Ингибиторозащищенные пенициллины

 

Ингибиторы защищают пенициллины от гидролитического влияния β-лактамаз. Они имеют β-лактамное кольцо, но оказывают только слабое антибактериальное действие. В наибольшей степени ингибиторы инактивируют β-лактамазы, слабее действуют на ферменты, гены которых находятся в хромосомах. Ингибиторы β-лактамаз и полусинтетические пенициллины не влияют на фармакокинетику друг друга.

Продукт жизнедеятельности Streptomyces clavuligerus КЛАВУЛА-НОВАЯ КИСЛОТА необратимо связывается с β-лактамазами грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хорошо всасывается при приеме внутрь, пригодна для парентерального введения. Ее комбинируют с амоксициллином (АМОКСИКЛАВ, АУГМЕНТИН) и тикарциллином (ТИМЕНТИН).

Амоксициллин/клавулонат оказывает бактерицидное влияние на продуцирующие β-лактамазы штаммы стафилококков, гонококка, моракселлы, бактероидов, гемофильной палочки и энтеробактерий. Противомикробный спектр тикарциллин/клавулоната расширен за счет стафилококков, аэробных грамотрицательных бактерий и бактероидов, эффективность против серраций и синегнойной палочки не возрастает.

СУЛЬБАКТАМ по химическому строению близок клавулановой кислоте, применяется внутрь, в мышцы и вену. Этот ингибитор комбинируют с ампициллином (СУЛЬТАМИЦИЛЛИН, УНАЗИН) для воздействия на золотистый стафилококк, грамотрицательные аэробные (кроме синегнойной палочки) и анаэробные бактерии. Сультамициллин – пролекарство, которое в процессе всасывания в кишечнике гидролизуется с освобождением активных компонентов, при этом биодоступность ампициллина оказывается более высокой, чем при использовании антибиотика самостоятельно.

Сульфон пенициллановой кислоты ТАЗОБАКТАМ блокирует активность плазмидных β-лактамаз, включая ферменты расширенного спектра действия. инактивирует также хромосомные β-лактамазы золотистого стафилококка, клебсиелл, бактероидов, слабее действует на ферменты кишечных бактерий и синегнойной палочки. Тазобактам потенцирует бактерицидное действие пиперациллина на стафилококки, гонококки, моракселлы, энтеробактерии, гемофильную палочку и бактероиды. Комбинированный препарат пиперациллин/тазобактам (ТАЗОЦИН) вводят в вену капельно.

Ингибиторозащищенные препараты ампициллина и амоксициллина применяют при среднем отите, синуситах, инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекциях, острой гонорее. Они особо рекомендуются при заражении штаммами гемофильной палочки, продуцирующими β-лактамазу (частые обострения хронического бронхита с выраженной обструкцией дыхательных путей, госпитальная пневмония), а также при аспирационной пневмонии, вызванной анаэробной микрофлорой.

Тикарциллин/сульбактам и пиперациллин/тазобактам эффективны при госпитальных инфекциях, вызванных полирезистентной и смешанной (аэробно-анаэробной) микрофлорой. Их назначают при сепсисе, госпитальной пневмонии, эмпиеме плевры, абсцессе легких и печени, тяжелых инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов, мочевыводящих путей, диабетической стопе, интраабдоминальных поражениях, инфекциях органов малого таза, послеродовых гнойно-септических осложнениях, инфекциях у пациентов с агранулоцитозом (табл. 2).

Таблица 2

 

Эффективности пиперациилин/тазобактама при лечении

больных с инфекцией различной локализации

 

Локализация инфекционного процесса	Эффективность, %
Клиническая	Бактериологическая
Кожа и мягкие ткани	68 – 100	79 – 100
Кости и суставы	95 – 100	89 – 91
Мочевыводящие пути	82 – 94	73 – 98
Нижние дыхательные пути	87 – 98	83 – 93
Интраабдоминальная инфекция	84 – 98	77 – 98
Гинекологическая инфекция	78 – 85	77 - 86

 

 

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

 

Первый антибиотик группы цефалоспоринов был выделен в 1948 г. на острове Сардиния из сточных вод, попадавших в Тирернское море. Сточные воды были загрязнены грибом Cephaljsporinum acremonium. В его культуральной среде были обнаружены 3 антибиотика, получивших название цефалоспорины P, N и C. Они подавляли in vitro рост золотистого стафилококка, оказывали лечебный эффект в клинике при стафилококковой инфекции и тифозной лихорадке. С начала 1960-х годов синтезировано около 50 цефалоспориновых антибиотиков.

Цефалоспорины являются производными 7-аминоцефалоспориновой кислотыЦефалоспорины в зависимости от противомикробного спектра принято разделять на 4 генерации (табл. 3).

