Гемолитическая болезнь плода

ПАТОГЕНЕЗ

Основным повреждающим фактором при гемолитической болезни новорожденного является осложнение повышенного гемолиза - гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином.

Избыточный гемолиз эритроцитов происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Антиэритроцитарные антитела, которые относятся к иммуноглобулинам класса М и G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти, измененные под действием антител, эритроциты захватываются макрофагами, перечисленными органами и гибнут. Образующееся при этом большое количество неконьюгированного билирубина не может быть выведено печенью и развивается гипербилирубинемия.

Течение гемолитической болезни в период внутриутробного развития не сопровождается возникновением ядерной желтухи (отложение билирубина в ядрах больших полушарий и ствола головного мозга) и желтухи у плода. Это объясняется отсутствием накопления желчных пигментов вследствие их удаления через плацентарное кровообращение и в результате их последующего разрушения в печени матери. Однако если ребенок рождается живым, происходит быстрое повышение уровня билирубина в сыворотке крови с возможным накоплением его в тканях. Это свидетельствует о недостаточной функциональной способности печени новорожденного успешно справляться с большим количеством пигмента, высвобождающегося в процессе гемолиза эритроцитов.

Считается, что если антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развивается внутриутробная мацерация плода или отечная форма гемолитической болезни новорожденного. В большинстве случаев плацента предотвращает проникновение антител к плоду, однако в момент родов барьерные функции плаценты резко нарушаются и материнские антитела проникают к плоду - вызывают гемолиз эритроцитов, но желтуха не успевает еще развиться, она начинает проявляться в первые часы и сутки после рождения ребенка.

Анемия у плода, в результате гемолиза эритроцитов вызывает
компенсаторную реакцию организма, возникновение очагов экстрамедуллярного кроветворения с последующей гепатоспленомегалией. Продукты распада эритроцитов стимулируют костньй мозг к образованию молодых, незрелых форм красной крови. В результате преобладания процесса разрушения эритроцитов над гемопоэзом у плода развивается анемия.

Развивающаяся в результате этой реакции анемия приводит к сердечной недостаточности у плода, появлению универсального отека

(водянка) и внутриутробной гибели плода

Появление и усиление желтухи при гемолитической болезни связано с увеличением в крови новорожденного содержания непрямого билирубина. При ограниченной возможности печени, в отношении перевода непрямого билирубина в прямой, переработка продуктов распада эритроцитов оказывается для нее большой нагрузкой. В связи с этим наблюдается быстрое накопление непрямого билирубина. Последний обладает токсическими свойствами и не выводится почками. Токсичность его проявляется в нарушении тканевого метаболизма за счет выключения дыхательных ферментов и процессов

фосфорилирования. В результате «перегрузки» печени железом, билирубиновыми пигментами и развивающегося фиброза нарушается ее функция, особенно синтез белков, что ведет к гипопротеинемии и к усилению проницаемости сосудов. Возникающая сердечная недостаточность и увеличенная печень приводят к застою в большом круге кровообращения, к выпотеванию жидкости в ткани и полости - развивается анасарка.

ДИАГНОСТИКА

Изоиммунизацию матери можно выявить уже во время стандартного антенатального обследования (скрининга). Исследование антител проводится в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением белка (альбумина) и антиглобулиновой сыворотки Кумбса (прямая и непрямая проба Кумбса). Об активности антител судят по их титру. Чем выше титр, тем более активны антитела.

При антенатальной диагностики гемолитической болезни целесообразно рассматривать различные формы гемолитической болезни, как стадии одного процесса. Анализ сердечной деятельности плодов с различными формами гемолитической болезни показывает, что плод испытывает состояние хронической гипоксии, которая развивается у него вследствие анемии и интоксикации организма продуктами распада эритроцитов, особенно непрямым билирубином.

