Общие сведения о ВИЧ инфекции

Для ВИЧ-инфекции характерна полиорганность поражения. В патологический процесс могут включаться практически все органы, в том числе и органы желудочно-кишечного тракта от ротовой полости до толстого отдела кишечника.

Из поражений желудочно-кишечного тракта наиболее частым является кандидозный стоматит. Он может быть первым и единственным проявлением прогрессирования ВИЧ-инфекции в начале стадии вторичных заболеваний и может отмечаться в сочетании с другими оппортунистическими заболеваниями вплоть до терминальной стадии.

Характерны для ВИЧ-инфекции и поражения пищевода. Они могут возникать на разных стадиях заболевания и их этиологические причины могут быть различны. Так, клинические проявления эзофагита (дисфагия, одинофагия, боли за грудиной), сопровождавшиеся и эндоскопической картиной поражения пищевода, вплоть до изъязвлений, описано у больных, находящихся на самой ранней стадии заболевания, при, так называемой «Острой ВИЧ-инфекции». Однако, поражения пищевода, все же, более характерны для поздних стадий ВИЧ-инфекции. Возникающая при этом дисфагия может приводить к серьезным проблемам в питании. В то же время, по данным Pennacio M. et al., поражения пищевода могут в 48% случаев протекать бессимптомно.

Наиболее частым этиологическим агентом вызывающим заболевания пищевода у больных ВИЧ-инфекцией являются грибы рода Candida (50 70%), в первую очередь Candida albicans. В структуре вторичных заболеваний, обуславливающих возможность постановки диагноза СПИДа, они составляют в нашей стране почти 1/5 и находятся на втором месте после туберкулеза. Следующими по частоте встречаемости являются герпес вирусные поражения пищевода, обусловленные цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса. Частота цитомегаловирусных поражений составляет 10 -20%, вызванных вирусом простого герпеса несколько реже - 2 - 5%.

В целом, дифференциальная диагностика этих поражений может быть довольно сложной, поскольку они представлены, по существу одними клиническими проявлениями, отличающимися, в основном, лишь по степени их выраженности. Для кандидозных эзофагитов характерно (но не обязательно) сочетание с кандидозным поражение полости рта, чаще в виде молочницы, отмечается дисфагия, которая может быть достаточно выраженной, боли при глотании. Загрудинные боли не связанные с глотанием, особенно выраженные, встречаются довольно редко. При эндоскопии выявляются, как правило, диффузные изменения. В запущенных случаях могут развиваться псевдомембранозные поражения, приводящие к непроходимости пищевода. Обычно, кандидозный эзофагит хорошо поддается специфической терапии, однако, может наблюдаться задержка нормализации эндоскопической картины и длительное выделение возбудителя.

В целом, клиническая картина кандидозного эзофагита достаточно типична. Для нее характерны приподнятые, белого цвета бляшки, которые могут переходить в сливающиеся линейные или узловые налеты, с изъязвлением слизистой или без них.

В отличие от кандидозного эзофагита, при поражениях пищевода герпес вирусной этиологии боли при глотании обычно достаточно интенсивны. Характерны сильные загрудинные боли не связанные с актом глотания. Поражения пищевода, визуально наблюдаемые при эндоскопическом исследовании, носят значительно более локализованный характер. При этом поражения цитомегаловирусной этиологии могут иметь вид обширных глубоких, иногда единичных, язв, длинной до 10 сантиметров. Для ВПГ эзофагитов характерны более мелкие (до 1-2 см в диаметре) множественные изъязвления. При инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса, поражения пищевода часто сочетаются с герпетическими высыпаниями в полости рта.

Этиологическая структура заболеваний пищевода у больных ВИЧ-инфекцией не ограничены тремя вышеперечисленными агентами. Описаны поражения вызванные грибами класса Zygomicetes, Actinomycetales, вирусами (Epstein-Baar, Papovavirus), бактериями (лактобациллы, b-гемолитический стрептококк и др.), микобактериями.

Инфекционный эзофагит чаще всего ограничивается слизистой оболочкой и только в исключительных случаях вызывает трансмуральное воспаление, которое может привести к образованию стеноза или фистулы.