 

Таблица 3

 

Антибиотики группы цефалоспорина

 

Генера-ция	Основной противомикробный спектр	Препарат	Особенности действия1
I	Золотистый стафилококк2, стрептококки3, пневмококки, возбудители сибирской язвы, дифтерии (инактивируются β-лактамазами большинства грамотрицательных бактерий)	Цефазолин	Подавляет кишечную палочку и клебсиеллы, оказывает длительное действие
Цефалотин	Больше других цефало-споринов устойчив к β-лактамазам стафилококков (применяется при эндокардите), 20 - 30% дозы подвергается деацетилированию в метаболит с умеренной противомикробной активностью
Цефалексин	Слабее других цефало-споринов I генерации подавляет стафилококки, хуже проникает в бронхи
Цефадроксил	Пара-гидроксипроизвод-ное цефалексина (создает в крови и моче более высокие концентрации)
Цефрадин	Создает в крови одинаковые концентрации при приеме внутрь и введении в мышцы
II	Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка	Цефамандол	Подавляет грамположительные кокки, включая штаммы золотистого стафилококка, устойчивые к метициллину
		Цефокситин	Подавляет гонококки, клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды (в отношении B. fragilis активнее цефалоспоринов III генерации)

 

Продолжение таблицы 3

 

II	Золотистый стафилококк, моракселлы, кишечная палочка, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка	Цефотетан	Подавляет клостридии газовой гангрены, серрации, бактероиды
Цефуроксим	По противомикробному спектру близок к цефамандолу, но более устойчив к β-лактамазам, подавляет пневмококки и гонококк, 10% дозы проникает в ЦНС4
Цефаклор	Подавляет грамположительные кокки, создает концентрацию в крови, равной 50% концентрации цефалексина
III	Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка	Цефоперазон	Подавляет синегнойноую палочку и бактероиды, слабо действует на стрептококки; при почечной недостаточности не требуется коррекция дозы, так как возрастает экскреция с желчью
Цефотаксим	Больше других цефалоспоринов III генерации подавляет грамположительные кокки; проникает в ЦНС; подвергается деацетилированию в метаболит с противомикробной активностью
Цефтазидим	Подавляет синегнойную палочку сильнее цефоперазона и пиперациллина, слабо действуцет на стрептококки; проникает в ЦНС
Цефтизоксим	По противомикробному спектру близок цефотаксиму; проникает в ЦНС

 

Окончание таблицы 3

III	Гонококки, менингококки, моракселлы, кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, иерсинии, синегнойная палочка5, протей, клебсиеллы, гемофильная палочка	Цефтриаксон	Подавляет стрептококки, бледную трепонему, боррелии, нокардии; проникает в ЦНС, выводится с мочой и желчью; действует длительно
Цефиксим	Подавляет бактероиды, слабо действует на золотистый стафилококк
Цефподоксим	Больше других цефалоспоринов подавляет гемофильную палочку; накапливается в бронхиальной слизи, альвеолярных макрофагах, плевральной жидкости
Цефтибутен	Слабо действует на золотистый стафилококк и стрептококки, хорошо проникает в среднее ухо, назальный, трахеальный и бронхиальный секреты
IV	Те же микроорганизмы + синегнойная палочка, энтеробактер, ацинетобактер, цитобактер (устойчивы к β-лактамазам большинства бактерий)	Цефелим	Сильнее цефотаксима подавляет гонококки, менингококки, гемофильную палочку; больше цефтазидима подавляет стрептококки и штаммы золотистого стафилококка, чувствительные к метициллину, в равной степени с цефтазидимом подавляет синегнойную палочку; хорошо проникате в ЦНС при менингите
		Цефпиром	Сильнее доругих цефалоспоринов вызывает эрадикцию госпитальных штаммов бактерий

¹ Указаны микроорганизмы, не включенные в основной противомикробный спектр. ² Кроме штаммов, резистентных к метициллину. ³ Кроме энтерококков. ⁴ Применяются при менингите, вызываемом гемофильной палочкой (включая штаммы, устойчивые к ампициллину), менингококками и пневмококками. ⁵ Синегнойную палочку подавляют цефоперазон и цефтазидим.

 

- I генерация – антибиотики эффективны против большинства грамположительных микроорганизмов, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, слабо влияют на грамотрицательные бактерии;

- II генерация – антибиотики оказывают бактерицидное действие на метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка и грамотрицательные бактерии (моракселлы, гемофильная палочка, бактероиды);

- III генерация – антибиотики подавляют грамотрицательные бактерии кишечной группы, гемофильную палочку, протей. Слабее цефалоспоринов I генерации действуют на грамположительные кокки, инактивируются β-лактамазами расширенного спектра;

- IV генерация – антибиотики обладают высокой эффективностью против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка, пневмококки, синегнойную палочку, энтеробактер и цитробактер, устойчивы к β-лактамазам расширенного спектра.

Механизм бактерицидного действия цефалоспоринов близок к механизму действия пенициллинов.