У плодов с отечной формой гемолитической болезни изменения
сердечной деятельности возникают нередко в первую половину
беременности. Они выражаются снижением числа колебаний частоты
сердцебиения плода за короткие отрезки времени, извращенными
реакциями на функциональные пробы, нарушением внутрижелудочковой проводимости, изменением структуры комплекса QRS, появлением на ФКГ изменений, характерных для состояния гипоксии, сердечными шумами и отсутствием улучшения сердечной деятельности после проведения курса неспецифической десенсибилизирующей терапии.

Применение УЗИ открывает новые возможности в антенатальной диагностике гемолитической болезни и позволяет в динамике следить за ростом и развитием плода. О тяжести гемолитической болезни плода с большой долей вероятности можно судить по величине плаценты.

В конце не осложненной беременности толщина ее не превышает 5 см. О развитии гемолитической болезни плода можно думать при толщине плаценты, превышающей 5 см. При ее толщине, равной 7-8 см, у плода, как правило, наблюдается отечная форма гемолитической болезни. Появление шаровидных пустых зон на эхограмме, выявление двойного контура головки - симптом «короны», гепатоспленомегалия, асцит свидетельствует об универсальном отеке плода и плаценты. Для диагностики болезни легкой и средней тяжести данные УЗ сканирования менее информативны, чем при тяжелой форме.

За последние годы произошли существенные изменения в антенатальной диагностике гемолитической болезни плода в связи с внедрением в практику амниоцентеза с последующим исследованием околоплодных вод.

Околоплодные воды являются сложной, биологически активной средой, обеспечивающей наряду с другими факторами нормальную жизнедеятельность плода. В свою очередь, состояние плода не может не отразиться на составе и качестве амниотической жидкости, являющейся для плода внешней средой. Таким образом, околоплодные воды являются важнейшим источником информации о состоянии плода.

Амниоцентез - операция вхождения в полость амниона иглой для отсасывания небольшого количества амниотической жидкости и последующего ее исследования с диагностической целью. Впервые для диагностики гемолитической болезни новорожденных эта операция была предложена в 1952г.

Показаниями для амниоцентеза являются наличие сенсибилизации при настоящей беременности, мертворождение и гемолитическая болезнь новорожденного при предшествующих беременностях. Первый амниоцентез обычно производят на 30-32-й нед. беременности. В зависимости от результатов исследования околоплодных вод амниоцентез повторяют с двухнедельным или недельным интервалом.

Противопоказаниями к операции мы считаем наличие признаков
угрожающих преждевременных родов, лихорадочное состояние матери,
наличие местных очагов инфекции на коже живота, врожденные
аномалии матки, большие узлы фибромиомы матки, расположение
плаценты на передней стенке матки. Предварительное определение
методом УЗ сканирования места расположения плаценты снижает риск
повреждения ее сосудов, уменьшает возможность плодово-материнского
кровотечения.

При исследовании околоплодных вод определяют их оптическую плотность, протеин по методу Лоури, группу крови плода, титр антител, пол ребенка и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация предусматривает установление:

1. Вид конфликта (резус, АВО, другие антигенные системы).

2. Клиническая форма (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая).

3. Степень тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая).

4. Осложнения (билирубиновая энефалопатия - ядерная желтуха, парезы, параличи и другие неврологические расстройства: геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи» - холестаз, обменные нарушения - гипогликемия и др.).

5. Сопутствующие заболевания и фоновые состояния (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксии и др.).

Согласно наиболее применяемой классификации выделяют три основные формы гемолитической болезни: 1) гемолитическая анемия без желтухи и водянки; 2) гемолитическая анемия с желтухой; 3) гемолитическая анемия с желтухой и водянкой.

ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПЛОДА

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного является патологическим состоянием, при котором происходит гемолиз эритроцитов ребенка под влиянием изоантител матери, проникающих через плацентарный барьер.

Частота гемолшической болезни вследствие несовместимости крови встречается в 0,5% родов, из них по системе АВО составляет 1:200-256 родов. При гетероспецифической беременности развитие гемолитической болезни плода и новорожденного более часто наблюдается при наличии у матери 0 (1) группы крови, у отца (и плода) – А (П) группы. Этот факт, по-видимому, можно объяснить более высоким титром анти-А антител по сравнению с титром анти-В антител и большей активностью антигена А.

