Лечение стабильной стенокардии

Лечение стенокардии преследует две основные цели. Первая - улучшить прогноз и предупредить возникновение инфаркта миокарда или внезапной смерти, и, соответственно, увеличить продолжительность жизни. Вторая - уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии для улучшения качества жизни.

Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией, рекомендуются всем пациентам с ангинозными приступами при отсутствии противопоказаний. В первую очередь речь идет об антиагрегантах (ацетилсалициловая кислота), β-адреноблокаторах (как препаратах выбора у пациентов с приступами стенокардии или при диагностике эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов) и гиполипидемических средствах (при наличии дислипидемий), а также иАПФ. По отношению к антиангинальный средствам у больных стабильной стенокардией справедливы следующие положения:

- антиангинальные препараты устраняют или уменьшают симптомы заболевания;

- антиангинальная комбинированная терапия несколько эффективнее, чем монотерапия;

- увеличение продолжительности жизни при применении антиангинальных препаратов требует дополнительных доказательств;

- острые ишемические эпизоды предотвращают ацетилсалициловая кислота, β-адреноблокаторы, статины, ингибиторыАПФ.

Лечение пациентов со стабильной стенокардией следует проводить с учетом ее функционального класса (ФК). Это предполагает у больных с I ФК купирование приступа стенокардии при тяжелых физических нагрузках. Как правило, назначают нитроглицерин сублингвально (прерывистое применение). Дальнейшая терапия складывается из

мероприятий, связанных с нормализацией режима труда и отдыха, устранения психоэмоциональных стрессов, факторов риска. Для ле- чения стенокардии I ФК возможно назначение антиагрегантов и гипо- липидемических средств (в случае наличия дислипидемий).

У больных II ФК можно использовать антиангинальные препараты, принадлежащие к одной из следующих групп: β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты - либо в качестве монотерапии, либо в комбинации. Именно в такой последовательности реко- мендуется назначать эти классы лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии, а также использовать их различные комбинации. Препаратами выбора в этом случае являются β-адреноблокаторы, при неэффективности или выраженных побочных эффектах которых следует назначать нитраты или БКК.

Если сопутствующими заболеваниями являются артериальная гипертензия или тахиаритмии, целесообразно назначение β-адреноблокаторов или фенилалкиламиновых БКК. При наличии бронхиальной астмы препаратами выбора являются БКК или нитраты. Если стабильная стенокардия протекает на фоне сердечной недостаточности, предпочтение следует отдавать β-адреноблокаторам или нитратам, а назначение фенилалкиламиновых БКК не рекомендуется. Наличие у больных ИБС сахарного диабета делает необходимым дополнительное введение в терапию иАПФ. Кроме того, больным со II ФК показана антиагрегантная терапия и назначение гиполипидемических средств (в случае наличия дислипидемий).

Если монотерапия неэффективна, то используют комбинированную антиангинальную терапию. Показаниями к ее проведению являются:

- неэффективность монотерапии у больных II ФК;

- непереносимость стандартных доз препаратов;

- ИБС с частыми нарушениями сердечного ритма (II-IV ФК);

- ИБС, протекающая с сердечной недостаточностью (IV ФК) или другими сопутствующими заболеваниями;

- коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов, возникающих при монотерапии.

Наиболее часто используют следующие комбинации: 1. β -адреноблокаторы и нитраты. Сочетание препаратов этих групп дает выраженный антиангинальный эффект и оказывает положительное влияние на гемодинамические показатели. Комбинация предпоч- тительнее у больных с нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией. Кроме того, данная комбинация может быть использована у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН.

2. Блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Результаты комбинированного применения БКК и нитратов противоречивы. По данным ряда исследователей, при добавлении БКК к нитратам можно получить более выраженный антиангинальный эффект, чем при монотерапии. Наряду с этим показано, что присоединение к изосорбида динитрату нифедипина или верапамила не приводит к усилению антиангинального эффекта по сравнению с монотерапией этими препаратами. Дополнительное назначение БКК (фенилалкиламинов и бензотиазе- пинов), безусловно, целесообразно для профилактики резистентности к нитратам (в безнитратный период).

