Разработка, испытание и регистрация — КиберПедия 

Своеобразие русской архитектуры: Основной материал – дерево – быстрота постройки, но недолговечность и необходимость деления...

Археология об основании Рима: Новые раскопки проясняют и такой острый дискуссионный вопрос, как дата самого возникновения Рима...

Разработка, испытание и регистрация

2017-06-19 65
Разработка, испытание и регистрация 0.00 из 5.00 0 оценок
Заказать работу

МАТЕРИАЛЫ К ЛЕКЦИИ

на тему:

"общая фармакология"

П.А. Галенко-Ярошевский,

А.В. Тихонов


Разработка, испытание и регистрация

Новых лекарственных средств

Разработка и внедрение новых лекарственных средств в практическую медицину осуществляется совместными усилиями фармакологов, химиков, клиницистов и других специалистов. При этом их усилия прежде всего направлены на создание лекарств, предназначенных для борьбы с наиболее распространенными и эпидемиологически опасными заболеваниями – сердечно-сосудистыми, психоневрологическими, онкологическими, инфекционными и др., которые обуславливают высокие показатели инвалидизации и смертности населения.

Для рационального применения новых лекарств, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных эффектов необходимо уже на стадии их испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех лечебных и возможных отрицательных свойствах.

 

 

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

 

Одним из основных путей получения новых лекарственных средств является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых лекарственных средств очень трудоемок – в среднем один заслуживающий внимание препарат приходится на 5 – 10 тысяч исследованных соединений.

Объем первичных скрининговых исследований зависит от природы изучаемого соединения. Если изучается производное известного соединения, то, как правило, исследования ограничиваются лишь сравнительным изучением его специфического действия. Если же изучается новое оригинальное вещество, то проводится всестороннее исследование его биологической активности.

Путем скрининга и различных случайных наблюдений в свое время были найдены ценные препараты, вошедшие в медицинскую практику.

Однако случайность не может служить основным принципом в отборе и создании всего арсенала лекарств. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что рациональный поиск лекарств должен базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, на раскрытии патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе этиологии и патогенеза различных заболеваний, а также на углубленном изучении механизма фармакологического эффекта.

Достижения медико-биологических наук позволяют все шире использовать для создания новых лекарственных средств направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и с заранее заданной фармакологической активностью.

В случае обнаружения у исследуемого соединения той или иной фармакологической активности начинается целенаправленное, тщательное, всестороннее его изучение.

В связи с тем, что все последующие экспериментальные исследования эффективности и безопасности соединения, рассматриваемого в качестве потенциального лекарственного препарата, имеют непосредственное отношение к решению вопроса о возможности проведения его клинических испытаний, следует уже на этой стадии, т. е. до начала всесторонних исследований, точно установить химические и физические свойства нового соединения. Необходимо также разработать методы стандартизации вещества и контроля за его качеством.

Последующие экспериментальные и клинические испытания должны проводиться только с образцом препарата, прошедшим тщательный качественный и количественный анализ.

Доклиническое изучение биологической активности веществ принято подразделять на фармакологическое и токсикологическое. Однако такое подразделение условно, поскольку указанные исследования взаимозависимы и строятся на одних и тех же научных принципах. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для проведения последующих фармакологических исследований, которые в свою очередь определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

Целью фармакологических исследований является определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью.

В связи с тем, что действие испытуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, фармакологические исследования должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний.

При токсикологических исследованиях препаратов необходимо установить характер и выраженность возможного повреждающего действия их на организм экспериментальных животных.

В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:

1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении;

2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторное введение препарата на протяжении 1 года, а иногда и более, в зависимости от предполагаемого курса его клинического применения;

3) установление специфической токсичности препарата – его канцерогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая и тератогенный эффект, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

Выявление того или иного действия испытуемого препарата на организм экспериментальных животных дает исследователям информацию о том, какие органы и ткани наиболее чувствительны к данному веществу и на что следует обратить особое внимание при проведении клинических испытаний.

Однако нельзя забывать о том, что отсутствие у вещества повреждающего действия по данным экспериментальных исследованиях на животных еще не гарантирует полностью безопасность испытуемого препарата для человека.

Полученные результаты экспериментального изучения на животных безопасности предлагаемого лекарства и его фармакологической активности, а также материалы о возможности производить стандартный по качеству препарат авторы-разработчики должны представить на рассмотрение государственных административных органов для получения разрешения для проведения клинических испытаний нового препарата.

