По характеру антимикробного действия

 

Бактерицидные: - пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, циклические полипептиды, рифампицин, рифамицин.

Бактериостатические: - макролиды, тетрациклины, нитробензолы, стероиды, ристомицин.

 

 

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИБИОТИКОВ ПО

СПЕКТРУ АНТИМИКРОБНОГО ДЕЙСТВИЯ

 

1. Действующие преимущественно на грамположительную микрофлору: биосинтетические пенициллины, оксациллин, макролиды I поколения, линкомицин, стероиды, рифамицин, рифампицин, ристомицин, ванкомицин.

2. Действующие преимущественно на грамотрицательную микрофлору: полимиксин.

3. Широкого спектра действия: полусинтетические пенициллины (кроме оксациллина), цефалоспорины, макролиды II поколения, тетрациклины, аминогликозиды, нитробензолы.

4. Противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, амфотерицин В, микогептин, гризеофульвин и др.

5. Противоопухолевые антибиотики: оливомицин, рубомицин, актиномицин Д и др.

 

 

БЕТА-ЛАКТАМОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Природные (биосинтетические) пенициллины образуются различными видами плесени. Являются распространенными антибиотики по физическим свойствам очень сходны и обычно известны под названием "пенициллин".

Таблица 1

 

Химическое строение антибиотиков группы β-лактамов

 

Группа антибиотика	Строение ядра β-лактама
Пенициллины (пенамы)	Сопряженная β-лактам-тиазолидиновая система колец
Цефалоспорины (цефемы)	Сопряженная β-лактам-дигидротиазиновая система колец
Цефамины	Сопряженная β-лактам-дигидротиазиновая система колец, содержащая 7-α-метоксигруппу
Оксацефемы	Сопряженная β-лактам-дигидрооксазиновая система колец
Пенемы	Сопряженная β-лактам-дигидротиазоновая система колец

Окончание таблицы 1

 

Клавуланаты (клавулановая кислота)	Сопряженная β-лактам-оксазолодиновая система колец
Карбапенемы (тиенамицины)	Сопряженная β-лактам-дигидропирроловая система колец
Нокардицины	Моноциклические β-лактамы
Монобактамы (азетидионы-2)	Моноциклические β-лактамы сульфаминовой кислоты

 

 

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины – первый класс антибиотиков, созданный 60 лет тому назад. Основные этапы открытия пенициллинов:

- 1929 г. – английский микробиолог Александр Флеминг установил противомикробное действие вещества, выделяемого плесневым грибом Penicillum notatum;

- 1940 – 1941 гг. – ученые Оксфордского университета Говард Флори и Эрнст Чейн получили бензилпенициллини и провели его первые клинические испытания;

- 1942 г. – в США начато промышленное производство бензилпенициллина;

- 1943 г. – советский микробиолог Зинаида Виссарионовна Ермольева выделила бензилпенициллин из штамма Penicillum crustosum.

 

 

Природные пенициллины

 

Препараты природного пенициллина эффективны против грамположительных бактерий. К ним проявляют природную чувствительность гемолитические стрептококки, пневмококки, менингококки, коринебактерии дифтерии, бациллы сибирской язвы, актиномицеты, трепонема сифилиса, лептоспиры и боррелии. В различных регионах мира широко распространены резистентные штаммы пневомкокка и гонококка, появились не реагирующие на природные пенициллины штаммы возбудителя сибирской язвы. 60 – 90% штаммов золотистого стафилококка резистентно вследствие продукции β-лактамаз.

Бензилпенициллин разрушается в кислой среде желудочного сока. Его препараты вводят в мышцы. Натриевую соль допустимо также вливать в вену, назначать ингаляционно и в форме глазных капель, а в исключительных случаях этот антибиотик вводят в спинномозговой канал. После внутримышечной инъекции пик концентрации в крови натриевой и калиевой солей бензилпеницилиина развивается через 15 – 30 мин, период полуэлиминации – 30 мин. Растворы для инъекций готовят непосредственно перед употреблением, так как растворенные в воде антибиотики быстро утрачивают активность.