При невозможности быстрого проведения адекватного обследования или получения неопределенных его результатов дополнительным диагностическим критерием может являться ответ на проводимую терапию. При этом при кандидозном и ВПГ поражении пищевода характерен быстрый ответ на адекватную терапию, а при ЦМВ инфекции часто приходится прибегать к препаратам резерва.
При лечении поражений пищевода, развивающихся у больных ВИЧ-инфекцией, следует учитывать, что эти поражения, даже если в настоящее время они определяют тяжесть состояния больного, являются лишь следствием основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Поэтому, помимо этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии вторичного заболевания (в данном случае заболевания пищевода) необходимо проводить терапию, направленную на подавление репликации вируса иммунодефицита человека. Проведение эффективной противоретровирусной терапии является важным условием как успеха лечения острых проявлений вторичного заболевания, так и, особенно, предотвращения, или, по крайней мере, отсрочки его рецидивов.

Характерные для ВИЧ-инфекции заболевания онкологической природы, в первую очередь саркома Капоши и лимфомы, также могут протекать с поражениями органов желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев, однако, они не проявляются клинически и могут являются случайными находками при проведении эндоскопического исследования по другому поводу или обнаруживаться на секции. Следует отметить, что у больных ВИЧ-инфекцией имеющих элементы саркомы Капоши на коже и, особенно, на слизистых эндоскопические исследования органов желудочно-кишечного тракта могут проводиться специально, с целью выяснения распространенности процесса, что может иметь решающее значения для определения тактики лечения.

В целом спектр возбудителей, способных вызывать у больных ВИЧ-инфекцией поражения желудочно-кишечного тракта, достаточно широк.

Из заболеваний вызываемых простейшими наиболее типичным считается криптоспоридиоз. Он чаще встречается в странах с жарким климатом, но наблюдается и в условиях умеренного климата, в том числе и в России. Описаны случаи передачи криптоспоридий, как и других простейших (в частности амеб и лямблий) от человека к человеку у мужчин гомосексуалистов при половых контактах. Также могут отмечаться изоспороз, микроспоридиоз, циклоспороз, бластомикоз, висцеральный лейшманиоз.
Поражения желудочно-кишечного тракта бактериальной этиологии зачастую вызываются теми же агентами, что и у не ВИЧ-инфицированных лиц (салмонеллезы, шигеллезы), однако протекают более тяжело. На фоне характерного для ВИЧ-инфекции иммунодефицита развиваются поражения микобактериальной этиологии (туберкулез, атипичные микобактериозы). У мужчин гомосексуалистов могут отмечаться колиты и проктосигмоидиты кампилобактериозной этиологии. Кроме того, для них типичны поражения прямой кишки гонококковой этиологии, проявления сифилиса (твердый шанкр, кондиломы, полипоподобные образования).

Из вирусных оппортунистических заболеваний для ВИЧ-инфекции характерны поражения, обусловленные цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса. Помимо стоматитов и эзофагитов эти возбудители могут вызывать поражения и других отделов ЖКТ. В частности тяжелые колиты, которые могут завершиться перфорацией и приводить к смертельному исходу. Могут отмечаться гепатиты, обусловленные ВПГ. Поражения ЖКТ вызванные вирусом простого герпеса часто сочетаются с герпетическими поражениями кожи и видимых слизистых, что облегчает их диагностику.
Из грибковых поражений наиболее типичным является кандидоз.

Помимо ранее описанных и наиболее типичных для ВИЧ-инфекции кандидозного стоматита и эзофагита может отмечаться энтероколит кандидозной этиологии. В эндемичных районах может отмечаться гистоплазмоз.

Единственным опортунистическим гельминтозом является стронгилоидоз. Обычно возбудитель паразитирует в двенадцатиперстной кишке, но может проникать и в другие отделы тонкой кишки и толстый отдел кишечника, а также в желчные протоки и поджелудочную железу, мезентериальные лимфоузлы. Могут отмечаться также поражения легких и кожи.

 

Патогенез

 

Исследования причины развития нарушений со стороны ЖКТ показали присутствие ВИЧ в слизистой оболочке кишечника у пациентов с кишечными расстройствами, а также у пациентов на бессимптомной стадии развития инфекции. Некоторые исследования продемонстрировали, что определенные изоляты ВИЧ-1 могут инфицировать клетки кишечника за счет CD4-независимого механизма.