3. β -адреноблокаторы и БКК (производные дигидропиридинов) - комбинация препаратов не превосходит лечение каждым из этих препаратов в отдельности. Хотя β-адреноблокатор в этой комбинации способен нивелировать рефлекторную тахикардию, вызываемую дигидропиридиновыми БКК. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК - производных фенилалкиламинов практически не используется из-за взаимного потенцирования кардиодепрессивного действия.

Схема поэтапного лечения больных со стабильной стенокардией представленавтабл. 1.19.

Таблица 1.19. Схема ступенчатого назначения антиангинальных препаратов больным со стабильной стенокардией различных функциональных классов (Лупанов В. П., Агеев Ф. Т., 2004, с изменениями)

Окончаниетабл. 1.19

Примечание: нитрат может быть заменен молсидомином; при отсутствии противопоказаний - постоянный прием ацетилсалициловой кислоты или клопидогрела; при дислипидемии - прием статинов; прием иАПФ - в соответствии с рекомендациями (см. выше).

При лечении больных ИБС важные задачи решаются в рамках вторичной профилактики. К ним относятся: предотвращение преждевременной смерти, торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение частоты и сроков госпитализаций, особенно срочных. Для этого используют антиагреганты, β-адреноблокаторы, иАПФ и статины.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

• Лечение стабильной стенокардии II-III ФК следует проводить одним или несколькими антиангинальными препаратами, которые пациент должен принимать регулярно.

• Препаратами первой линии при отсутствии противопоказаний являются β-адреноблокаторы.

• Интенсивность лекарственной терапии и необходимость комбинирования нескольких антиангинальных средств в значительной степени определяются тяжестью проявлений стенокардии.

• Дополнительно к антиангинальным средствам необходимо назначение антиагрегантных и гиполипидемических препаратов, а у значительной части больных - иАПФ.

Лечение вариантной стенокардии

Установлено, что в генезе вариантной стенокардии Принцметала (ВС) ведущую роль играет локальный спазм эпикардиальной коро-

нарной артерии, вызывающий трансмуральную ишемию в соответствующей зоне кровоснабжения миокарда. Отмечается повышенная чувствительность данного участка коронарной артерии к вазоспастическим стимулам (эргоновин, ацетилхолин, лейкотриены, серотонин и пр.). Вариантная стенокардия может возникать как на фоне стенозирующего атеросклероза сонных артерий (часто зона спазма находится в области бляшки), так и у лиц с внешне интактными коронарными артериями.

Самыми эффективными средствами купирования приступов вариантной стенокардии являются нитраты (сублингвально таблетки или спрей), а их пролонгированные формы можно с успехом применять для профилактики приступов. Центральную роль в лечении ВС играют блокаторы кальциевых каналов, способные предупредить и разрешить возникающий спазм артерий. Разные точки приложения эффекта делают выгодной комбинацию БКК с нитратами - это является основой терапии ВС. Есть также сведения о потенциальной эффективности α-адреноблокаторов (празозин) у пациентов с ВС.

Традиционно применяемые при стенокардии β-адреноблокаторы и ацетилсалициловая кислота могут оказать нежелатель- ное действие у больных ВС. Неселективные БАБ могут усилить вазоконстрикцию за счет влияния на β ₂- адренорецепторы (в отношении селективных препаратов определенных данных нет), АЦСК - спровоцировать вазоспазм путем блокады синтеза вазодилататора - простациклина. Между тем, у больных с тяжелым атеросклерозом или нестабильной стенокардией применение БАБ и ацетилсалициловой кислоты может оказаться необходимым для адекватного контроля стенокардии, провоцирующейся повышением потребности миокарда в кислороде. Тогда эти препараты сочетают с нитратами и БКК. При наличии выраженного коронаросклероза больным с ВС показана реваскуляризация, при интактных коронарных артериях - консервативное лечение на протяжении длительного времени. Для контроля ВС нередко приходится ис- пользовать БКК и нитраты в максимально переносимых дозах. У большинства пациентов в течение 3-6 месяцев симптомы ВС спонтанно регрессируют, но могут возникать рецидивы болезни, чувствительные к ранее проводимому лечению.

ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ (НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ИНФАРКТА МИОКАРДА)

Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда - формы ишемической болезни сердца, требующие неотложной помощи. Поскольку нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда имеют общий патогенез, связанный с внутрикоронарным тромбозом, их часто объединяют понятием «острый коронарный синдром» (ОКС). Классификация нестабильной стенокардии представлена в табл. 1.20.

Таблица 1.20. Классификация нестабильной стенокардии (Hamm С. W., Braunwald E., 2000)

Основные варианты нестабильной стенокардии

Окончание таблицы

Основной причиной развития ОКС является разрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия с последующим тромбозом коронарной артерии и возникновением острой ишемии. Как показали многочисленные исследования, чем раньше начато необходимое лечение, тем больше надежды на благоприятный прогноз у конкретного пациента. На этапе первичного обследования больным с подозрением на нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда устанавливают диагноз «острый коронарный синдром». Это означает, что лечение следует начинать до выяснения окончательного диагноза, при этом пациентов следует вести как больных инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией.

Острая ишемия миокарда может быть признаком развивающегося ИМ, но далеко не всегда означает некроз кардиомиоцитов (нестабильная стенокардия). При определении тактики лечения важно диффе- ренцировать ОКС со стойким подъемом сегмента SТ на ЭКГ и ОКС без стойкого подъема сегмента ST (схема 1.6).

Схема 1.6. Классификация и исходы острых коронарных синдромов

Больные с ОКС со стойким подъемом ST- это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и стойким подъемом сегмента ST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. Главной задачей лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда - реперфузия ишемизированного миокарда. Для этого используют как фармакологические методы - введение тромболитиков, так и хирургические - чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).

Больные с ОКС без стойкого подъема ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свиде- тельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т, хотя у части пациентов ЭКГ при поступлении может быть нормальной. Тромболитические агенты в лечении таких больных не используют. Основные задачи лечения заключаются в поддержании проходимости коронарной артерии путем ограничения и предупреждении внутри- коронарного тромбообразования и дистальных тромбоэмболии, ликвидации ишемии (консервативным или оперативным путем).

Как известно, современная тактика ведения больных ОКС подразумевает возможность раннего хирургического вмешательства, особенно у пациентов с высоким риском неблагоприятного исхода. Однако сегодня в России лишь ограниченное число крупных медицинских центров располагают возможностями выполнения неотложных операций на коронарных артериях. Поэтому для большинства пациентов адекватная консервативная терапия - единственно возможный вариант лечения.

Цель лечения ОКС - ликвидация ишемии и ее осложнений, предупреждение развития некроза миокарда (или дальнейшего его распространения), в конечном счете - улучшение прогноза.

Исходя из общности патогенеза ОКС, основными направлениями их медикаментозной терапии следует считать:

- лизис тромба, обтурирующего коронарную артерию (для ОКС с подъемом ST);

-предупреждение дальнейшего тромбообразования, микроэмболизации и создание условий для спонтанного лизиса тромба, не закрывающего просвет сосуда;

- ликвидацию ишемии и предупреждение ее возникновения;

- обезболивание;

- профилактику и лечение осложнений (лечение сердечной недостаточности, шока, профилактику и лечение аритмий и т. д.);

- начало мероприятий по вторичной профилактике.

В обобщенном виде предполагаемые механизмы действия различных лечебных вмешательств при ИМ представлены в табл. 1.21.

Основные группы фармакологических средств, используемых при лечении ОКС:

• Антитромботические средства (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики).

• Антиишемические средства (нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов).

• Препараты других групп (анальгетики, иАПФ, статины и пр.).

Антитромботические средства

1. Антиагреганты (см. выше).

2. Антикоагулянты:

2.1. Прямогодействия.

2.1.1. Нефракционированный гепарин:

• Гепарин (Пуларин).

2.1.2. Низкомолекулярные гепарины:

• Дальтепарин (Фрагмин).

• Надропаприн (Фраксипарин).

• Цертопарин (Сандопарин).