Для пролонгирования эффекта используют соли, плохо растворимые в воде. Эти препараты при добавлении воды образуют тонкие суспензии. После введения суспензий в мышцы создается депо, из которого бензилпенициллин медленно поступает в кровью БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА НОВОКАИНОВУЮ СОЛЬ вводят 1 – 2 раза в сутки.

Природные пенициллины широко распределяются в организме, создавая наибольшую концентрацию в печени, желчи, почках, семенниках, синовиальной жидкости, лимфе. Плохо проникают через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, даже при менингите концентрация бензилпенициллина в головном мозге составляет всего 5% от его уровня в крови. Секреция препаратов пенициллина из спинномозговой жидкости в кровь происходит активным транспортом. Этот процесс блокирует пробенецид. При уремии органические кислоты спинномозговой жидкости конкурируют с пенициллинами за белки-переносчики на путях секреции. Появляется опасность создания токсической концентрации антибиотиков в головном мозге.

Природные пенициллины выводятся в неизмененном виде с мочой (10% - гломерулярная фильтрация, 90% - секреция) и желчью. За первый час почечная экскреция составляет 60 – 90% от введенной дозы. У новорожденных детей и младенцев выведение пенициллина замедленно. Период полуэлиминации составляет в первую неделю жизни 3 ч, в возрасте 2 недели – 1,4 ч.

Механизм действия. Антибиотики пенициллиновой группы нарушают синтез клеточной оболочки микробной клетки. В основе антибактериального действия препаратов пенициллина лежит подавление синтеза полимера мукопептида (муреина), входящего в состав клеточной стенки микробов, что приводит к ингибированию синтеза клеточной стенки микроорганизма, подавлению роста и размножения бактерий. Поскольку клетки животных и человека не имеют плотной, содержащей муреин цитолеммы, то они не чувствительны к препаратам группы пенициллина. Соли бензилпенициллина действуют бактерицидно в среде, поддерживающей размножение микробов. В основном они действуют только на активно размножающиеся бактерии, не влияя на клетки, находящиеся в покое. Поэтому считается нежелательным применять сочетания бензилпенициллина с бактериостатически действующими препаратами, особенно с тетрациклиновыми антибиотиками или с левомицетином, которые подавляют размножение бактерий.

Осложнения. Несмотря на малую токсичность и неспособность к кумуляции, бензилпенициллин может давать побочные реакции. Наиболее распространенные и опасные из них имеют аллергическую природу (до 80% всех осложнений). Они могут проявляться в виде везикулярных сыпей, дерматита, гемолиза эритроцитов, тромбоцитопений, конъюнктивита, анафилактического шока, бронхоспазма. Как причина анафилактического шока бензилпенициллин прочно занимает первое место среди лекарств. Аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, могут возникать при любом способе назначения препарата, но чаще наблюдаются и тяжелее протекают при парентеральном введении. Нейротоксическое действие проявляется в форме приступов эпилептиформных судорог (пенициллиновая эпилепсия). Судорожный эффект объясняется его антагонизмом с ГАМК.

При длительном внутримышечном введении иногда наблюдаются периферические невриты, параличи, парезы.

Бензилпенициллин может оказывать токсическое действие на сердце, поэтому его нужно с осторожностью вводить больным с декомпенсацией сердца.

Местноанестезирующий и цитотоксический эффекты ведут к появлению асептических некрозов мышц в месте введения, глосситов, фарингитов, ларингитов при ингаляции. На почки бензилпенициллин не оказывает токсического действия, однако при заболевании их может наступить анурия даже при введении бензилпенициллина в терапевтических дозах.

Описаны случаи агранулоцитоза, гемолитической анемии при лечении заболеваний, которые рассматриваются как иммунологические. При длительном применении препарат может вызывать острый интерстициальный нефрит, гипокалиемию, острые колиты. Изредка наблюдается реакция обострения (чаще при лечении сифилиса или сепсиса), связанная с освобождением токсических продуктов из микробов при их массовой гибели, и проявляется в форме кратковременного повышения температуры тела и общего недомогания. Могут возникнуть дисбактериозы, особенно кандидозы.

