Ишемическое постконденцирование миокарда (ИпоКМ).

В 2003 году группой американских исследователей (Zhao Z. Q. со авт.) была опубликована работа, в которой впервые продемонстрирована кардиопротективная эффективность нескольких эпизодов ишемии-реперфузии, выполненных после состоявшейся длительной ишемии. В экспериментах на собаках авторы наблюдали уменьшение размера инфаркта, ограничение накопления в миокарде полиморфноядерных лейкоцитов, ослабление степени отёка миокарда и эндотелиальной дисфункции. Этот феномен был назван ишемическим посткондиционированием (ИпоК). Это стало одним из революционных открытий, позволяющих изменить парадигму практического использования феномена прекондиционирования. Для ИпоК выявлен не только цитопротективный, но и явный антиаритмический эффект, особенно в отношении реперфузионных тахиаритмий. Также отмечается уменьшение степени перекисного окисления липидов, степени летального реперфузионного повреждения, уменьшение вероятности феномена "no reflow" и степени постишемической дисфунции.

Механизмы ранней фазы ЛИПК .

Формирование ИПК не зависит от вовлечения коллатеральных кровеносных сосудов. Напротив, коллатеральный кровоток в период первого ишемического эпизода препятствует развитию ИПК. В период первого ишемического эпизода в миокарде возникают изменения, соответствующие обратимому повреждению. Реакция на второй эпизод ишемии существенно отличается от реакции интактного миокарда. Важно, что более медленно расходуется аденозинтрифосфат (АТФ) и медленнее нарастает внутриклеточный ацидоз. Можно говорить, что прекондиционированная ткань погибает более медленно. Согласно современным представлениям, механизмы ЛИПК включают три последовательных этапа: триггерную стадию, стадию внутриклеточной передачи сигнала и стадию реализации защитного эффекта. Триггерная стадия характеризуется накоплением в миокарде биологически активных веществ, связывающихся (аденозин, брадикин, катехоламины и др.) или несвязывающихся (свободные радикалы, кальций, оксид азота) со специфическими рецепторами на поверхности сарколеммы КМЦ и запускающих внутриклеточный каскад передачи сигнала. Внутриклеточная передача осуществляется путём активации G-белок связанных протеинкиназ. Наконец, реализация защитного эффекта предполагает осуществление гипотетической клеточной энергосберегающей программы, молекулярные механизмы которой по сей день остаются неизвестными. В течение ряда лет конечным эффектором прекондиционирования считались митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы (митоК АТФ), активация которых непосредственно ведёт к росту устойчивости миокарда к ишемии. Но вопрос о том, что медиатором или эффектром ИПК является открытие АТФ-зависимых калиевых каналов - пока остаётся нерешённым. Потенциальными конечными эффекторами могут быть прямой метаболический эффект, открытие анионых каналов, активация Na+/H+ -обменика, стабилизация межклеточных контактов, угнетение образования фактора некроза опухоли (α-TNF). Ни одна из гипотез пока не может полностью объяснить процесс. Предполагаемый "ключевой "триггер должен проявлять следующие признаки: 1) его концентрация нарастает в течение ишемии; 2) введение предполагаемого триггера в коронарное сосудистое русло или непосредственно в миокард вызовет состояние фармакологического прекондиционирования, т. е. состояния защиты, подобное ИПК, но вызванное лекарственным средством, а не ишемией; 3) назначение ингибитора триггера предотвратит развитие защитного эффекта прекондиционирования на данный триггер и непосредственно на ишемический эпизод. Триггерами ранней фазы считают аденозин, катехоламины, радикалы кислорода, оксид азота (NO), ацетилхолин (АЦХ), опиоиды, брадикинин (Бр), кальций (Са2+), эндогенные каннабиоиды, сфингозин-1-фосфат.
Аденозин-это продукт АТФ, оказывающий многочисленные эффекты на сердце, в том числе такие как модуляция сердечного ответа на стресс, подобный тому, который происходит при ишемии-реперфузии. За последние 20 лет были накоплены существенные доказательства того, что назначение аденозина до или во время ишемии или во время реперфузии снижает как обратимые, так и необратимые повреждения миокарда. Последний эффект связан как с уменьшением некроза, так и сокращением апоптоза. Эти эффекты проявляются в результате активации одного или нескольких G-связанных рецепторов, обозначаемых как А (1), А (2а), А (2b) и А (3) подтипы аденозиновых рецепторов. Многочисленные исследования подтверждают возникновение кардиопротекции при активации А (1) или А (3) аденозиновых рецепторов до ишемии. В других исселедованиях выявлено, что активация А (2А) рецепторов в течение реперфузии также уменьшает размеры инфаркта. На примере изолированного сердца крысы, активация А (2а) -рецепторов аденозина защищает миокард от реперфузионнoго повреждения путём уменьшения дегрануляции тучных клеток. По последним данным А (2b) тоже могут играть важную роль в модуляции реперфузионного повреждения.