Предварительное исследование новых лекарственных средств на животных основывается на данных о существовании определенной корреляции между влиянием этих соединений на животных и человека. Это объясняется тем, что основные физиологические и биологические процессы, происходящие в организме человека и животных, во многом сходны.

Вместе с тем, между животными имеются существенные видовые различия в интенсивности обмена веществ, активности ферментативных систем, чувствительности рецепторов и т. д. В связи с этим, для установления общебиологических закономерностей в действии исследуемого препарата на живой организм и для исключения влияния видовых особенностей на чувствительность к изучаемому средству, исследование фармакологической активности и токсичности потенциального лекарства проводят на нескольких видах животных, включая кошек, собак, обезьян, которые в филогенетическом отношении стоят ближе к человеку.

Любое количество экспериментов, проведенных на разных видах животных, не гарантирует полной безопасности предлагаемых лекарственных веществ для человека. Однако эти исследования должны позволить составить представление о возможной терапевтической эффективности и переносимости лекарств и о целесообразности проведения клинических испытаний.

Для получения разрешения на проведение клинических испытаний авторы должны представить в Федеральное агентство по безопасности лекарственных средств (в прошлом – Фармакологический комитет) результаты экспериментальных испытаний нового фармакологического средства в соответствии с установленными требованиями.

 

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

 

Клинические испытания являются наиболее ответственным и важным этапом регистрации новых фармакологических средств. Это связано, прежде всего, с тем, что больному впервые вводится новый препарат, особенности действия которого на организм человека еще не известны и в связи с этим имеется некоторый элемент риска неожиданной реакции. Кроме того, именно на основании результатов клинических испытаний должно быть сделано заключение о полезности и безопасности испытуемого препарата и разрешено его применение в широкой медицинской практике.

 

 

Этические и правовые вопросы

 

Поскольку первичное применение человеку нового препарата содержит в себе элемент риска, весьма важными являются правовые и этические вопросы, связанные с разрешением и регламентацией проведения клинических испытаний. Вопрос о возможности и целесообразности проведения кинических испытаний каждого конкретного препарата должен решаться не создателями этого препарата, а компетентным экспертным органом. В нашей стране таким органом является Федеральное агентство по безопасности лекарственных средств. Это агентство на основании тщательного анализа доклинических испытаний препарата in vitro и в опытах на животных решает вопрос о возможности и целесообразности разрешения проведения клинических испытаний предлагаемого препарата, о юридической и этической их оправданности. Следует подчеркнуть, что порядок получения разрешения на клинические испытания и их организация в России имеют большие преимущества в плане защиты прав и здоровья человека перед порядком испытаний новых препаратов в капиталистических странах.

Дискутабелен вопрос, необходимо ли сообщать больному о факте назначения нового препарата и получать его согласие на участие в исследовании этого препарата. Многие авторы высказываются за то, "информированное согласие" больного обязательно. По мнению другие, сообщение больному о назначении ему нового препарата сказывается на результатах исследования.

Кроме того, нередко в клинической практике бывают ситуации, при которых врач считает нецелесообразным сообщать больному о диагнозе и назначаемых для лечения средствах.

Однако в любом случае врач должен сознавать ответственность за свои действия и руководствоваться общими этическими принципами и чувством профессионального долга.

Испытания новых фармакологических препаратов преследуют двойную цель – обеспечение наибольшей эффективности лечения тех больных, у которых они применяются впервые, и совершенствование методики лечения соответствующего заболевания.

Таким образом, в данном случае переплетаются интересы отдельного индивидуума и интересы общества. При этом для врача больной должен быть не только объектом наблюдения и необходимых воздействий, но, прежде всего, субъектом, личностью.

Руководящим принципом в действиях врача при испытании нового препарата всегда должно оставаться правило: прежде всего, не вредить. В соответствии с этим принципом нельзя оправдать с этической точки зрения широкое использование плацебо при клинических испытаниях. Применение плацебо оправдано только в тех случаях, когда есть уверенность, что временное отсутствие активного лечения не опасно для больных.

При тяжелых заболеваниях, для лечения которых имеются эффективные средства, применение плацебо недопустимо. Например, нельзя назначать плацебо больным с тяжелыми формами диабета, с выраженной сердечной недостаточностью, инфекционными заболеваниями.

К этическим вопросам относится и методика проведения клинических испытаний. Неправильно проведенные испытания следует считать неэтичными, так как при этом больной может не получить должного лечения, а результаты таких испытаний могут быть ошибочными.