Различают две категории групповых антител-агглютининов: естественные, возникающие в процессе формирования организма, и
иммунные, появляющиеся в результате иммунизации антигенами А или В. Появление иммунных антител может быть вызвано либо переливанием несовместимой крови, либо беременностью и родами (или абортом).

Из всех клинических форм гемолитической болезни, развивающейся в результате несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, наиболее часто и наиболее тяжело протекает гемолитическая болезнь при резус-несовместимости.

Резус-фактор был открыт в 1940 г. в результате экспериментальных работ К. Landsteiner и A Wiener с сывороткой крови, полученной от иммунизированных животных.

Дифференциация резус-фактора начинается в ранние сроки внутриутробного развития, он обнаруживается у плода в 8-9 нед. беременности.

В крови человека естественные антитела по отношению к резус-фактору отсутствуют. Иммунные антирезус-антитела появляются в организме в ответ на попадание резус-антигена

Изоиммунизация матери может произойти в результате

переливания или внутримышечного введения Rh-положительной крови Rh-отрицательной женщине. Однако в подавляющем большинстве случаев это связано с попаданием резус-положительных эритроцитов плода в кровоток резус-отрицательной матери в процессе беременности и, особенно, во время родов.

Во время нормальной беременности эритроциты плода проникают через плацентарный барьер у 5% беременных в течение 1 триместра, у 47% - в конце Ш триместра. В большинстве случаев количество попадающих в кровь матери клеток плода невелико и недостаточно для возникновения первичного иммунного ответа. По той или другой причине частота дородовой первичной изоиммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1%. Чаще всего изоиммунизация матери является следствием происходящего во время родов попадания крови плода к матери. Проникновение крови плода в систему кровообращения матери во время родов - скорее правило, чем исключение. Изоиммунизация может происходить даже при попадании всего 0,25 мл резус-положительных клеток плода. Примерно у 30 или 35% резус-отрицательных лиц вообще не отмечается реакции (не могут быть иммунизированы) на резус-положительный антиген. Эта характеристика, по-видимому, находится под генетическим контролем, но до определенной степени зависит от объема Rh-положительной крови, поступающей в сосудистое русло матери.

Если произошла изоиммунизация, то при последующей беременности в организме матери может образовываться большое количество антител (вторичный ответ) даже при незначительном поступлении через плаценту резус-положительных эритроцитов плода. Антирезус-антитела проходят через плаценту и окружают эритроциты плода, делая их чувствительными к разрушающему действию ретикулоэндотелиальной системы.

Наличие в крови резус-отрицательных лиц антирезус-антител является показателем сенсибилизации организма к резус-фактору.

Появление антител у резус-отрицательных людей подчинено различным условиям: повторности попаданий антигена, интервалу между ними, количеству антигена, толерантности организма и т.д. Выработка антител наблюдается через 3-5 мес. И позднее с момента попадания антигена в кровоток. Сенсибилизация организма усиливается по мере продолжающегося действия антигена.

Иммунизация женщин с резус-отрицательной кровью чаще всего наступает в результате беременности и родов плодом с резус-положительной кровью. По мнению большинства исследователей, наиболее вероятное время получения первичного стимула – послеродовый период. Различные оперативные вмешательства в родах, особенно ручное отделение последа, кесарево сечение, намного увеличивают трансплацентарный переход эритроцитов плода в кровь матери. В связи с выраженной антигенностью резус-фактора у большого числа резус-отрицательных женщин в результате трансплацентарного перехода эритроцитов плода развивается иммунизация, частота которой зависит от величины трансплацентарного кровотечения.

После первой беременности резус-положительным плодом сенсибилизируется 10-15 % резус-отрицательных женщин. Если резус-отрицательная женщина избежала иммунизации при первой беременности, то при последующей беременности плодом с резус-положительной кровью она вновь в 10% случаев имеет возможность быть иммунизированной.

