Имеющие в структуре b-лактамное кольцо

Группа карбапенемов

В России применяются ИМПЕНЕМ и ПЕРОПЕНЕМ (МЕРОНЕМ), в Японии – также биапенем и панипенем. Изучаются карбапенемы для приема внутрь – санфетринем и фаропенем.

Первый препарат группы карбопенемов – имипенем – появился в клинической практике в 1980 г. Он продуцируется микроорганизмами Streptomyces cattleya. Меропенем представляет собой стабильное производное имипенема. К настоящему времени известно более 40 природных и синтетических представителей карбапенемов.

Они характеризуются более высокой устойчивостью к действию бактериальных b-лактамаз по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, обладают более широким спектром активности и применяются при тяжелых инфекциях различной локализации. Чаще они используются как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Имипенем вызывает эрадиакцию преимущественно грамположительных бактерий, меропенем в большей степени подавляет грамотрицательные бактерии, включая синегнойную палочку, ацинетобактер, бактероиды, возбудителей сапа и мелиоидоза.

Карбапенемы аналогично другим антибиотика группы β-лактамов оказывают бактерицидное действие, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Они легче других β-лактамов проникают через порины клеточной стенки, так как имеют в молекуле положительный и отрицательный заряды, измененное положение атома серы и разветвленную боковую цепь.

Терапевтический эффект карбопенемов зависит не от максимальной концентрации, а от времени поддержания ее выше минимальной постоянной концентрации (МПК) для данного возбудителя. Необходимо поддерживать постоянную концентрацию антибиотиков в крови на уровне 2 – 4-кратных значений МПК. В связи с этим основное значение имеет не величина разовой дозы, а периодичность инъекций. Для карбапенемов типично длительное постантибиотическое действие в отношении грамотрицательных бактерий. Они препятствуют выделению бактериальных эндотоксинов, вызывающих инфекционно-токсический шок и другие гемодинамические нарушения.

Преимуществом меропенема является способность проникать в макрофаги и усиливать их фагоцитарную активность. Под влиянием меропенема ускоряется уничтожение фагоцитированных микроорганизмов.

Природная резистентность к карбапенемам характерна для флавобактерий, приобретенная резистентность возникает редко (выявена только у 7 штаммов синегнойной палочки).

Спектр активности. Карбапенемы активны в отношении грамположительных, грамотрицательных и анаэробных микроорганизмов.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, гонококки, менингококки, пневмококки (по активности в отношении пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину).

Высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, устойчивых к цефалоспоринам III - IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации.

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих и неспорообразующих анаэробов.

Однако карбапенемы инактивируются под влиянием карбапенемаз. Карбапенемазы продуцируют шигеллы, ацинебактер, синегнойная палочка и другие бактерии. Известны вспышки гопитальных инфекций, вызванных граморицательными микроорганизмами, выделяющими карбапенемазы.

Вторичная устойчивость микроорганизмов к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых микроорганизмов характерна перекрестная резистентность ко всем препаратам.

Комбинированный препарат ИМИПЕНЕМ/ЦИЛАСТАТИН (ТИЕ-НАМ) вводят в вену капельно, так как при инъекции болюса возникают тошнота и рвота.

Карбапенемы в минимальной степени (2%) связываются с белками крови, проникают во все ткани и среды организма, включая спинномозговую жидкость и некротизированную ткань поджелудочной железы. 70% их дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Антибиотики удаляются из организма при гемодиализе.

Карбапенемы необходимы для эмпирической терапии тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой. В большинстве случаев монотерапия карбапенемами заменяет комбинированное применение 3 препаратов – цефалоспорина III генерации, аминогликозида и метронидазола. Эффективность лечения с помощью карбапенемов составляет 70 – 90%.

Показания к назначению следующие:

- госпитальная пневмония (в том числе у больных с искусственной вентиляцией легких);

- легочный сепсис при муковисцидозе;

- осложненные инфекции мочевыводящих путей;

- внебольничные и госпитальные интраабдоминальные инфекции (80% случаев – деструктивные поражения органов брюшной полости, 20% - оперативные вмешательства и травмы);

- гинекологические и акушерские инфекции;

- инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;

- диабетическая стопа;

- нейтропеническая лихорадка;

- эндокардит, сепсис;

- менингит и абсцесс мозга (назначают только меропенем);

- профилактика инфекционных осложнений наркоза и периоперационных инфекций.