 

В связи с этим важно отметить, что эпителиальные клетки содержат рецепторы к хемокинам и другие потенциальные структуры на клеточной мембране для связывания и возможного поглощения вирусов. Во многих случаях, особенно у людей с концентрацией CD4+-лимфоцитов выше 200 клеток/мкл, ВИЧ является единственным патогеном, который обнаруживается в кишечнике. Таким образом, вирус может «поселяться» в этом органе, так же как и в мозге. Комплемент может усиливать инфицирование эпителиальных клеток и участвовать в распространении вируса через кишечник и шейку матки.

 

Обращает на себя внимание присутствие ВИЧ в хромаффинных клетках слизистой кишечника. Эти цитокин- и гормон-продуцирующие клетки разбросаны на всем протяжении кишечного тракта и отвечают за нормальную моторику и функции кишечника. ВИЧ-инфекция кишечника особенно ярко выражена в лимфоидных тканях ЖКТ. Содержание лимфоцитов в ЖКТ весьма велико; лимфоидные структуры ЖКТ называют GALT - gutassociated lymphoid tissue, т.е. ассоциированная с кишечником лимфоидная ткань, состоящая из фолликулов (пейеровы бляшки, индуктивный компонент) и лимфоцтитов собственной пластинки (Т-лимфоциты lamina propria, эффекторный компонент). Активированные антигенами CD4+-клетки экспрессируют CCR5 и мигрируют в базальную пластинку в качестве эффекторных Т-лимфоцитов кишечника. При уменьшении количества антигенов они превращаются в покоящиеся CCR5+-клетки.

 

Один из механизмов, обеспечивающих миграцию CD4 Т-клеток в стенку кишки, связан с экспрессией на лимфоцитах адгезивных молекул «аддрессинов к клеткам слизистой оболочки 1»; экспрессия этих адрессинов возрастает при развитии оппортунистических инфекций кишечника. Недавно проведенные исследования показали, что через несколько дней после острого инфицирования проникший R5-вирус связывается с активированными и покоящимися CCR5-экспрессирующими CD4+-Т-клетками памяти в базальной пластинке. Покоящиеся клетки, по-видимому, представляют собой недавно активированную популяцию клеток, которые вновь вернулись в состояние покоя (отрицательные по антигенам CD25 и Ki67).

 

Они экспрессируют достаточное количество CCR5-рецепторов, достаточный уровень нуклеотидов и активаторов транскрипции, в результате чего в них, в отличие от настоящих покоящихся CD4+-Т-клеток, поддерживается продуктивная ВИЧ-инфекция.

Как наблюдается при SIV-инфекции, в кишечнике происходит очень раннее инфицирование и разрушение CD4+-клеток R5 биотипом ВИЧ, которое продолжается на всем протяжении инфекции. Гибель CD4+-клеток в кишечнике, впервые описанная несколько лет назад, также может быть связана с апоптозом, индуцированным вирусами биотипа R5. В некоторых исследованиях наблюдали селективную передачу R5-виpyca на CD4+-клетки от эпителиальных клеток кишечника, экспрессирующих DC-SIGN и CCR5. Кишечная инфекция носит непрерывный характер в связи с постоянным поступлением CD4+-Т-клеток из кровотока.

 

Считают, что примерно 80% покоящихся CD4+-Т-клеток в кишечном тракте (в особенности в базальной пластинке) и в других тканях организма (в частности, в крови и лимфоидной ткани) разрушаются в течение 4-10 дней после проникновения вируса в организм. Эти клетки погибают вследствие прямого цитопатогенного действия вируса, убийства цитотоксическими Т-лимфоцитами или Fas/Fas-лиганд-зависимого апоптоза, который, скорее всего, активируется под действием белков оболочки вируса. Апоптозу в большей степени подвергаются CD4+-, но не CD8+-клетки.

Гистология кишечника. Биопсия толстой кишки ВИЧ-инфицированного пациента с хронической диареей на фоне отсутствия определяемых патогенов. В образце, полученном при биопсии, наблюдаются только признаки умеренно выраженного хронического воспаления, без повреждения эпителиальных клеток или острого воспаления. (Гематоксилин и эозин; оригинальное увеличение, х125.)