Необходимо отметить, что основные этические проблемы, связанные с клиническим исследованием и внедрением в медицинскую практику новых лекарственных средств, решаются наилучшим образом государственной системой организации этих процессов. Медико-юридические основы разрешения клинических испытаний и медицинского применения новых медикаментов в России гарантируют как безопасность и своевременное адекватное лечение отдельных больных, так и обеспечение наиболее эффективными и безопасными препаратами общества в целом.

 

 

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

 

Общая фармакология – раздел науки и учебной дисциплины, в котором суммированы сведения об общих принципах взаимодействия лекарств с организмом больного.

В курсе общей фармакологии рассматривается судьба лекарственных веществ в организме от момента их введения разными путями до обезвреживания и выведения – эти вопросы обобщает фармакокинетика. Общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ в клетках, органах (виды действия лекарств), принципы дозирования в зависимости от состояния больных, проблемы, возникающие при длительном приеме и комбинировании препаратов и ряд других обозначают как фармакодинамику лекарств.

Образно говоря, если фармакокинетика – то, что "организм делает с лекарством", фармакодинамика – то, что "лекарство делает с организмом".

ФАРМАКОЛОГИЧЕСЧКИЕ ЭФФЕКТЫ,

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

 

Фармакологические эффекты – изменений функций органов и систем организма, вызываемые лекарственными веществами. К фармакологическим эффектам лекарственных веществ относятся, например, повышение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления, повышение порога болевой чувствительности, снижение температуры тела, увеличение продолжительности сна, устранение бреда и галлюцинаций и т. п. Каждое вещество, как правило, вызывает ряд определенных, характерных для него фармакологических эффектов. При этом одни фармакологические эффекты лекарственного вещества являются полезными – благодаря им лекарственные вещества применяют в медицинской практике (основные эффекты), а другие не используются и, более того, являются нежелательными (побочные эффекты).

Для многих веществ известны места их преимущественного действия в организме – т. е. локализация действия. Одни вещества преимущественно действуют на определенные структуры головного мозга (противопаркинсонические, антипсихотические средства), другие в основном действуют на сердце (сердечные гликозиды).

Благодаря современным методическим приемам, можно определить локализацию действия веществ не только на системном и органном, но и на клеточном и молекулярном уровнях. Например, сердечные гликозиды действуют на сердце (органный уровень), на кардиомиоциты (клеточный уровень), на Na++-АТФазу мембран кардиомиоцитов (молекулярный уровень).

Одни и те же фармакологические эффекты могут быть вызваны различными способами. Так, есть вещества, которые вызывают снижение артериального давления, уменьшая синтез ангиотензина II (ингибиторы АПФ), или блокируя поступление Са2+ в гладкомышечные клетки (блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов) или уменьшая выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов (симпатолитики). Способы, с помощью которых лекарственные вещества вызывают фармакологические эффекты, определяются как механизмы действия.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные молекулярные субстраты, так называемые "мишени".

К основным молекулярным "мишеням" для лекарственных веществ относятся рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы.

 


Р Е Ц Е П Т О Р Ы

И ионными каналами

 

Рецепторы представляют собой функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном это белковые молекулы – липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины и др.). При взаимодействии веществ (лигандов) с рецепторами возникает цепь биохимических реакций, приводящая к развитию определенных фармакологических эффектов. Рецетпоры служат мишенями для эндогенных лигандов (нейромедиаторов, гормонов, других эндогенных биологически активных веществ), но могут взаимодействовать и с экзогенными биологически активными веществами, в том числе с лекарственными препаратами. Рецепторы взаимодействуют только с определенными веществами (имеющими определенную химическую структуру и пространственную ориентацию), т. е. обладают избирательностью, поэтому их называют специфическими рецепторами.

Мембранные рецепторы. В мембранных рецепторах выделяют внеклеточный и внутриклеточный домены. На внеклеточном домене имеются места для связывания лигандов (веществ, взаимодействующих с рецепторами). Внутриклеточные домены взаимодействуют с эффекторными белками (ферментами или ионными каналами) или сами обладают ферментативной активностью.

Известны три вида мембранных рецепторов:

1. Рецепторы, непосредственно связанные с ферментами. Поскольку внутриклеточный домен этих рецепторов проявляет ферментативную активность, их называют также рецепторами - ферментами, или каталитическими рецепторами. Большинство рецепторов этой группы обладает тирозинкиназной активностью. При связывании рецептора с веществом происходит активация тирозинкиназы, которая форсфорилирует внутриклеточные белки и таким образом изменяет их активнось. К этим рецепторам относят рецепторы для инсулина, некоторых факторов роста и цитокинов. Известны рецепторы, непосредственно связанные с гуанилатциклазой (при воздействии на них предсердного натрийуретического фактора, происходит активация гуанилатциклазы, и в клетках увеличивается содержание циклического гуанозинмонофосфата).

2. Рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами, состоят из нескольких субъединиц, которые пронизывают клеточную мембрану и формируют ионный канал. При связывании вещества с внеклеточным доменом рецептора ионные каналы открываются, в результате изменяется проницаемость клеточных мембран для различных ионов. К таким рецепторам относят Н-холинорецепторы, рецепторы к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), относящиеся к подтипу А, глициновые рецепторы, глутаматные рецепторы.

- Н-холинорецептор состоит из пяти субъединиц, пронизывающих клеточную мембрану. При связывании двух молекул ацетилхолина с бвумя a-субъединицами рецептора открывается натриевый канал и ионы натрия поступают в клетку, вызывая деполяризаию клеточной мембраны (в скелетных мышцах это приводит к мышечному сокращению).

- ГАМКА-рецепторы непосредственно сопряжены с хлорными каналами. При взаимодействии рецепторов с ГАМК хлорные каналы открываются и ионы хлора поступают в клетку, вызывая гиперполяризацию клеточной мембраны (это приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС). Таким же образом функционируют глициновые рецепторы.

3. Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. Эти рецепторы взаимодействуют с ферментами и ионными каналами клеток через белки-посредники [G-белки – гуанозинтрифосфат (GTP)-связывающие белки].

Хорошо изучено взаимодействие G-белков с аденилатциклазой и фосфолипазой С.

При стимуляции b1-адренорецепторов повышается активность аденилатциклазы и увеличивается содержание цАМФ в кардиомиоцитах. В результате активируется протеинкиназа, которая фосфорилирует кальциевые каналы мембран кардиомиоцитов. Через эти каналы ионы кальция поступают в клетку. Вход Са2+ в клетку увеличивается, что приводит к повышению автоматизма синусового узла и увеличению частоты сердечных сокращений. Внутриклеточные эффекты противоположной направленности развиваются при стимуляции М2-холинорецепторов кардиомиоцитов, в результате происходит снижение автоматизма синусового узла и частоты сердечных сокращений.

К рецепторам, взаимодействующим с G-белками, относят также дофаминовые рецепторы, некоторые подтипы серотониновых (5-НТ) рецепторов, опиоидные рецепторы, гистаминовые рецепторы, рецепторы для большинства пептидных гормонов и др.

Внутриклеточные рецепторы представляют собой растворимые цитозольные или ядерные белки, которые опосредуют регулирующее действие веществ на транскрипцию ДНК. Лигандами внутриклеточных рецепторов являются липофильные вещества (стероидные и тиреоидные гормоны, витамины А, Д).

Аффинитет (от лат. affinis – родственный) – способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса "вещество – рецептор". Кроме того, термин "аффинитет" используют для характеристики прочности связывания вещества с рецептором (т. е. продолжительности существования комплекса "вещество – рецептор"). Количественной мерой аффинитета как прочности связывания вещества с рецептором является константа диссоциацииd).

Константа диссоциации равна концентрации вещества, при которой половина рецепторов в данной системе связана с веществом. Выражается этот показатель в молях/л.

 

Прямое и косвенное действие

 

Прямое (первичное) действие – изменение лекарственными средствами функций органов в результате действия на клетки этих органов (сердечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, блокируя Na+-,К+-АТФазу мышечных клеток миокарда,; мочегонные средства повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие – изменение лекарственными средствами функций органов и клеток в результате действия на другие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердечные сокращения → улучшают кровоток в почках → повышают фильтрацию и образование мочи).

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное – изменение функций органов за счет прямой стимуляции чувствительных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных центров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффектами в резульате возбуждения экстерорецепаторов обладают кожные раздражители; интерорецепторов – отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства; хеморецепторов сосудов - аналептики; проприорецепторов скелетных мышц – миорелаксанты.

 

 

Главное и побочное действие

 

Главное действие – терапевтические эффекты лекарственных средств.

Побочное действие – дополнительные, нежелательные эффекты.

Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного средства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при лечении бронхиальной астмы главное действие адреналина – расширение бронхов, при гипогликемической коме – усиление гликогенеза и повышение содержания глюкозы в крови.

Побочные реакции наблюдаются при приеме многих лекарственных средств. Частота их при амбулаторном лечении достигает 10 – 20%, а 0,5 – 5% больных нуждаются в госпитализации из-за осложнений фармакотерапии.

