими дыхательных функций (Иванов, 1996)