 

Гибель CD4+-клеток приводит к наиболее неблагоприятным последствиям в ЖКТ, поскольку большинство клеток базальной пластинки представляет собой покоящиеся клетки памяти. В этой ткани, как и в периферических лимфатических узлах, происходит гибель как инфицированных, так и неинфицированных клеток. Существенно уменьшается количество CCR5+-CD4+-T-клеток, экспрессирующих рецептор тропности к кишечнику интегрин а4b7; такие CD4+-клетки могут восстанавливаться при проведении противоретровирусного лечения.

Гибель CD4+-клеток в кишечнике, возможно частично, отвечает за уменьшение вирусемии после стадии острой инфекции (вследствие уменьшения количества клеток-мишеней).

 

В результате действия вируса у обезьян с хронической SIV-инфекцией в слизистой оболочке содержится всего от 1 до 3% от нормального количества CD4+-Т-клеток; при развитии заболевания их число уменьшается до 0,5%. Эти данные, полученные на приматах, также говорят в пользу того, что в первые дни после инфицирования клеточный компонент иммунного ответа, который должен реагировать на попадания различных патогенов в организм, либо быстро блокируется, либо вообще не активируется. Аналогичные наблюдения недавно были сделаны при внутривлагалищной инокуляции SIV; противовирусная реакция CD8+-клеток развивалась существенно позже. В некоторых случаях при проведении исследований в кишечнике животных обнаруживаются оппортунистические инфекции. У обезьян с небольшим содержанием вируса в ЖКТ клинический прогноз заболевания был более благоприятным. Восстановление CD4+-клеток, которое, по-видимому, замедляется, может определять клинический исход заболевания.

 

Во многих случаях при хронической ВИЧ-инфекции в ЖКТ обнаруживается некоторое количество Т-клеток, но обычно CD4+-Т-клетки присутствуют там в очень небольшом количестве. Эти наблюдения говорят о том, что показатели периферической крови не всегда отражают реальное состояние клеток иммунной системы организма в целом. Как упоминали выше, уже известно, что количество циркулирующих в крови CD4+-клеток, среди которых клетки памяти составляют всего 15%, может не отражать ситуацию, наблюдающуюся в лимфатических узлах.

 

В настоящее время этот факт получил подтверждение в виде данных об интенсивности инфицирования лимфоидной ткани ЖКТ, в которой содержится большое количество CD4+-клеток памяти. Кроме того, небольшое содержание CD4+-Т-клеток не всегда связано с текущими процессами поступления, инфицирования и гибели CD4+-клеток. Важно отметить, что не всегда возможно быстрое вторичное заселение CD4+-клеток в кишечник, даже после проведения HAART, несмотря на увеличение количества циркулирующих CD4+-клеток. Отчасти недостаточное восстановление CD4+-клеток объясняется продолжением репликации вируса в лимфоидной ткани кишечника, что, скорее всего, связано с недостаточным действием HAART в тканях слизистой оболочки.

 

При успешном проведении противоретровирусной терапии на ранних стадиях инфекционного процесса на модели SIV наблюдали полное восстановление лимфоидных тканей кишечника. Проведение HAART также приводит к уменьшению концентрации РНК ВИЧ и апоптоза, а также клинических симптомов вирусной инфекции в кишечнике.

 

Данные о гибели CD4+-клеток в кишечнике являются аргументом за раннее назначение антиретровирусного лечения при ВИЧ-инфекции (в течение первых дней после заражения), до серо-конверсии.

В противном случае большую часть повреждений лимфоидных тканей кишечника, происходящих на ранней стадии, нельзя предотвратить. Кроме того, поскольку у пациентов, получающих HAART, не наблюдается существенного восстановления CD4+-Т-клеток в ЖКТ, крайне необходима разработка методов, позволяющих вернуть лимфоидные клетки в этот важнейший орган. Некоторые исследователи считают, что в данном случае были бы особенно эффективны методы лечения, обеспечивающие защиту ССR5+-клеток. Этот вопрос требует дальнейшего изучения.