Показания к применению препаратов природного пенициллина - заболевания, вызванные чувствительными штаммами микроорганизмов:

- пневмония, вызванная пневмококком;

- менингит, вызванный пневмококком или менингококком;

- стрептококковый тонзиллофарингит, скарлатина, рожа;

- пневмония, менингит, эндокардит, артрит, вызванный гемолитическим стрептококком;

- эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком;

- эндокардит, вызванный энтерококком;

- неосложненный гонококковый уретрит, профилактика заражения после контакта с больным;

- сибирская язва;

- дифтерия;

- листериоз;

- газовая гангрена, столбняк;

- сифилис первичный, вторичный, латентный, профилактика заражения, нейросифилис, сифилис с поражением сердечно-сосудистой системы;

- актиномикоз;

- профилактическое применение при стрептококковых инфекциях, ревматизме, хирургических операциях у пациентов с клапанным пороком сердца (опасность бактериального эндокардита).

Все большее распространение устойчивых к пенициллину микроорганизмов вызвало необходимость создания новых химиотерапевтических веществ. В Англии в 1957 г. выделено так называемое "ядро" пенициллина, которое является особой кислотой - 6 аминопенициллановая кислота (6-АПК), на основе которой получены полусинтетические пенициллины. Они сохраняют основные преимущества бензилпенициллина (бактерицидность, низкий уровень токсичности) и вместе с тем приобретают новые дополнительные свойства. Если природные пенициллины действуют преимущественно на грамположительные бактерии, то некоторые новые препараты этой группы активны и против многих грамотрицательных бактерий. Их можно применять для лечения инфекций, вызываемых шигеллами, сальмонеллами, протеями, а некоторые - и синегнойной палочкой (например, карбенициллин).

Оксациллин и другие производные изоксазолопенициллина не подвергаются гидролизу стафилококковой β-лактамазой. Это свойство антибиотиков находит применение в клинике, так как в госпитальной и общей популяции до 90% штаммов золотистого стафилококка и 40 – 60% штаммов моракселы, гемофильной палочки и энтеробактерий продуцируют β-лактамазы.

Оксациллин не подавляет метициллинрезистентные штаммы. Этим термином обозначают микроорганизмы, на которые антибиотики группы β-лактамов не оказывают бактерицидное действие. Метициллинрезистентные микроорганизмы также устойчивы к макролидам, клиндамицину, аминогликозидам, тетрациклинам, против них эффективны ванкомицин, или тейкопланин в комбинации с рифампицином.

Оксациллин подавляет метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка в концентрациях 0,4 – 6 мкг/мл, клоксациллин – в концентрациях 0,1 – 3 мкг/мл, диклоксациллин – в концентрациях 0,05 – 0,5 мкг/мл. На другие микроорганизмы эти антибиотики действуют слабее бензилпенициллина. Они показаны как средства первого выбора при абсцессах, эндокардите, менингите, пневмонии, гнойных осложнениях ран, остеомиелите, артрите, вызванных золотистым стафилококком.

Представители аминопенициллинов – ампициллин и амоксициллин - обладают бактерицидным влиянием на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных миокроорганизмов, хотя инактивируются β-лактамазами. Они слабее бензилпенициллина подавляют грамположительные кокки.

Наибольшее влияние в клинике имеет активность аминопенициллинов против стрепотококков, гонококков, моракселл, листерий, патогенных штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, видов протея, гемофильной палочки и актиномицет, хотя в настоящее время к ним резистентны от 25 до 60% штаммов этих микроорганизмов. Амоксициллин вызывает лизис Helicobacter pylori.

При ифекционных заболевания ампициллин и амоксициллин назначают самостоятельно или в комбинации с ингибиторами β-лактамаз и аминогликозидами. Показания к их применению следующие:

- синуситы, средний отит, обострение хронического бронхита, пневмония (этиология – гемолитические стрептококки, пневомококк, моракселла, кишечная палочка, гемофильная палочка);

- менингит (пневмококк, менингококк, листерия, гемофильная палочка);

- неосложненный гонококковый уретрит;

- пиелонефрит, острый цистит (кишечная палочка, протей);

- гастроэнтерит (кишечная палочка, сальмонеллы), брюшной тиф, паратифы А и В, дизентерия (препарат выбора – ампициллин);

- язвенная болезнь (для эрадикции Helicobacter pylori применяют амоксициллин);

- болезнь Лайма (преимущества имеет амоксициллин).

