Вопрос билета: токсические осложнения

Оно возможно при случайном или при преднамеренном использовании их в токсических дозах. Частота и степень проявления токсических эффектов зависит от величины дозы, пути введения и длительности применения л/п. большинство л/с обезвреживается в печени, но так же может оказать и на нее токсическое действие, поэтому при назначении ряда лекарств, возможны поражения печени, большая часть выводятся с помощью почет. Так же могут оказать на почки негативное действие и вызвать нарушение функций почек. Так же при длительном применении могут вызвать нарушения системы крови. Возможны так же нарушения со стороны ЦНС, пищеварительного тракта и др органов и ситем организма. Так же лекарственные препараты могут оказывать влияние на их потомство. Препараты могут быть причиной нарушения внутриутробного развития плода и появлению врожденных уродств. Такое действие л/в получила название тератогенное (рождение уродов). Неблагоприятные действия веществ на эмбрион, не приводящие к появлению уродств, обозначаюттермином эмбриологическое действие. В более поздние сроки беременности, неблагоприятное действие фармакологических веществ на плод, не сопровождающееся возникновением уродств, обозначают как фетотоксичное действие (фетус -плод)

В больших дозах многие препараты вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение больших доз пенициллина (более 200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Это может быть связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина, или гипонатриемией.

Введение пенициллинпрокаина может осложняться быстрым развитием головокружения, головной боли, галлюцинации, эпилептоидных приступов вследствие быстрого освобождения токсических концентраций прокаина. Для оценки токсичности лекарственных средств определяют широту терапевтического действия или терапевтический индекс, т.е. разницу между дозами препарата, в которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. Лекарственные средства, имеющие большую широту терапевтического действия, редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При низком терапевтическом индексе трудно избежать токсических реакций, как, например, при применении стрептомицина, канамицина, неомицина и т.д. Аминогликозиды при более длительном лечении у 26% больных вызывают нарушение функции почек, обычно быстро обратимое. Оно связано с выраженным накоплением этих препаратов в проксимальных почечных канальцах. Уже вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев, особенно дистальной части нефрона. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии.

Тяжелый острый почечный некроз возникает редко, но небольшое временное повышение уровня креатинина крови вполне возможно. Нефротоксичность аминогликозида зависит от дозы препарата и уменьшается при его однократном применении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и опасна тем, что нарушается выведение препарата, что способствует усилению характерной для него ототоксичности.

Ототоксичность аминогликозидов проявляется снижением слуха, может быть связана с дисфункцией вестибулярного аппарата и слухового нерва и в результате их прогрессирующего накопления в лимфе внутреннего уха. Обратная диффузия препарата в кровь слабо выражена. Ототоксичность развивается при длительном высоком содержании препарата в крови, но иногда даже однократное введение тобрамицина вело к ухудшению слуха.

Она является результатом прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных чувствительных клеток. Повторные курсы лечения аминогликозидами ведут к глухоте. Для некоторых лекарств вообще невозможно избежать токсических осложнений. Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг.

23 вопрос билета: аллергические реакции при применении л/с:

Аллергические реакции. Для лекарственной аллергии не существует зависимости между дозой и выраженностью реакции. Малые дозы лекарственных средств у одних пациентов могут вызвать тяжёлые, угрожающие жизни аллергические реакции, в то же время высокие дозы у других — лишь лёгкие проявления аллергии. Выраженность аллергических реакций определяют свойства лекарственных средств, пути введения, индивидуальная реактивность больного, наличие групповой или специфической чувствительности к лекарственных средств.

В основе аллергизирующего действия лекарственных средств лежит несколько факторов лекарственных средств с низкой молекулярной массой могут образовывать с белками сыворотки искусственные конъюгированные антигены (Аг). Эти простые химические соединения, связывающиеся с протеинами, известны как гаптены. Иммунологическая реактивность AT направлена не только на первоначально действующий гаптен, но и на другие химически сходные с ним вещества, что объясняет нередкое развитие поливалентной аллергии. Ацетилирование белков при воздействии лекарственных средств также придаёт им свойства Аг.

Высокой антигенной активностью обладают лекарственных средств, содержащие NН²⁺группы и Cl^-, связанные с бензольным кольцом (например, новокаин, ПАСК, стрептоцид, синтомицин). При метаболизме некоторых лекарственных средств, содержащих пиримидиновое ядро (например, производных фенотиазина, витаминов группы В), также образуются антигенные детерминанты.