В опытах in vivo на крысах было установлено, что вместе с аденозином в каждом цикле ИПК и ИпоК высвобождается ещё и другой важный кардиопротектор - сфигозин-1-фосфат, который посредством сфингозин-1-фосфат рецепторов, связанных с G-белком, вызывает уменьшение размеров инфаркта при последующей длительной (40-минутной) ишемии и восстанавливает давление, развиваемое левым желудочком. Согласно последним данным, роль норадреналина (НА) в ишемии и ИПК миокарда весьма неоднозначна. Cуществует непосредственая связь между концентрацией норадреналина (НА) и степенью ишемического повреждения миокарда. Повреждающее действие во время ишемии может оказывать как сам НА, так и образующиеся под воздействием его метаболита (А-3,4-дигидроксифенилгликольальдегид), свободные радикалы. Пред-полагается, что истощение во время ишемии высокоэнергетических фосфатов в симпатических терминалях необходимо и достатачно для инициации цепи событий, ведущей к высоким концентрациям НА во внеклеточном пространстве миокарда. Исследования ткани предсердия человека позволило выявить двойственный механизм высвобождения НА. Так, освобождение НА модулируется нейрональным захватом Са2+, что указывает на освобождение по механизму экзоцитоза. Отсутствие зависимости от Са2+ и ингибирование блокадой обратного захвата позволяет предположить неэкзоцитотический механизм освобождения НА при ишемии. По-видимому, у человека причиной выраженного повышения НА в интерстициальном пространстве миокарда при продлённой ишемии является реверсия нормальных механизмов обратного захвата.. Но само освобождение НА играет важную роль в защите миокарда, обеспечиваемую прекондиционированием, так как предварительное введение резерпина, вызывающего истощение депо НА, предотвращало эффекты прекондиционирования. Оказалось, что дозозависимым является не только повреждающие действие НА, но и его имитирующий ИПК эффект тоже зависит от дозы. На изолированных сердцах крыс были изучены особенности кратковременного ИПК и норадреналиновой стимуляции у крыс среднего возраста (6 мес) и стареющих (12 мес) крыс на модели 20-мин общей ишемии и 40-мин реперфузии. Было выявлено, что ИПК существенно снижало постишемическую дисфункцию сердца у взрослых, но не у старых животных, тогда как экзогенный НА имитировал защитные эффекты ИПК в обоих случаях.

