Однонуклеотидные полиморфизмы гена Fas

Имеется много данных о связи SNP гена Fas с опухолевыми и другими заболеваниями, которые вызваны нарушением функции апоптоза.

В промоторном регионе Fas было найдено несколько полиморфизмов, аллельные частоты которых влияют на экспрессию этого гена. Наиболее известен среди них Fas-670A/G, расположенный внутри энхансерного участка (Cheng et al., 1995).

Было показано, что полиморфизмы (Fas -670A/G (rs1800682) и Fas -1377G/A (rs2234767)) нарушают регуляцию промоторной активности гена Fas (Huang et al., 1997; Kanemitsu et al., 2002; Sibley et al., 2003). Встречаемость полиморфных аллелей Fas-670A/G была связана с чувствительностью индивидуумов к ревматоидному артриту (Lee et al., 2001). Аллель Fas -670A связана с чувствительностью к диффузному и кожному системному склерозу (SSc), определяя на генном уровне патогенез заболевания (Liakouli, Manetti, Pacini et al., 2009). Было показано, что Fas-670C/T (rs1800682,) ассоциирован с развитием инсульта у индивидов корейской популяции (Kang et al., 2010). Встречаемость Fas -670C/T связана с частотой заболеваемости кожным системным склерозом (Broen et al., 2009). Было определено, что частоты встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов промотера Fas (SNPs) -670, -690 и -1377 влияют на развитие и протекание саркоидоза у афро-американцев (Wasfi et al., 2008). Было показано, что частота аллельного варианта Fas-670AA не связана с чувствительностью к гипертонии, по сравнению с Fas-670GG, но наличие аллельного варианта Fas-670G/A может быть фактором риска заболевания инфаркта миокарда (Hanasaki et al., 2009). Показано, что Fas -670A/G и повышенные концентрации sFas связаны с присутствием антиганглиозидных антител при синдроме Джиллайн–Барр (дыхательный паралич) (Geleijnsab et al., 2004). SNP Fas -1377G/A может влиять на чувствительность индивидуумов к развитию гепатоклеточной карциномы (HCC), но не гепатита B (HBV) (Jung et al., 2007). Было обнаружено, что полиморфизмы в Fas (FASL-844C/T (rs 763110) и FASL-478A/T (rs10640513)) могут способствовать тромбоцитопении при системной красной волчанке (SLE) (Kelly et al., 2005).

С другой стороны, некоторые полиморфизмы Fas не влияют на развитие аутоиммунных и онкологических заболеваний.

Полиморфизмы -1377G/A и -670A/G гена FAS не влияют на транскрипцию Fas и не вовлечены в риск заболевания различными видами рака (рак легкого, рак кишечника, рак простаты, рак головы и шеи) (Zhang, Xue, Gong, 2009).

Частота встречаемости альтернативных аллельных вариантов SNPs гена Fas связаны также и с опухолевыми заболеваниями.

Было показано, что однонуклеотидный полиморфизм Fas-670A/G нарушает сигнальные пути апоптоза и влияет на чувствительность клеток к развитию различных опухолей. Носители гомозиготного Fas-670GG генотипа имели значительно более низкий уровень выживаемости в отличие от носителей генотипа AA/AG при раке толстого кишечника. (Hofmann et al., 2009).

Частота встречаемости альтернативных аллельных вариантов Fas-670(A/G) была ассоциирована с частотой заболевания раком толстого кишечника у индивидуумов японской популяции, а генотип Fas -670 GG был связан с повышенным риском развития рака кишечника по сравнению с генотипом AA (Ueda et al., 2005).

Также показано, что частота встречаемости однонуклеотидного полиморфизма (SNP) Fas -670A/G связана с развитием рака кишечника (Engelmark, Renkema, Gyllensten, 2004).

Аллель Fas -1377A и генотип Fas -1377AA были связаны с выживаемостью, стадией или экспрессией Fas при раке толстого кишечника (Lerma et al., 2011).

Было показано, что функциональные полиморфизмы в Fas и Fas-лиганде (FasL) связаны с чувствительностью к раку легких. Показано, что Fas –1377G, Fas –670A, и FasL –844T варианты экспрессированы чаще на ex vivo–стимулированных T- клетках, чем Fas –1377A, Fas –670G и FasL –844C варианты (Sun, Zhou, Li et al., 2005).

Сообщается, что полиморфизмы Fas−1377G/A и FasLG-844C/T ассоциированы с риском заболевания раком носоглотки (Cao et al., 2010).

Также показано, что аллель Fas -670C могла быть использована как генетический маркер риска метастаз у пациентов раком носоглотки (Zhu et al., 2010).

Было продемонстрировано, что полиморфизм Fas-670 (GA→GG) был значительно связан с раком носоглотки в популяции Туниса. Этот полиморфизм связан не только с увеличением риска рака носоглотки у тунисцев, но также с регуляцией иммунного ответа, обнаруженного при этом раке (Besma Bel Hadj Jrad et al., 2006).

Было обнаружено, что генотипы Fas и FasL и гаплотипы Fas не имели значительных связей с риском заболевания раком желудка. Также не было обнаружено значительных связей между полиморфизмами Fas и FasL (Fas -1377G/A, Fas -670A/G и FasLG -844T/C) в развитии рака желудка в южно-китайской популяции (Wang et al., 2009).

Не было обнаружено связи риска заболевания раком поджелудочной железы с полиморфизмами Fas (Fas-1377G/A, Fas-670A/G, FasL-844T/C), но генетические вариации в генах FasL и CASP8 играют роль на ранней стадии рака поджелудочной железы (Yang et al., 2008).

Частота встречаемости полиморфизма Fas-670A/G не была связана с чувствительностью индивидуумов к множественному склерозу (Multipal Sclerosis), также не было обнаружено связи между встречаемостью полиморфизма гена Fas-670A/G и стадией заболевания. (Niino et al., 2002).