• Тинзапарин (Логипарин).

• Эноксапарин (Клексан).

2.1.3. Гепариноиды (парентеральные ингибиторы Ха фактора):

• Фондапаринукс (Арикстра).

• Идрапаринукс.

2.1.4. Пероральные ингибиторы Ха фактора:

• Ривароксабан (Ксарелто).

• Апиксабан.

2.1.5. Гирудин и гирудиноиды:

• Гирудин (Лепирудин).

• Бивалирудин (Ангиомакс, Ангиокс).

2.2. Непрямогодействия. 2.2.1. Производные кумарина: 2.2.1.1. Монокумарины.

• Варфарин (Кумадин).

• Фенпрокумон (Маркумар).

Таблица 1.21. Предполагаемые механизмы действия различных лечебных вмешательств при инфаркте миокарда (Преображенский Д. В., 1994, с изменениями)

• Аценокумарол (Синкумар). 2.2.1.2. Дикумарины.

• Бисгидроксикумарол (Дикумарин).

• Этилбискумацетат (Неодикумарин).

2.2.2. Производныеиндандиона:

• Фениндион (Фенилин).

• Дифенадион (Дипаксин).

2.2.3. Непрямые фибринолитики:

I поколение:

• Урокиназа (Урокидан).

• Стрептокиназа (Стрептолиаза).

II поколение:

• Ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (Анистреплаза, АПСАК).

• Алтеплаза (Актилизе).

• Проурокиназа (Пуролаза). III поколение (мутантные):

• Тенектеплаза (Метализе).

• Ретеплаза (Рапилизин).

Основные точки приложения средств, влияющих на свертываемость крови, представлены на схеме 1.7.

У больных ИМ без подъема ST лечение начинается с назначения антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов, в то время как у пациентов со стойким подъемом сегмента SТ терапия включает при- менение фибринолитиков. У больных ИМ без подъема SТ использование фибринолитиков опасно.

Принципы использования антиагрегантов при ОКС:

- антиагреганты - обязательный компонент терапии ОКС, их следует назначить как можно раньше, при этом лечение начинают с нагрузочных доз;

- ацетилсалициловую кислоту назначают всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний; в случае непереносимости АЦСК препарат заменяют на клопидогрел;

- антиагреганты, как правило, сочетают с введением гепарина или его низкомолекулярных фракций;

- активность антиагрегантной терапии определяется тяжестью течения ОКС и прогнозом больного, целесообразно комбини- ровать антиагреганты с разным механизмом действия перед планируемым ЧKB и у больных с высоким риском неблагоприятного прогноза.

Схема 1.7. Основные точки приложения некоторыхсредств, влияющих на свертываемость крови

Средством выбора среди антиагрегантов при ОКС является ацетилсалициловая кислота в первой дозе 250 мг (желательно разжевать таблетку обычной, а не кишечнорастворимой АЦСК) и в дальнейшем по 75-160 мг 1 раз в сутки ежедневно. Принимать препарат необходимо неопределенно долго (пожизненно). Пациентам, у которых планируется проведение тромболитической терапии, более безопасно ограничить первую дозу АЦСК 160 мг.

При непереносимости ацетилсалициловой кислоты назначают антиагреганты из группы тиенопиридинов (клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг однократно с последующим переходом на дозу 75 мг/сут;

тиклопидин по 250 мг 2 раза в сутки с нагрузочной дозой в 500 мг). В последние годы показана целесообразность комбинированного назначения всем больным с ОКС (АЦСК и клопидогрела). Такую терапию следует продолжать в течение по крайней мере 1 месяц, оптимально до 1 года.

К антиагрегантным препаратам (АЦСК и/или тиенопиридинам) следует добавить нефракционированный гепарин, низкомолекуляр- ные гепарины, фондапаримукс или бивалирудин.

У больных с продолжающейся ишемией миокарда или высоким риском неблагоприятных исходов, а также когда планируется выпол- нение ангиопластики и/или стентирования коронарных артерий, могут использовать антиагреганты - блокаторы GP ПЬ/Ша-рецепторов в добавление к АЦСК и внутривенной инфузии НФГ. Для этих целей одобрено применение эптифибатида и тирофибана. Абциксимаб можно использовать в течение 12-24 ч, если в ближайшие 24 ч планируется выполнение ангиопластики и/или стентирования коронарных арте- рий. Способ применения препаратов представлен ниже.