В настоящее время двумя наиболее неблагоприятными для ИПК факторами следует считать пожилой возраст и сахарный диабет (СД). Как старение, так и патологические процессы, связанные с диабетом, резко угнетают нормальные адаптивные способности. На ранних стадиях СД естественнные кардиопротективные механизмы немного активируются, и сердце может даже отвечать небольшим увеличением резистентности к ишемии. Но этот адаптивный эффект быстро истощается, и миокард больного диабетом становится крайне чувствительным к ишемии, а феномен ИПК не запускется. Кроме того, при СД практически не работает или очень ослаблены механизмы фармакологического прекондиционирования. Показано, что ИПК и НА оказывают свой эффект не только в зависимости от возраста, но и от образа жизни. Так физические нагрузки были способны восстанавливать защитное действие ИПК сердец у старых особей вследствие увеличения освобождения НА. Так же как и физическая нагрузка, у старых особей, ограничиваемых в питании, кардиопротективные способности прекондиционирования сохранялись, что так же связывают с увеличением освобождения в них НА. Во время ишемии миокарда накопление НА в интерстициальном пространстве приводит к увеличению плотности белков переносчиков обратного захвата, а также к увеличению экспрессии α1-адренорецепторов, что может быть мощным адаптивным механизмом, обеспечивающим развитие ИПК и предупреждающим избыточное накопление НА при последующей ишемии.. Изучение субпопуляции α1-адренергических рецепторов позволило предположить, что реализация защитного действия ИПК происходит вследствие активации α1b-подтипа адренорецепторов. Предполагается, что антиаритмический эффект прекондиционирования может обеспечиваться стимуляцией адренергических рецепторов, связанных с соответствующими G-белками. Двумя возможными внутриклеточными путями, ведущимим к этому защитному эффекту, могут быть ингибирование аденилатциклазы и снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) либо активация протеинкиназы С (ПКС).

Ремоделирование сердца

 

Современная кардиология все чаще сталкивается с тем, что болезни сердца вызывают не врожденные патологии, а неправильный образ жизни.

Ремоделированием называется явление, суть которого состоит в изменении структуры объекта. Изменения структуры и формы сердца, включающее нарастание веса мышцы левого желудочка и возрастание размера отделов органа, которые приводят к снижению его функциональности, называются ремоделированием миокарда. Данный процесс может протекать стремительно, но чаще имеет длительный характер. При условии своевременной диагностики, грамотного лечения, а также устранения фактора-провокатора, данный процесс может быть остановлен и обратим.

Начальной стадией ремоделирования сердечной мышцы является увеличение массы мышечной оболочки левого желудочка. Изменения в миокарде могут происходить в одном из двух направлений:

*Засчет увеличения в размерах кардиомиоцитов (возникает утолщение перегородки между желудочками).

*По причине увеличения ширины и длины кардиомиоцитов развивается истончение стенок сердца и увеличение объема его камер.

Данные процессы, зачастую, запускают люди, которые неправильно распределяют физические нагрузки. Так, утолщение мышцы данного органа происходит у тех, кто тренируется чересчур интенсивно, особенно это относится к игровым видам спорта и к тем, где требуется применение силы. В данном случае, резко возрастает необходимость клеток в кислороде, поэтому сердце вынуждено в ускоренном режиме выталкивать богатую кислородом кровь в артерии, преодолевая усиленное сопротивление, что не дает возможности мышце полноценно расслабиться в стадии диастолы.

Компенсируя данные факторы, сердечная мышца накачивает объем. Таким образом, нагрузка давлением вызывает концентрическое ремоделирование миокарда левого желудочка.

Занятие динамическими видами спорта, развивающими выносливость, может привести к развитию эксцентрического ремоделирования мышцы сердца, которое состоит в увеличении длины и ширины кардиомиоцитов. Данный процесс является компенсаторной мерой сердечной мышцы на возврат увеличенного объема венозной крови и вызван необходимостью перемещать ее резко возросший объем в артерии.

Кроме спортсменов и людей тяжелого физического труда в группу риска входят:

*Люди, которые, ведя малоподвижный способ жизни, резко начали активно заниматься спортом.

*Люди с ожирением.

*Пациенты, у которых диагностирован стеноз аорты.

*Гипертоники.

*Больные пороком сердца.

Ремоделирование сердца может стать причиной таких болезней: инсульт, хроническая сердечная недостаточность, ишемия, некроз клеток сердца, то есть инфаркт. Поэтому очень важно правильно рассчитывать оптимальные физические нагрузки, а также своевременно проверяться у врача при подозрении на появление недуга. В случае выявлении данной патологии сердца, противопоказано резкое прекращение тренировок. Физическая нагрузка должна быть рассчитана специалистом и плавно снижена. При своевременном и квалифицированном подходе сердце имеет шанс вернуться в первоначальную форму.