У 20% больных инъекции имипенема сопровождаются побочными эффектами – тошнотой, рвотой, диареей, аллергическими реакциями (в 50% случаев они являются перекрестными с другими β-лактамами). При заболеваниях центральной нервной системы и почечной недостаточности появляется риск тремора и судорог вследствие антагонизма с ГАМк. Меропенем переносится значительно лучше – не вызывает диспепсические нарущения и судороги.

Карбапенемы противопоказаны при гиперчувствительности к β-лактамным антибиотикам, беременности, младенцам до 3 мес. На период лечения отказываются от грудного вскармливания.

 

 

МОНОБАКТАМЫ

 

Единственный представитель группы монобактамов (моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты) АЗТРЕОНАМ продуцируется Chromobacterium violaceum. Он нарушает синтез клеточной стенки, что сопровождается появлением филаментозных удлиненных бактерий и бактерицидным эффектом.

Спектр противомикробного действия азтреонама близок к спектру аминогликозидов. Азтреонам вызывает эрадикацию гонококков, кишечных бактерий (кишечная палочка, энтеробактер, клебсиеллы, протей, серрации, цитробактер), гемофильной и синегнойной палочек, к нему резистентны грамположительные микроорганизмы и анаэробы. Азтреонам инактивируется β-лактамазами грамположительных бактерий расширенного спектра, но устойчив к β-лактамазам грамотрицательной микрофлоры.

Препарат равномерно распределяется в организме, проникает через гематоэнцефалический барьер, плаценту и в грудное молоко. 60 – 75% дозы выводится неизмененном виде почками, незначительная часть превращается в печени в неактивный метаболит.

Азтреонам используют как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Инъекции этого антибиотика показаны:

- при обострении хронического бронхита, внебольничной и госпитальной пневмонии;

- интраабдоминальной и гинекологической инфекциях;

- инфекциях мочевыводящих путей;

- инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов;

- сепсисе.

Побочные эффекты азтреонама – боль в животе, тошнота, рвота, диарея, флебит, боль и отечность в месте внутримышечной инъекции. Азтреонам реже других β-лактамов вызывает аллергические реакции (возможны перекрестная аллергия с цефтазидимом).

Азтреонам противопоказан при гиперчувствительности, беременности и новорожденным детям. На время терапии прекращают грудное вскармливание. У пациентов с почечной недостаточностью и циррозом печени дозу антибиотика снижают.

МАКРОЛИДЫ

 

Макролидные антибиотики имеют значение как малотоксичные средства для приема внутрь при инфекциях, вызыванных грамположительными бактериями и внутриклеточными микроорганизмами. Макролиды оказывают противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, хорошо проникают в ткани, эффективны в малых дозах.

Первый препарат группы антибиотиков-макроликдов – эритромицин был выделен в 1952 г. McGuire из культуральной жидкости грибка Streptomyces erythreus, обитающего в почве Филлипинского архипелага. Вслед за эритромицином появился олеандомицин (в настоящее время не используется), спустя 2 года был открыт спирамицин. В современной клинической практике нашли применение около 20 антибиотиков-макролидов. В основе их химической структуре лежит 14, 15, 16-членное макроциклическое лактонное кольцо, к которому присоединены один или несколько дезоксисахаров.

Важной особенностью антибиотиков-макролидов является способность действовать на бактерии, устойчивые к пенициллину. Поэтому их относят к группе антибиотиков резерва.

Различают три поколения макролидов:

I поколение: эритромицин, олеандомицин.

II поколение: спирамицин, рокситромицин, джозамицин, кларитромицин, мидекамицин, диритромицин.

III поколение: азитромицин (сумамед).

В основу их деления положен спектр действия, фармакокинетические характеристики и нежелательные эффекты.

Механизм действия. Эти антибиотики ингибируют синтез белка микробной клетки (угнетают фермент пептидтрансферазу). Препараты этой группы малотоксичны, довольно стойкие и удобные для лечебного применения, так как назначаются не только внутрь, но и парентерально.

 

 

Таблица 5

 

Классификация макролидов

 

14-членные	15-членные (азалиды)	16-членные
Природные	Полусинте-тические	Природные	Полусинте-тические
Эритромицин Олеандомицин Спореамицин	Диритромицин Кларитромицин Рокситомицин Флуритромицин	Азитромицин	Джозамицин Лейкомиин Мидекамицин Спирамицин	Миокамицин Рокитамицин

 

 

Таблица 6