К сенсибилизации организма по резус-фактору могут вести не только роды. Причиной ее нередко является самопроизвольное, либо искусственное прерывание беременности. На развитие сенсибилизации, кроме трансплацентарного перехода эритроцитов, влияют группа крови и генотип по резус-фактору у плода. Кроме того, имеют значение пол плода, иммунологическая толерантность организма во время беременности, генетические факторы. Какими бы ни были пути развития сенсибилизации, иммунное состояние, возникнув, остается на всю жизнь. У женщины, сенсибилизированной к резус-фактору, уже при ее первой беременности у плода может развиться гемолитическая болезнь.

ПАТОГЕНЕЗ

Основным повреждающим фактором при гемолитической болезни новорожденного является осложнение повышенного гемолиза - гипербилирубинемия с неконъюгированным билирубином.

Избыточный гемолиз эритроцитов происходит в макрофагах печени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Антиэритроцитарные антитела, которые относятся к иммуноглобулинам класса М и G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти, измененные под действием антител, эритроциты захватываются макрофагами, перечисленными органами и гибнут. Образующееся при этом большое количество неконьюгированного билирубина не может быть выведено печенью и развивается гипербилирубинемия.

Течение гемолитической болезни в период внутриутробного развития не сопровождается возникновением ядерной желтухи (отложение билирубина в ядрах больших полушарий и ствола головного мозга) и желтухи у плода. Это объясняется отсутствием накопления желчных пигментов вследствие их удаления через плацентарное кровообращение и в результате их последующего разрушения в печени матери. Однако если ребенок рождается живым, происходит быстрое повышение уровня билирубина в сыворотке крови с возможным накоплением его в тканях. Это свидетельствует о недостаточной функциональной способности печени новорожденного успешно справляться с большим количеством пигмента, высвобождающегося в процессе гемолиза эритроцитов.

Считается, что если антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развивается внутриутробная мацерация плода или отечная форма гемолитической болезни новорожденного. В большинстве случаев плацента предотвращает проникновение антител к плоду, однако в момент родов барьерные функции плаценты резко нарушаются и материнские антитела проникают к плоду - вызывают гемолиз эритроцитов, но желтуха не успевает еще развиться, она начинает проявляться в первые часы и сутки после рождения ребенка.

Анемия у плода, в результате гемолиза эритроцитов вызывает
компенсаторную реакцию организма, возникновение очагов экстрамедуллярного кроветворения с последующей гепатоспленомегалией. Продукты распада эритроцитов стимулируют костньй мозг к образованию молодых, незрелых форм красной крови. В результате преобладания процесса разрушения эритроцитов над гемопоэзом у плода развивается анемия.

Развивающаяся в результате этой реакции анемия приводит к сердечной недостаточности у плода, появлению универсального отека

(водянка) и внутриутробной гибели плода

Появление и усиление желтухи при гемолитической болезни связано с увеличением в крови новорожденного содержания непрямого билирубина. При ограниченной возможности печени, в отношении перевода непрямого билирубина в прямой, переработка продуктов распада эритроцитов оказывается для нее большой нагрузкой. В связи с этим наблюдается быстрое накопление непрямого билирубина. Последний обладает токсическими свойствами и не выводится почками. Токсичность его проявляется в нарушении тканевого метаболизма за счет выключения дыхательных ферментов и процессов

фосфорилирования. В результате «перегрузки» печени железом, билирубиновыми пигментами и развивающегося фиброза нарушается ее функция, особенно синтез белков, что ведет к гипопротеинемии и к усилению проницаемости сосудов. Возникающая сердечная недостаточность и увеличенная печень приводят к застою в большом круге кровообращения, к выпотеванию жидкости в ткани и полости - развивается анасарка.

ДИАГНОСТИКА

Изоиммунизацию матери можно выявить уже во время стандартного антенатального обследования (скрининга). Исследование антител проводится в изотоническом растворе хлорида натрия с добавлением белка (альбумина) и антиглобулиновой сыворотки Кумбса (прямая и непрямая проба Кумбса). Об активности антител судят по их титру. Чем выше титр, тем более активны антитела.