Термин «ремоделирование сердца» был предложен N. Sharp в конце 70-х годов прошлого века для обозначения структурных и геометрических изменений после острого инфаркта миокарда (ОИМ). Затем он получил более широкое толкование. Ишемическое ремоделирование – динамический, обратимый процесс изменения толщи миокарда, размера и формы камер сердца, дисфункции левого желудочка (ЛЖ).

Гипертрофия левого желудочка – начальный этап ремоделирования при артериальной гипертензии (АГ), зависит не только от уровня АД, и от гемодинамической перегрузки. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) развивается по концентрическому типу (добавление саркомеров внутри кардиомиоцита). АД стимулирует рост мышечных волокон, альдостерон изменяет внутриклеточный матрикс с формированием диастолической дисфункции (ДД). ДД – ранний этап ремоделирования ЛЖ, маркер фиброза миокарда.

Расслабление – наиболее энергозависимый процесс, при ГЛЖ страдает в первую очередь. Наибольшую гемодинамическую перегрузку при ДД испытывает левое предсердие (ЛП). Дилатация ЛП вызывает митральную регуртацию. Важным этапом является – переход концентрической ГЛЖ в эксцентрическую. К систолической перегрузке добавляется диастолическая перегрузка объемом. При систолической и диастолической перегрузках имеет место:

-тоническая дилятация (сохраняется функция),

-гипертрофмя миокарда (компенсация),

-миогенная дилятация (декомпенсация).

Миогенная дилатация ЛЖ сопровождается систолической дисфункцией. А это увеличивает летальность на 50%. ХСН движется к финишной стадии. Наступает регресс концентрической гипертрофии, уменьшая толщину стенок ЛЖ; нормализуется диастола. Уменьшается объем мышечных волокон и наступает миокардиальный фиброз.

Острый инфаркт миокарда (ОИМ) В первые 72 часа ОИМ наступает раннее ремоделирование - растяжение и истончение миокарда, дилатация и сферификация ЛЖ. При обширном трансмуральном ИМ происходит серьезная архитектурная перестройка, определяющая прогноз заболевания.

После повреждения и гибели части кардиомиоцитов и в нормальной, и поврежденной зоне идет процесс склерозирования. Кардиомиоциты гипертрофируются, меняется их взаимное расположение; нарушается соотношение: «основание/верхушка». Активизируются процессы поддержания сердечного выброса и нормализации напряжения стенки ЛЖ. Изменяется радиус кривизны стенок ЛЖ, от которого зависит разная жесткость стенок ЛЖ и распределение внутрижелудочкового объема.

В первые часы после гибели миоцитов отек и воспаление локализуют зону инфаркта. Дальше наблюдается пролиферация фибробластов и замещение этого участка коллагеном. Зона инфаркта может истончаться и расширяться. Длина саркомеров не изменяется. Таким образом, увеличение объема ЛЖ происходит вследствие перегруппировки миофибрилл без их растяжения.

Постинфарктное ремоделирование левого желудочка (ПРЛЖ). При поражении более 20% массы ЛЖ компенсация будет неадекватной. Увеличение полости ЛЖ помогает восстановить УО. Дилатация увеличивает миокардиальный стресс, порочный круг замыкается. В качестве компенсации наступает гипертрофия миоцитов до 78% от исходного объема. Гипертрофия может быть концентрическая без увеличения полости и эксцентрическая с дилатацией. Гипертрофия может восстановить напряжение стенки ЛЖ При обширном ИМ дилатация не пропорциональна приросту массы миокарда

Постинфарктная аневризма ЛЖ. Классическим вариантом постинфарктного ремоделирования ЛЖ является постинфарктныая аневризма (ПА) ЛЖ, развивается в 8-34% случаев трансмурального инфаркта миокарда: характеризуется акинезией или дискинезией стенки ЛЖ. Изменяется геометрия, объем и масса ЛЖ. Клинически проявляется в виде ХСН у 50% больных и более, желудочковых нарушений ритма, тромбоэмбоэмболического синдрома. Хирургическим методом лечения является реваскуляризация миокарда и пластика ЛЖ. Прогностически неблагоприятны ранние аневризмы при переднем ИМ.

