Основные принципы, этапы и методы

 

Целью клинических испытаний являются оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных дозировок и схем его применения, а также получение сравнительной характеристики по отношению к уже существующим лекарственным средствам. При этом одновременно с оценкой нового препарата проводится лечение им больных, принимающих участие в испытании.

Становится все более очевидным, что только на основе официальных испытаний, детально спланированных, методически верных, обеспечивающих объективную оценку динамики состояния больных и научно проанализированных, можно сделать правильные выводы о свойствах нового препарата.

Программы клинических испытаний для разных групп препаратов могут значительно различаться. Однако имеется ряд основных положений, которые всегда отражаются в программе. Четко должны быть сформулированы цели и задачи испытания; определены критерии выбора больных для испытания; указаны методы распределения больных в испытуемую и контрольную группы; число больных в каждой группе; метод установления эффективных доз препарата; длительность испытания; метод проведения контролируемого испытания (открытый, одиночный и двойной "слепой" и т. д.); препарат сравнения и плацебо; методы количественной оценки действия испытуемых препаратов (подлежащие регистрации показатели); методы статистической обработки полученных результатов.

Выбор лиц для исследования в основном определяется его задачами и характером испытуемого препарата. Обычно это больные, страдающие заболеваниями, для лечения которых предназначен новый препарат.

С этической точки зрения правильнее говорить не о выборе больного для испытания препарата, а о подборе испытуемого препарата для конкретного больного, применение которому испытуемого средства должно быть полезно.

Естественно, что для начальной стадии клинических испытаний новый препарат не должен назначаться больным в тяжелом состоянии.

На более поздних стадиях действие испытуемого средства должно быть изучено на различных возрастных группах, включая гериатрическую, особенно в тех случаях, когда препарат предназначен для лечения заболеваний, часто встречающихся у пожилых людей.

Число больных для испытания различных препаратов определить довольно трудно. Оно во многом зависит от выраженности различий в действии испытуемого средства и препарата сравнения. Чем меньше это различие, тем большее число больных необходимо для получения достоверного результата.

Весьма важным и сложным является вопрос об установлении оптимальной дозировки и режима применения испытуемого препарата. Имеются только самые общие рекомендации, в основном сводящиеся к тому, что следует, начиная с очень малой, назначать постепенно возрастающие разовые дозы до получения эффекта, желаемого или побочного. Однако не существует единого мнения о величине начальной дозы. Обычно рекомендуется начинать с малой части предлагаемой эффективной дозы, полученной на наиболее чувствительном виде животных, которую вычисляют исходя из ¹/₅₀ ЕД и "терапевтического индекса" препарата. Если при увеличении дозы не получено никакого ответа, то следует найти этому объяснение.

В целом прогнозирование действия испытуемого препарата на человеке, выполненное на основании результатов опытов на животных, более реально, чем прогнозирование его терапевтической дозы. Это связано с тем, что видовые различия проявляются в фармакокинетике гораздо значительнее, чем в фармакодинамике.

При разработке рациональных дозировок и схем применения испытуемого препарата желательно установить широту его терапевтического действия, диапазон между минимальной и максимальной безопасной терапевтическими дозами.

Длительность применения испытуемого средства на людях не должна превышать периода, определенного на основании результатов токсикологических испытаний на животных.

Участвующие в испытании нового препарата больные должны находиться под постоянным (желательно мониторным) наблюдением опытного персонала. Для уменьшения риска для испытуемых необходимо располагать высокочувствительными методами обнаружения фармакодинамических эффектов (ожидаемых и неожиданных). Желательно использовать неинвазивные методики измерения величины фармакодинамических эффектов. В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют три или четыре взаимосвязанные фазы (типа):

Фаза I клинических испытаний определяется в качестве "пристрелочной", "клинико-фармакологической", "пилотной". Целью этой фазы является установление переносимости исследуемого препарата и наличия у него терапевтического действия. Эта фаза проводится на ограниченном числе больных (5 – 10 человек). Во многих странах фаза I клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики на здоровых добровольцах.

Для выполнения задач фазы II желательным является проведение ее по правилам контролируемого клинического испытания с применением метода двойного "слепого" исследования.

Обычно фаза II клинических испытаний проводится на 100 – 200 больных. Необходимым условием фазы II исследования является наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Опытная и контрольная группы должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (желательно прекратить лечение за 2 – 4 недели до начала испытания нового фармакологического средства). Группы формируются по принципу случайного выбора. Это достигается путем использования таблиц случайных чисел, в которых каждая цифра или каждая комбинация цифр имеет равную вероятность отбора.