 

Несмотря на то, что CD4+-клетки базальной пластинки рассматриваются в качестве первичной мишени для ВИЧ в ЖКТ, некоторые исследования на человеке показали признаки ВИЧ-инфекции в макрофагах, в особенности при появлении симптомов со стороны кишечника. Моноциты крови мигрируют в слизистую оболочку, где происходит их дифференцировка в макрофаги базальной пластинки в присутствии факторов, выделяемых клетками стромы. Инфицированные макрофаги, несмотря на их небольшое содержание (0,06% от общего числа мононуклеарных клеток базальной пластинки), могут являться важным резервуаром вируса и источником некоторых токсичных цитокинов.

 

Скорее всего, они представляют собой клетки, сохранившиеся в ЖКТ после того, как произошло сильное уменьшение количества CD4+-клеток. В поддержку этих данных, касающихся ВИЧ-инфицирования ЖКТ, были описаны штаммы ВИЧ кишечного происхождения, обладающие некоторыми особенностями, отличающими их от вирусов, выделенных из крови тех же пациентов. Как отмечали выше, эти вирусы обычно представляют собой R5-изоляты, обладающие сродством к макрофагам.

 

Кроме того, в изолятах SIV, выделенных из кишечника и мозга одних и тех же обезьян, обнаруживались генетические особенности, позволяющие предполагать независимую эволюцию разновидностей вируса в этих органах организма животного. Такая же картина может быть характерна и для ВИЧ.

 

 

Клиническая картина

Желудочно-кишечный тракт является одной из главных мишеней для разнообразных оппортунистических инфекций и опухолей у ВИЧ-инфицированных и больных СПИД.

Наиболее частые формы поражения желудочно-кишечного тракта у больных СПИД:

· стоматит (кандида, герпес симплекс, цитомегаловирус);

· эзофагит (кандида, герпес симплекс, цитомегаловирус);

· гастрит (цитомегаловирус, атипичные микобактерии, криптоспоридии);

· энтероколит (цитомегаловирус, атипичные микобактерии, криптоспоридии, стронгилоиды, лямблии, амебы дизентерийные, сальмонеллы, шигеллы, кампилобактерии);

· колит, проктит (цитомегаловирус, герпес симплекс, гонококк, хламидии, дизентерийная амеба, клостридии);

· гепатит (цитомегаловирус, атипичные микобактерии, вирус гепатита В);

· холецистит, холангит (цитомегаловирус, криптоспоридии).

При кандидозном стоматите различают три основные формы поражения желудочно-кишечного тракта:

· псевдомембранозный кандидоз (молочница);

· атрофический кандидоз;

· ангулярный хейлит.

Герпетический стоматит протекает с образованием множества пузырьков, расположенных на слизистой, которые быстро сливаются и некротизируются с выделением гнойного экссудата.

При кандидозном эзофагите пациенты обращают внимание на дисфагию, загрудинные боли, дискомфорт, жжение за грудиной, тошноту.

В случае криптоспоридиоза тонкого и толстого кишечника отмечается непрекращающаяся водянистая диарея, иногда до 150 раз в сутки, ей сопутствуют спастические боли в животе и умеренная лихорадка. Быстро уменьшается масса тела.

При изоспорозе кишечника отмечаются:

· лихорадка;

· диарея;

· стеаторея;

· потеря массы тела;

· спастические боли в животе.

Диарея иногда носит дизентериоподобный характер.

Атипичный микобактериоз кишечника характеризуется:

· диареей;

· потерей веса;

· болями в животе;

· лихорадкой свыше 38 °С.

Вирус простого герпеса чаще вызывает поражение толстой кишки, проявляющееся глубокими дефектами слизистой оболочки.

Стронгилоидоз кишечника протекает с болями в животе, диареей, эозинофилией. Стул приобретает гнилостный характер, содержит слизь и кровь.

Наступают:

· обезвоживание организма;

· анемия;

· кахексия.

Кампилобактериальный энтероколит протекает с болями в животе и лихорадкой, стул содержит кровь и гной.

Лямблиоз кишечника протекает с типичными симптомами тошноты, вздутием живота, диареей, спастическими болями в животе, отрыжкой.

Поражение прямой кишки, анальной и перианальной областей вирусом простого герпеса сопровождается сильными болями в области ануса, запорами, тенезмами, кровянистыми выделениями, протекают на фоне общей слабости, лихорадки с ознобом, головной боли, паховой аденопатии.