Ишемия миокарда.

«Оглушенный» миокард - преходящая, но относительно длительная постишемическая его дисфункция (депрессия, т е снижение сократимости) на фоне снижения кровотока, которое носит транзиторный характер Это умеренное поражение миокарда без гибели его клеток, приводящее к дисфункции миокарда. Оглушенный миокард - многофакторный процесс и острое состояние, когда миокарду для нормализации функции необходимы часы, дни, несмотря на то, что коронарный кровоток восстановился (в условиях покоя он нормальный). «Оглушенность» миокарда может формироваться в условиях недостаточности сердца (НС) (на фоне повторных эпизодов ишемии, но без необратимого повреждения ткани) или после тромболизиса при ИМ (когда кровоток быстро восстанавливается). Обычно при отсутствии обширного ИМ сократимость восстанавливается в течение нескольких последующих дней.

Для «Спящего» («гибернирующего») миокарда характерна персистирующая, длительная дисфункция вследствие частых, повторных эпизодов или хронической ишемии. Последняя развивается на фоне выраженного стеноза коронарной артерии и представляет собой хроническое снижение кровотока в период физической нагрузки (ФН) (затем и в покое), но достаточное для поддержания жизнеспособности тканей. «Гибернация» миокарда - это целый диапазон приспособительных реакций. Сердце приспосабливает свои метаболические потребности к имеющемуся кровотоку, идет «согласование» сократимости миокарда с кровотоком.

Феномен no-reflow. Своевременная и успешная реваскуляризация коронарной артерии (КА) при остом коронарном стенозе (ОКС) - залог восстановления нормального кровотока в сердце и предупреждения некроза миокарда (или уменьшения его поражения). Восстановление кровотока по эпикардиальной КА - не всегда является адекватной реперфузией миокарда. Причиной является обструкция микрососудистого русла, одно из проявлений феномена no-reflow. Феномен no-reflow - отсутствие адекватного кровотока на уровне тканей после успешной реканализации инфаркт-связанной артерии. Феномен не специфичен для КА. Наблюдается в др. органах и тканях, в т.ч. в системе кровоснабжения головного мозга. Термин предложен учеными, исследовавшими особенности восстановления кровоснабжения мозга после церебральной ишемии (G. Majno et al., 1967). Изучался феномен в 60-70-х гг., описан в различных экспериментальных исследованиях для головного мозга, почек, кожи, а позже и миокарда (R.A. Kloner, C.E. Ganote, R.B. Jennings, 1974).

Причины феномена no-reflow. Нарушения микроциркуляции:

- эндотелиальная дисфункция в артериолах и капиллярах,

- отек перикапиллярных тканей,

- микроэмболизация атероматозными и тромботическими массами,

- воспалительная реакция в ответ на ишемию,

- функциональные нарушения автономной вегетативной нервной системы сердца (сосудистый спазм, шунтирование крови).

Механизм микроэмболизации микроциркуляторного русла заключается в изменениях, связанных с вмешательством с целью реваскуляризации (фармакологической или механической). Активное разрушение атеросклеротической бляшки и фрагментация пристеночного тромба на ее поверхности во время процедуры реваскуляризации и частички атероматозных и тромботических масс устремляются в дистальные сосуды, перекрывая доступ крови в капилляры. Феномен no-reflow сложно отделить от реперфузионного повреждения миокарда, поскольку перфузия тканей частично все же восстанавливается, но в связи с воспалительными, гиперкоагуляционными и другими изменениями она имеет неадекватный характер и в ряде случаев развивается классическое реперфузионное повреждение ("оглушение" миокарда, реперфузионные аритмии и др.). Поэтому многие авторы относят no-reflow к формам реперфузионного повреждения миокарда, хотя патофизиологически он представляет собой просто отсутствие адекватной реперфузии на уровне тканей.