 

 

Лекарственных средств

 

К факторам, влияющим на действие лекарственных веществ, относят пол, возраст, массу тела, состояние организма, генетические особенности пациента.

Пол. Проблема зависимости фармакологического действия лекарственных веществ от пола исследована недостаточно. Эксперименты на животных и клинические исследования свидетельствуют об определенных половых различиях в метаболизме лекарственных средств и чувствительности к определенным фармакологическим воздействиям. Так, вследствие того, что мужские половые гормоны стимулируют синтез микросомальных ферментов печени, элиминация некоторых лекарственных веществ (парацетамола, верапамила, бензодиазепинов, пропранолола) происходит быстрее у мужчин. Существующие половые различия в метаболизме этанола связаны с большой активностью алкогольдегидрогеназы у мужчин. Имеются клинические данные о большей чувствительности женщин к действию некоторых лекарственных средств. Аритмогенный эффект противоаритмических средств (желудочковые аритмии типа "пируэт") чаще возникает у женщин, болеутоляющее действие морфина возникает у женщин в меньших дозах, чем у мужчин. Средства, угнетающие ЦНС (морфин и барбитураты) могут вызывать состояние возбуждения у женщин и не оказывать подобного действия у мужчин.

Возраст. Изменения действия лекарственных веществ, связанные с возрастом, особенно проявляются у новорожденных и пациентов старше 60 лет.

Новорожденные имеют более высокую чувствительность к лекарственным средствам. По скорости всасывания, распределения, метаболизма и выведения веществ они существенно отличаются от взрослых. Связано это, в основном, с несовершенством метаболизма лекарственных веществ (вследствие недостаточности ферментов), сниженной функцией почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием эндокринной, нервной и других систем организма. Так, у новорожденных снижена активность ферментов, участвующих в конъюгации хлорамфеникола, что усиливает его токсическое действие. Более чувствительны новорожденные к морфину, неостигмину. Поэтому детям лекарственные вещества назначают в меньших дозах, чем взрослым (а некоторые лекарственные средства противопоказаны). Уменьшение дозы препаратов у детей связано также с меньшей массой их тела. При назначении детям ядовитых и сильнодействующих лекарственных веществ руководствуются специальными таблицами, приведенными в Государственной фармакопее. В них приведены дозы лекарственных веществ для детей разного возраста. Каждый лекарственный препарат следует использовать в дозах, рекомендованных для определенного возраста.

В пожилом и старческом возрасте фарамакокинетические процессы протекают медленно. Изменение скорости всасывания связано, в основном, со снижением кислотности желудочного сока, уменьшением кровотока в кишечнике, угнетением систем активного всасывания и др. Распределение лекарственных веществ у пожилых людей может изменяться вследствие изменения связывания с белками плазмы крови, снижения кровотока в органах и тканях. Уменьшение с возрастом метаболизма лекарственных веществ связано со снижением активности ферментов печени и уменьшением печеночного кровотока. Снижение функции почек приводит к замедленному выведению лекарственных веществ. Поэтому больным старше 60 лет дозы веществ, угнетающих ЦНС (снотворные, препараты группы морфина), сердечных гликозидов, мочегонных средств следует уменьшать на ½, а дозы других сильнодействующих и ядовитых веществ – до ⅔ от доз, рекомендуемых для лиц среднего возраста. Изучением особенностей действия и применения лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста занимается гериатрическая фармакология.

Масса тела. Концентрация лекарственных веществ в плазме крови, в органах и тканях, а, следовательно, их действие зависят от массы тела. Как правило, с увеличением массы тела назначаемую дозу лекарственных веществ также следует увеличивать. Поэтому при необходимости более точного дозирования дозы некоторых веществ приводят в расчете на 1 кг массы тела.

Состояние организма. Различные патологические состояния могут вызывать изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных веществ. При заболеваниях ЖКТ может происходить снижение скорости и степени всасывания препаратов. Некоторые заболевания легких и сердечно-сосудистой системы приводят к существенным изменениям гемодинамики, что отражается на характере распределения лекарственных веществ.

При нарушении функции почек удлиняется действие веществ, выводимых почками в неизмененном виде.

В очаге воспаления резко ослабляется действие местноанестезирующих средств, а действие сульфаниламидов снижается в гнойных ранах.

Некоторые лекарственные вещества действуют только при патологических состояниях. Например, кардиотоническое действие сердечных гликозидов проявляется при сердечной недостаточности, ацетилсалициловая кислота снижает повышенную температуру тела.