Применение некоторых антиагрегантов при ОКС

Длительный прием препаратов этой группы в добавление к АЦСК нежелателен, так как сопровождается увеличением летальности.

Принципы назначения прямых антикоагулянтов при ОКС

• Антикоагулянты прямого действия, в первую очередь гепарины - обязательный элемент лечения ОКС, терапию гепаринами начинают сразу при поступлении больного.

• Нефракционированный гепарин при терапии коронарного тромбоза применяют внутривенно для поддержания устойчивой его концентрации в крови.

• Вместо нефракционированного гепарина при ОКС без подъема ST можно использовать низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс или бивалирудин.

• Если гепарины вызывают тромбоцитопению, в качестве антикоагулянта возможно использование гирудина или бивалирудина.

• Отмену гепаринов целесообразно выполнять постепенно для предупреждения возможной реактивной гиперкоагуляции.

• Не рекомендуется менять антикоагулянт в процессе лечения ОКС.

• НФГ вводят внутривенно болюсом 60-70 ЕД/кг (но не более 5000 ЕД) с последующим переходом на постоянную внутривенную инфузию с начальной скоростью 12-15 ЕД/кг в час (но не более 1000 ЕД/ч). Длительность введения НФГ должна быть не менее 48 ч, но не более 7 дней. Следует помнить, что нитроглицерин снижает антикоагулянтную активность гепарина.

Удовлетворяя требованиям по высокому уровню антикоагулянтного эффекта, гепарин все-таки не является идеальным антикоагулянтом. Постоянное инфузионное введение представляется неудобным при длительном применении, а подкожное введение, широко используемое в России, дает небольшую гарантию достижения предсказуемой и постоянной антикоагуляции. Кроме того, гепарин может вызвать геморрагический синдром, тромбоцитопению, аллергическиереакции, остеопороз.

Определенными преимуществами перед НФГ обладают низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые получают путем ферментной или химической деполимеризации НФГ. В отличие от НФГ, взаимодействующего как с Ха, так и со IIа факторами свертывания крови (соотношение 1:1), НМГ преимущественно блокируют ключевой Ха фактор (соотношение анти-Ха/анти-IIа активностей 2:1-4:1). Кроме того, НМГ имеют большую биодоступность после подкожного введения, чем НФГ (100% по сравнению с 30% у гепарина) и больший (в 2-4 раза) период полувыведения. Надропарин и дальтепарин не уступают НФГ в лечении ИМ, а эноксапарин превосходит его (в том числе при ИМ с подъемом ST). Способ применения препаратов представлен в табл. 1.22.

Таблица 1.22. Применение низкомолекулярных гепаринов при остром коронарном синдроме

Окончаниетабл. 1.22

При ОКС без подъема SТ только эноксапарин может быть отменен через 2-3 суток от начала его использования, так как именно такой была минимальная требуемая продолжительность лечения этим препаратом в исследованиях ESSENCE и TIMI IIВ. Дальтепарин и надропарин должны применяться значительно дольше: надропарин - не менее 4-6 суток, дальтепарин - не менее 5 суток. У больных ОКС, у которых проводили тромболитическую терапию, обязательным является применение эноксапарина (или фондапаринукса) в течение 8 суток.

Синтетические аналоги гепарина (гепариноиды) фондапаринукс (ФН) и идрапаринукс (ИП) имеют большие клинические пер- спективы. Они высокоселективно взаимодействуют с антитромбином III и избирательно нейтрализуют Ха фактор без влияния на Па фактор и тромбоциты. Препараты полностью всасываются из подкожной клетчатки, не взаимодействуют с белками крови, имеют длительный, не зависящий от дозы период полувыведения и линейную достаточно предсказуемую фармакокинетику. Гепариноиды не метаболизируются в организме и выводятся почками. В настоящее время они активно изучаются при венозных тромботических осложнениях, а также при ОКС (фондапаринукс вводят по 2,5 мг/сут подкожно в течение 8 дней).