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикапрциллин) подавляют синегнойную палочку, энтеробактер и резистентные к ампициллину индолпродуцирующие штаммы протея.

Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) высокоэффективны против синегнойной палочки и клебсиелл. Обе группы антибиотиков инактивируются β-лактамазами.

Эти полусинтетические пенициллины показаны при менингите, эндокардите, пневмонии, остеомиелите, инфекциях мочевыводящих путей, раневой инфекции, сепсисе, вызванных синегнойной палочкой, энтеробактером или протеем. Препараты имеют наибольшее значение при госпитальных инфекциях и инфекционных заболеваниях на фоне иммунодефицитных состояний. В тяжелых случаях их комбинируют с аминогликозидами или фторхинолонами.

Полусинтетические пенициллины принимают внутрь, вводят в мышцы и вену.

Побочные эффекты. Самый распространенный побочный эффект пенициллинов – перекрестные аллергические реакции. Они возникают у 0,7 – 10% больных. Аллергия возможна даже на первое введение препарата, так как организм бывает сенсибилизирован антигенами грибов или продуктами питания, полученными от животных, которым вводили антибиотики.

Через несколько дней антибиотикотерапии появляются кожная сыпь, крапивница, гипертермия, васкулит, бронхоспазм. Спустя 1 – 2 недели присоединяются симптомы сывороточной болезни – расстройства сознания, миокардит, боль в суставах, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия, альбуминурия, гематурия. В тяжелых случаях развиваются дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (мультформные эритематозные пятна и пузыри), ангионевротический отек, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит. У 0,01 – 0,05% пациентов пенициллины вызывают анафилактический шок.

Летальность от аллергической реакции на пенициллины составляет 0,001%. Ежегодно от таких осложнений умирает около 300 человек, из них 70% ранее лечились антибиотиками пенициллинового ряда, 30% впервые принимали эти лекарственные средства.

Перед началом антибиотикотерапии необходима проба.

Препараты пенициллина практически не вызывают побочные эффекты неаллергической природы. В редких случаях при приеме оксациллина и нафциллина развивается гепатит.

Антибиотики пенициллиновой группы оказывают раздражающее действие: при их введении в мышцы появляются боль и асептическое воспаление, при вливании в вену иногда возникает тромбофлебит, прием внутрь сопровождается тошнотой, рвотой и диареей. Чрезвычайную опасность вызывает попадание пенициллинов в седалищный нерв. Такое повреждение сопровождается непереносимой болью и параличом в течение нескольких недель.

При парентеральном введении в дозах, превышающих 20 млн. ЕД в сутки, пенициллины могут вызывать нейротоксические осложнения – спутанность сознания, летаргию, мультиформный миоклонус, локальные или генерализованные эпилептиформные судороги. Возбуждение центральной нервной системы обусловлено антагонизмом с ГАМК. Инъекция пенициллинов в спинномозговой канал рискованна из-за высокой вероятности развития арахноидита и тяжелой энцефалопатии.

В 1 млн. ЕД калиевой соли бензилпенициллина содержится 1,7 миллиэквивалентов калия. Введение этого препарата допустимо только в мышцы. Инфузия калиевой соли бензилпенициллина в вену вызывает тяжелую гиперкалиемию, которая становится фатальной у пациентов с почечной недостаточностью. Карбенициллин может вызывать гипернатриемию, гипокалиемический алкалоз и рост активности аминотрансфераз в крови.

Пенициллины широкого спектра при приеме внутрь создают опасность дисбактериоза, так как подавляют нормальную микрофлору кишечника. Противопоказания к проведению пенициллинотерапии – гиперчувствительность к антибиотиком группы β-лактамов, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, повышенная кровоточивость. Калиевую соль бензилпенициллина не вводят при гиперкалиемии и аритмии, новокаиновую соль – при аллергии на новокаин. Пенициллины не принимают внутрь при заболеваниях пищеварительного тракта (особенно при энтерите и язвенном колите). Уреидопенициллины и амоксициллин/клавулонат не назначают во время беременности, на период терапии прекращают грудное вскармливание, пиперациллин/тазобактам противопоказан детям до 12 лет.