Патологические процессы, как правило, изменяют чувствительность и реактивность организма на лекарственные вещества. Фармакологические эффекты зависят от функционального состояния организма. Существенное значение имеет также физическое развитие и питание больного. Физически крепкие лица слабее реагируют на лекарственные средства, чем ослабленные, истощенные и обезвоженные больные, для которых дозы большинства препаратов приходится уменьшать в 1,5 – 2 раза.

С особой осторожностью следует назначать лекарства беременным и кормящим женщинам. Необходимо учитывать не только измененную чувствительность организма, но и возможность проникновения лекарственных веществ через плацентарный барьер, выделения его с молоком и вредного влияния на плод и ребенка.

Генетические факторы. Существуют значительные различия в индивидуальной чувствительности людей к лекарственным веществам, определяемые генетическими факторами. Раздел фармакологии Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в изменении действия лекарственных веществ. Очень часто индивидуальные различия в действии лекарств обусловлены различиями в их метаболизме. Происходит это вследствие изменения активности ферментов, метаболизирующих препараты, что часто бывает связано с мутацией генов, контролирующих синтез данных ферментов. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена (метаболизм лекарственных веществ ускоряется и их действие ослабляется) или снижена (метаболизм замедляется, что может привести к усилению действия лекарства и появлению токсических эффектов). При генетической недостаточности некоторых ферментов могут возникать атипичные реакции на вещества (идиосинкразия). Типичным примером идиосинкразии служит гемолитическое действие некоторых противомалярийных средств (хинина, примахина, хлорохина) при врожденной недостаточности в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидроге-назы. В результате недостаточности этого фермента образуется хинон, вызывающий гемолиз эритроцитов.

 

 

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

 

· Этиотропная (каузальная) терапия – устранение причины болезни: применение противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов при отравлениях.

· Патогенетическая терапия – воздействие на патогенетические механизмы заболеваний: назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических заболеваний, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.

· Симптоматическая терапия – устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни: использование обезболивающих и жаропонижающих средств.

· Заместительная терапия – восполнение недостаточного количества естественных метаболитов организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция. С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные, витаминные средства.

 

 

ПОВТОРНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

 

Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и качественному изменению фармакологических эффектов.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) - накопление в организме лекарственного вещества или вызываемого им эффектов.

Материальная кумуляция – увеличение в крови и/или тканях концентрации лекарственного вещества после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также лекарственные средства, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях, например некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, препараты наперстянки. Материальная кумуляция может быть причиной токсических эффектов, что нужно учитывать при дозировании подобных препаратов.

Фунциональная кумуляция – усиление эффекта лекарственного вещества при повторных введениях в отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза ("белая горячка") у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, приобретающими при определенных условиях антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией организма. Повторное введение этих же лекарственных веществ вызывает аллергические реакции. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia – терпение) – уменьшение фармакологического эффекта лекарственного вещества при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу ЛВ. Толерантность развивается как к терапевтическим, так и токсическим эффектам лекарственных средств. Например, при длительном применении морфина возникает толерантность не только к его анальгетическому действию, но и к угнетающему влиянию на дыхательный центр. Так, основной причиной привыкания к фенобарбиталу считают активацию его метаболизма вследствие индукции ферментов печени, вызываемой самим фенобарбиталом. Привыкание к лекарственным препаратам может развиваться в течение нескольких дней или месяцев.

В случае развития привыкания делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты с аналогичным действием, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может возникнуть перекресное привыкание (если эти вещества взаимодействуют с одними и теми же рецепторами или ферментами).

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – защита) – быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10 – 15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, обусловленная истощением запасов норадреналина в окончаниях синаптических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается, и гипертензивный эффект препарата (повышение АД) ослабляется.

Другой частный случай привыкания – митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственного средства и ядов, возникающее при длительном их при


Поделиться с друзьями:

Своеобразие русской архитектуры: Основной материал – дерево – быстрота постройки, но недолговечность и необходимость деления...

Археология об основании Рима: Новые раскопки проясняют и такой острый дискуссионный вопрос, как дата самого возникновения Рима...

История развития пистолетов-пулеметов: Предпосылкой для возникновения пистолетов-пулеметов послужила давняя тенденция тяготения винтовок...

Историки об Елизавете Петровне: Елизавета попала между двумя встречными культурными течениями, воспитывалась среди новых европейских веяний и преданий...



© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!

0.098 с.