Метаболиты лекарственных средств обладают способностью становиться Аг после взаимодействия с белками или другими макромолекулярными структурами. Аг могут образовываться также в результате трансформации лекарственных средств при хранении.

Различают 4 типа аллергических реакций (по Джему-Кумбсу).

Тип I (реагиновый) возникает при повторном введении в организм бензилпенициллина, стрептомицина, новокаина, витамина В₁, различных вакцин и сывороток и характеризуется развитием аллергической реакции немедленного типа (анафилактический шок, приступ бронхиальной астмы или крапивница). Независимо от лекарственных средств этот тип реакции реализуется с участием IgE, фиксирующегося на рецепторах тучных клеток и базофилов и вызывающего их дегрануляцию, сопровождающуюся высвобождением большого количества медиаторов: гистамина, брадикинина, серотонина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии и др.

Тип II (цитотоксический) характеризуется тем, что некоторые лекарственных средств (например, хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, пенициллины, цефалоспорины) или их метаболиты в комбинации с белками мембраны форменных элементов крови образуют антигенные комплексы. Последние стимулируют синтез AT, адсорбирующихся на поверхности клеток крови с последующим развитием цитотоксической иммунной реакции. Следствие реакций — развитие анемии, если AT было связано с мембраной эритроцита, тромбоцитопении при аффинитете к тромбоцитам и агранулоцитоза при реакции лекарственных средств с гранулоцитами.

Тип III (иммунокомплексный) опосредуется через образование токсических иммунных комплексов, включающих иммуноглобулины (IgM, IgG), связывающие комплемент. Наиболее часто их обнаруживают в базальных мембранах сосудов и окружающих тканях. Активность иммунных комплексов и физиологическое состояние тканей определяют характер воспалительной реакции. Образование комплекса способно вызвать высвобождение гистамина, активацию кининовой системы, высвобождение вазоактивных аминов и агрегацию тромбоцитов с образованием микротромбов. В зависимости от локализации аллергического поражения могут развиться васкулиты, дерматиты, нефриты, альвеолиты. К лекарственных средств, вызывающим этот тип реакции, относят парацетамол, аймалин, ретинол, НПВС, изониазид, метотрексат, инсулин, пенициллины, сульфаниламиды, хинидин. При значительной активации комплемента возможно развитие даже анафилактического шока. III тип аллергической реакции является ведущим в развитии сывороточной болезни.

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) характеризуется вовлечением клеточного звена иммунного ответа и проявляется аллергической реакцией, развивающейся через 24-48 ч после очередного введения лекарственных средств (по типу туберкулиновой реакции). Основные медиаторы реакции этого типа — лимфокинины, представляющие собой макромолекулярные вещества полипептидной, белковой или гликопротеидной природы, образующиеся при взаимодействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов с аллергеном. Наиболее часто развитие Т-клеточной реакции наблюдается при трансдермальном поступлении Аг. Этот тип аллергических реакций наблюдают при контактном дерматите, а также при отторжении трансплантированной ткани.
Аллергические реакции на вводимый препарат по быстроте развития клинических проявлений могут быть разделены на 3 типа.

Острые (острейшие) реакции — реакции, возникающие остро, иногда мгновенно или в течение часа после введения лекарственных средств в организм, например острая крапивница, приступ бронхоспазма, гемолиз, анафилактический шок.

Подострые и замедленные аллергические реакции, развивающиеся через несколько часов или дней после применения лекарственных средств, могут проявляться поражением слизистых оболочек и кожных покровов (крапивница, дерматит, эксфолиативный дерматит, некротический эпидермолиз, конъюнктивит), коллагенозами [периартериит, системная красная волчанка (СКВ), артралгии], поражениями крови (гранулоцитопения, апластическая анемия, тромбоци-топения), лихорадкой, симптомами вовлечения дыхательной системы (ринит, бронхиальная астма), нарушениями функций почек, печени и ССС.

Трудно классифицировать, к какой группе аллергических реакций (ранней или поздней) принадлежит синдром сывороточной болезни. Этот синдром может развиться при введении в организм чужеродных белков или лекарственных средств и характеризуется лихорадкой, лимфаденопатией и артралгиями, иногда сопровождающимися крапивницей. Проявлениями синдрома могут быть диффузные поражения соединительной ткани.

Одно и то же лекарственных средств может вызвать различные аллергические реакции, в то же время один и тот же синдром может быть вызван различными лекарственных средств. И всё же для большинства лекарственных средств характерны определённые клинические проявления аллергических реакций.