При антенатальной диагностики гемолитической болезни целесообразно рассматривать различные формы гемолитической болезни, как стадии одного процесса. Анализ сердечной деятельности плодов с различными формами гемолитической болезни показывает, что плод испытывает состояние хронической гипоксии, которая развивается у него вследствие анемии и интоксикации организма продуктами распада эритроцитов, особенно непрямым билирубином.

У плодов с отечной формой гемолитической болезни изменения
сердечной деятельности возникают нередко в первую половину
беременности. Они выражаются снижением числа колебаний частоты
сердцебиения плода за короткие отрезки времени, извращенными
реакциями на функциональные пробы, нарушением внутрижелудочковой проводимости, изменением структуры комплекса QRS, появлением на ФКГ изменений, характерных для состояния гипоксии, сердечными шумами и отсутствием улучшения сердечной деятельности после проведения курса неспецифической десенсибилизирующей терапии.

Применение УЗИ открывает новые возможности в антенатальной диагностике гемолитической болезни и позволяет в динамике следить за ростом и развитием плода. О тяжести гемолитической болезни плода с большой долей вероятности можно судить по величине плаценты.

В конце не осложненной беременности толщина ее не превышает 5 см. О развитии гемолитической болезни плода можно думать при толщине плаценты, превышающей 5 см. При ее толщине, равной 7-8 см, у плода, как правило, наблюдается отечная форма гемолитической болезни. Появление шаровидных пустых зон на эхограмме, выявление двойного контура головки - симптом «короны», гепатоспленомегалия, асцит свидетельствует об универсальном отеке плода и плаценты. Для диагностики болезни легкой и средней тяжести данные УЗ сканирования менее информативны, чем при тяжелой форме.

За последние годы произошли существенные изменения в антенатальной диагностике гемолитической болезни плода в связи с внедрением в практику амниоцентеза с последующим исследованием околоплодных вод.

Околоплодные воды являются сложной, биологически активной средой, обеспечивающей наряду с другими факторами нормальную жизнедеятельность плода. В свою очередь, состояние плода не может не отразиться на составе и качестве амниотической жидкости, являющейся для плода внешней средой. Таким образом, околоплодные воды являются важнейшим источником информации о состоянии плода.

Амниоцентез - операция вхождения в полость амниона иглой для отсасывания небольшого количества амниотической жидкости и последующего ее исследования с диагностической целью. Впервые для диагностики гемолитической болезни новорожденных эта операция была предложена в 1952г.

Показаниями для амниоцентеза являются наличие сенсибилизации при настоящей беременности, мертворождение и гемолитическая болезнь новорожденного при предшествующих беременностях. Первый амниоцентез обычно производят на 30-32-й нед. беременности. В зависимости от результатов исследования околоплодных вод амниоцентез повторяют с двухнедельным или недельным интервалом.

Противопоказаниями к операции мы считаем наличие признаков
угрожающих преждевременных родов, лихорадочное состояние матери,
наличие местных очагов инфекции на коже живота, врожденные
аномалии матки, большие узлы фибромиомы матки, расположение
плаценты на передней стенке матки. Предварительное определение
методом УЗ сканирования места расположения плаценты снижает риск
повреждения ее сосудов, уменьшает возможность плодово-материнского
кровотечения.

При исследовании околоплодных вод определяют их оптическую плотность, протеин по методу Лоури, группу крови плода, титр антител, пол ребенка и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Классификация предусматривает установление:

1. Вид конфликта (резус, АВО, другие антигенные системы).

2. Клиническая форма (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая).

3. Степень тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая).

4. Осложнения (билирубиновая энефалопатия - ядерная желтуха, парезы, параличи и другие неврологические расстройства: геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи» - холестаз, обменные нарушения - гипогликемия и др.).

5. Сопутствующие заболевания и фоновые состояния (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксии и др.).

Согласно наиболее применяемой классификации выделяют три основные формы гемолитической болезни: 1) гемолитическая анемия без желтухи и водянки; 2) гемолитическая анемия с желтухой; 3) гемолитическая анемия с желтухой и водянкой.