Активно изучаются при ОКС ривароксабан и апиксабан.

Гирудин может быть использован только у больных с тромбоцитопенией, вызванной гепарином (в/в болюсом 0,4 мг/кг в течение 15-20 с, далее постоянная инфузия с начальной скоростью 0,15 мг/ кг в час). Имеются клинические данные об эффективности бивалирудина (0,1 мг/кг в/в болюсом с последующей инфузией по 0,25 мг/ кг в час) в плане снижения ишемических атак и частоты развития кровотечений. Сравнительная характеристика основных прямых антикоагулянтов представлена в табл. 1.23.

Таблица 1. 23. Сравнительная характеристика НФГ, НМГ, фондапаринукса и гирудина (Явелов И. С, с дополнениями)

Окончаниетабл. 1.23

В последние годы возобновился интерес к применению непрямых антикоагулянтов в терапии острого периода ИМ. Из-за медленного наступления эффекта при ОКС их назначают только для профилактики тромбозов и эмболии в особых случаях (сопутствующая мерцательная аритмия, имплантированные искусственные клапаны сердца, признаки внутрисердечного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии в анамнезе) после стабилизации состояния больных.

Механизм действия препаратов связан с блокадой фермента эпоксидредуктазы в печени, что приводит к снижению синтеза II, VII, IX и X факторов свертывания крови, вследствие чего нарушается процесс гидроксилирования γ-карбоксиглютаминовой кислоты и, соответственно, синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (схема 1.8).

Скорость снижения в плазме крови уровней этих факторов определяется их периодом полужизни, который составляет для фактора II - 80-120 ч, для фактора VII - 4-6 ч, для фактора IX- 24 ч, для фактора X - 48-72 ч. Таким образом, клинически значимые изменения в свертываемости крови после приема первой дозы непрямого антикоагулянта определяются не ранее, чем через 8-12 ч, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 ч, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от2до5 суток.

Наиболее широко применяется производное кумарина - варфарин. Рекомендуемые дозы непрямых антикоагулянтов и отдельные фармакокинетические параметры представлены в табл. 1.24.

Схема 1.8. Механизм действия непрямых антикоагулянтов

Таблица 1.24. Рекомендуемые дозы, кратность назначения и отдельные фармакокинетические параметры непрямых антикоагулянтов

Подбор дозы препаратов контролируется по международному нормализованному отношению (MHO, INR - International Normalized Ratio), которое представляет собой математическую коррекцию, стан- дартизирующую протромбиновое время отдельных тромбопластинов, имеющих различную активность. Величина MHO при этом должна находиться в пределах 2-3.

При назначении непрямых антикоагулянтов следует учитывать, насколько аккуратно пациент способен выполнять требования врача и возможен ли надежный систематический контроль MHO. В первую неделю приема НАК определение MHO должно проводиться ежедневно. После стабилизации показателя контроль осуществляется один раз в неделю в течение первого месяца терапии, затем один раз в месяц. Более частое определение MHO требуется, если: 1) наблюдаются нестабильные результаты; 2) изменяется доза препарата; 3) изменяется сопутствующая терапия.

Непрямые антикоагулянты могут использоваться в сочетании с АЦСК после нескольких дней парентерального введения прямых антикоагулянтов в ранние сроки заболевания. При комбинировании варфарина с АЦСК доза последней должна составлять 75 мг/сут, в то время как дозу варфарина следует подбирать индивидуально с таким расчетом, чтобы MHO было равно 2. При этом следует учитывать, что комбинация АЦСК и варфарина в 2 раза увеличивает риск больших кровотечений, но более эффективно, чем одна ацетилсалициловая кислота, предотвращает основные сердечно-сосудистые осложнения.

Важную роль при лечении непрямыми антикоагулянтами играет взаимодействие препаратов данной группы с другими фармакологическими средствами, что обусловлено особенностями их фармакоки- нетики (высокая степень связывания с белками плазмы крови, конкурентный метаболизм в печени) и фармакодинамики.