Цефалоспорины I – III генераций назначают внутрь (биодоступность 40 – 95%), вводят в мышцы и вену, препараты IV генерации предназначены только для парентерального введения. Связь цефалоспоринов с белками крови варьирует от 5 до 90%. Они проникают в легкие, печень, почки, скелетные мышцы, кости, кожу и мягкие ткани, синовиальную, перикардиальную, плевральную и перитонеальную жидкости, среды глаза, через плацентарный барьер. Цефурорксим, цефотаксим, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон и цефепим создают концентрацию в центральной нервной системе, достаточную для лечения менингита.

Большинство цефалоспориновых антибиотиков выводится в неизмененном виде с мочой.

Цефалоспорины занимают ведущее место при лечении инфекционной патологии в стационаре, им отдается предпочтение в схемах стартовой эмпирической терапии инфекций различной локализации. Назначение цефалоспоринов возможно у большинства больных, страдающих аллергией на пенициллины. Сведения о клиническом использовании цефалоспориновых антибиотиков представлены в таблице 4.

Подобно другим антибиотикам группы β-лактамов, цефалоспорины вызывают аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка, эозинофилия, бронхоспазм). В тяжелых случаях развиваются анафилактический шок, гемолитическая анемия и агранулоцитоз. Аллергия является перекрестной с пенициллинами у 10% больных, получающих цефалоспорины I генерации, и у 2 – 3% пациентов, которые лечатся препаратами поздних генераций.

 

 

Таблица 4

 

Применение антибиотиков группы цефалоспоринов

 

Показания к применению	Антибиотики
Цефалоспорины I генерации
Профилактика септических осложнений при хирургических операциях	Цефазолин, цефалотин
Стрептококковый тонзиллофарингит	Цефрадин, цефадроксил, цефалексин
Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести
Цефалоспорины II генерации
Обострение хронического бронхита	Цефаклор, цефуроксим аксетил
Внебольничная пневмония, требующая госпитализации	Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим
Пиелонефрит: - легкой и средней степени тяжести - средней степени тяжести и тяжелый   - у беременных женщин и детей	Цефаклор, цефуроксим аксетил Цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефуроксим Цефаклор, цефуроксим аксетил
Внебольничные инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести	Цефуроксим, цефуроксим аксетил, цефаклор

 

Окончание таблицы 4

 

Цефалоспорины III генерации
Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции - менингит - пневмония - пиелонефрит, цистит - инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов - интраабдоминальные инфекции - инфекции органов малого таза - генерализованный сильмонеллез	Цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон
Тяжелые внебольничные и госпитальные инфекции при подтвержденной или вероятной этиологической роли синегнойной палочки и других неферментирующих микроорганизмов	Цефоперазон, цефтазидим
Цефалоспорины III генерации
Инфекции на фоне нейтропении и иммунодефицитных состояний	Цефоперазон, цефтазидим
Ступенчатая терапия тяжелых внебольничных и госпитальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, после достижения стойкого эффекта от применения цефалоспоринов, введенных парентерально	Цефиксим, цефподоксим, цефтибутен
Острая гонорея	Цефотаксим, цефтриаксон
Цефалоспорины IV генерации
Тяжелые госпитальные инфекции, вызыванные полирезистентными микроорганизмами (эмпирическая терапия): - сепсис; - менингит; - пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры; - осложненные пиелонефрит, цистит; - инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; - интраабдоминальная инфекция	Цефепим, цефпиром
Инфекции на фоне нефтропении и иммунодефицитных состояний

 

 

Первые цефалоспориновые антибиотики (цефалоридин) обладали нефротоксичностью вплоть до некроза почечных канальцев. В настоящее время применение таких препаратов запрещено. Современные цефалоспорины могут в дозах 8 – 12 мг/сутки повреждать почки у пациентов с почечной недостаточностю. Нефротоксичность цефалоспоринов усиливается при их комбинированном применении с аминогликрзидами и "петлевыми" мочегонными средствами. На фоне приема цефамандола, цефотетана и цефоперазона возникает непереносимость спирта этилового по типу тетурам-алкогольной пробы.

Цефоперазон может вызывать диарею, так как в значительном количестве выводится с желчью в кишечник. Серьезным осложнением терапии цефалоспоринами (особенно цефоперазоном) являются кровотечения вследствие гипопротромбинемии, тромбоцитопении, нарушения агрегации тромбоцитов. При кровотечении используют препараты витамина К. Цефалоспорины для приема внутрь опасны из-за развития дисбактериоза и псевдомембранозного колита.

Противопоказанием к применению всех цефалоспоринов является гиперчувствительность. Большинство антибиотиков этой группы не назначают при беременности, заболеваниях пищеварительного тракта и кровотечениях в анамнезе. На период лечения прекращают грудное вскармливание. При применении цефалоспоринов (кроме цефоперазона) на фоне почечной недостаточности требуется коррекция дозы в соответствии с клиренсом креатинина.

 

 

Прочие антибиотики,