Рандомизация, или случайное распределение, – основной способ обеспечения сравниваемости испытуемой и контрольной групп.

При проведении контролируемых клинических испытаний наиболее часто используются следующие методики: двойное "слепое", одиночное "слепое" и открытое испытание.

При двойном "слепом" методе ни больной, ни проводящий исследования врач не знают, какой препарат получает данный больной. Известно это только руководителю испытания. Такой метод исключает возможность возникновения предубеждения против нового препарата у врача или больного, прогнозирования ими результатов лечения и т. д., что может повлиять на оценку эффективности препарата. Однако при планировании испытания обязательно должны быть предусмотрены меры для быстрой идентификации препарата лечащим врачом, если этого потребуют интересы больного.

В одиночном "слепом" испытании больной не осведомлен о лечении новым препаратом, но об этом знает исследователь. Считается, что такое испытание почти всегда менее удовлетворительно, чем двойное "слепое", и небольшой выигрыш в удобстве вряд ли компенсирует потенциальную потерю точности в изучении.

Наиболее часто на практике используется открытое испытание, при котором и исследователю и больному известен способ лечения. Часто открытые испытания являются единственно возможным методом. Они не должны быть менее определенными, чем двойное "слепое" испытание, при условии применении принципа случайной выборки и стратификации. При изучении новых лекарств испытания должны применяться ограничено.

Для количественной оценки эффективности и переносимости нового фармакологического средства существуют два стандартных сравнения – с плацебо или препаратом аналогичного типа действия, являющимся одним из наиболее эффективных в данной группе средств. В зависимости от целей исследования, от типа испытуемого препарата, характера заболевания применяют либо плацебо, либо стандартный препарат, или используются оба метода сравнения.

Применение плацебо необходимо при наличии:

а) эффекта предположительности, воздействия личности, ожидания и предвзятого отношения со стороны больного или исследователя. Эти предубеждения могут усиливать или ослаблять эффективность и переносимость испытуемого препарата;

б) спонтанных изменений в течении болезни, симптомов, а также явлений, которые не связаны с лечением.

Методы, критерии оценки, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки новых фармакологических средств бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности испытуемого средства судят по уменьшению дозы сопутствующих лекарственных препаратов, например таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.

Для более точной оценки нового фармакологического средства подбирается сравниваемый препарат. Для каждой группы лекарственных средств желательно иметь стандартный препарат (эталонный – один или несколько), в сравнении с которым будет изучаться испытуемый препарат. Оптимальным является сравнение препаратов с одинаковым механизмом действия, но иногда допустимо сравнение нового фармакологического средства с другим препаратом по их конечному клиническому эффекту.

Целью фазы III клинических испытаний является получение дополнительных данных об эффективности и побочных эффектах испытуемого фармакологического средства.

Во время этой фазы, проводимой в условиях как контролируемых, так и неконтролируемых испытаний на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и выявляются относительно редко встречающиеся побочные эффекты. Новое фармакологическое средство применяется также больным, имеющим сложную патологию, сопутствующие заболевания и получающим одновременно другие лекарственные средства. При этом исследуются особенности переносимости и эффективности испытуемого препарата у больных с нарушениями кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими медикаментами.

Все результаты клинического испытания заносятся в специальную индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели за одни и те же периоды времени в опытных и контрольных группах сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения), при этом оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольной группах для оценки различия в действии испытуемого средства и плацебо или известного эталонного препарата.

Отчет о результатах клинических испытаний нового фармакологического средства оформляется в соответствии с требованиями Федерального агентства по безопасности лекарственных средств и представляется в агентство с конкретными рекомендациями. Зарегистрированные при клинических испытания побочные эффекты нового фармакологического средства включаются в общий отчет, а также в специальные карты по регистрации побочных эффектов, которые направляются во Всероссийский центр по изучению побочных эффектов лекарственных средств для регистрации, анализа и подготовки соответствующих предложений Федеральному агентству по безопасности лекарственных средств.

Рекомендация к клиническому применению считается обоснованной, если новый препарат:

а) более эффективен, чем известные препараты аналогичного типа действия;

б) обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты (при одинаковой эффективности);

в) эффективен при состояниях, при которых лечение известными препаратами безуспешно;

г) более выгоден экономически, имеет более простую методику лечения или более удобную лекарственную форму;

д) при комбинированной терапии повышает эффективность уже существующих лекарственных средств, не увеличивая их токсичности.

После разрешения применения и внедрения нового препарата в медицинскую практику проводится фаза IV исследований – действие лекарственного средства изучается в разнообразных встречающихся в практике ситуациях. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочных эффектах изучаемых лекарственных средств.