Нередко причина побочного действия лекарственных средств (например, миорелаксантов, йодсодержащих контрастных веществ) — включение псевдоаллергических механизмов, где ведущая роль принадлежит либераторному типу высвобождения медиаторов аллергических реакций. Вызывая прямое высвобождение гистамина либо включая альтернативный путь активации комплемента, они способны вызвать резкое снижение АД, повышение проницаемости сосудистой стенки, стаз крови. Большую роль в развитии псевдоаллергических реакций играет дефицит компонента комплемента С1. Также комплемент активируется по так называемому альтернативному типу.

В клинике к наиболее частым аллергическим реакциям относятся крапивница и ангионевротический отёк.
Кожные аллергические реакции — достаточно частое проявление побочных действий лекарственных средств (табл. 4-1). Лекарственная сыпь варьирует от слабых высыпаний до эпидермального некролиза; проявления могут быть локальными и генерализованными и имитировать любой дерматоз.

Пенициллины, сульфаниламиды, анальгин, ацетилсалициловая кислота часто вызывают крапивницу; сульфаниламиды, противодиабетические препараты, барбитураты — пятнисто-папулёзные высыпания.
Кожно-слизистые высыпания наиболее часто наблюдают при применении препаратов пенициллина, барбитуратов, сульфаниламидов, цефалоспоринов, макролидов.

Угреподобные высыпания (отличаются от угревой сыпи отсутствием комедонов и внезапным развитием) могут быть вызваны применением йодидов, бромидов, реже глюкокортикоидов и гидантоинов.
Токсический эпидермалъный некролиз может быть вызван барбитуратами, антидепрессантами, сульфаниламидами, пенициллинами и клинически характеризуется обширными участками легко отслаивающегося эпидермиса. Прогноз зависит от площади поражения.

Эксфолиативный дерматит характеризуется гиперемией кожных покровов с формированием трещин и фликтен, быстро сменяющихся крупнопластинчатым шелушением. При обширных поражениях возможен смертельный исход.
Высыпания, связанные с фотосенсибилизацией, наблюдают при приёме производных фенотиазина, тетрациклинов, сульфаниламидов.

Фиксированную лекарственную сыпь наиболее часто вызывают тетрациклины, сульфаниламиды, фенолфталеин. Она характеризуется отграниченными тёмно-красными или лиловыми высыпаниями, появляющимися в одном и том же месте после приёма препарата.

Лихеноидные высыпания могут быть вызваны противомалярийными препаратами, хлорпромазином, тиазидными диуретиками и характеризуются полигональными папулами, сливающимися в шелушащиеся бляшки.

Пурпурозные высыпания наблюдают при применении хлортиазида, мепробамата, непрямых антикоагулянтов и характеризуются появлением чаще на нижних конечностях не исчезающих при надавливании лиловых или красноватых пятен различной величины.

Узловатую эритему могут вызывать апрессин, пероральные контрацептивы, йодиды, бромиды, сульфаниламиды. Она характеризуется появлением болезненных красных узлов чаще на передних поверхностях голеней, болями в суставах, повышением температуры тела.

По клинической картине не всегда можно разграничить токсические, аллергические или псевдоаллергические побочные действия, например холестатическая желтуха при лечении аминазином, апластическая анемия при лечении левомицетином.

 

24 вопрос билета: кумуляция лекарственных веществ в организме:

Кумуляция (лат. cumulatio — увеличение, скопление) — накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Увеличение эффекта ряда веществ связано с их способностью к кумуляции. Под материальной кумуляцией имеют ввиду накопление в организме фармакологического вещества. Это типично для длительно действующих препаратов, медленно выделяются или стойко связываются в организме

Известны примеры и так называемой функциональной кумуляции, при которой "накапливается" эффект, а не вещество. Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия лекарственных средств, возможностью их редкого приема, например, больные тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение обусловлено опасностью интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за сутки:

Относительная материальная кумуляция развивается при заболеваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей. При патологии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.

Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений, вызванных лекарственными средствами:

1) побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов;

2) токсические осложнения, обусловленные передозировкой лекарственных веществ;

3) вторичные эффекты, связанные с нарушением иммунобиологических свойств организма (снижением иммунитета, дисбактериозом и др.;

4) аллергические реакции; - реакция немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок, сыпь);- реакция замедленного типа (артрит, нефрит, васкулит, лимфаденопатия).5) синдром отмены, возникающий при прекращении приема лекарственного препарата.Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон). Эти препараты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицательной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Возникает двухсторонняя атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные средства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.