Во избежание респираторного ацидоза проводят вспомогательную вентиляцию. Даже если экскурсии диафрагмы кажутся адекватными, остаточная миорелаксация может вызвать нарушение проходимости дыхательных путей. Необходимо ввести дополнительную дозу неостигмина (вместе с м-хо-линоблокатором). Общая доза при этом должна составить 5 мг. Если эти меры не приведут к успеху, то следует перевести больную на ИВЛ через эндотрахеальную трубку. ИВЛ выполняют до тех пор, пока полностью не восстановится нервно-мышечная проводимость.
Избранная литература
Bevan D. R., Donati F., Kofman A. F. Reversal of neuromuscular blockade. Anesthesiology, 1992; 77: 785. В этой статье представлены современные методы оценки нервно-мышечной проводимости, фармакология ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также клинические состояния, которые влияют на устранение нервно-мышечного блока.
Connely R. Muscle relaxant antagonists. Chapter 13. In: Muscle Relaxants: Basic and Clinical Aspects. Katz R. L. (ed.). Grune & Stratton, 1985. Глава содержит ответы на многие вопросы, касающиеся устранения действия недеполяризующих миорелаксантов.
Pappano A. J., Watanabe A. M. Cholinoreceptor-activating & cholinesterase-inhibiting drugs. Chapter 7. In: Basic & Clinical Pharmacology, 5th ed. Katzung B. G. (ed.) Appleton & Lange, 1994.
Stocking R. K. Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice, 2nd ed. Lippincott, 1991. Современный взгляд на ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
Taylor P. Anticholinesterase agents. Chapter 7., In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed. Gilman A. G. et al. (eds). Pergamon, 1990. Хороший источник информации, позволяющий разобраться во взаимоотношении между структурой и активностью ингибиторов ацетилхолинэстеразы, а также в их клиническом применении.
Глава 11 М-холиноблокаторы
Ранее были рассмотрены недеполяризующие миорелаксанты, которые блокируют главным образом никотиночувствительные холинорецепторы(н-хо-линорецепторы) скелетных мышц. Эта глава посвящена фармакологии веществ, которые блокируют мускариночувствительные холинорецепторы(m-холинорецепторы). Хотя по умолчанию под холи-ноблокаторами подразумевают именно препараты последней группы, все же предпочтительно использовать точный термин — "м-холиноблокаторы". В данной главе описан механизм действия и клиническая фармакология трех наиболее распространенных м-холиноблокаторов: атропина, скопол-амина и гликопирролата. Для анестезиолога важно знание действия этих препаратов на системы кровообращения, дыхания, ЦНС и ЖКТ (табл. 11-1).
Механизм действия
М-холиноблокаторы представляют собой сложные эфиры органического основания и ароматической кислоты (рис. 11-1). М-холиноблокаторы — конкурентные антагонисты ацетилхолина, благодаря эфирной связи в молекуле они эффективно связываются с м-холинорецепторами, препятствуя их активации. Блокада м-холинорецепторов устраняет клеточные эффекты ацетилхолина, опосредуемые вторичными мессенджерами, например циклическим гуанозинмонофосфатом (цГМФ). М-холино-рецепторы не представляют собой гомогенной
группы (так, обнаружены м1- и м2-подтипы рецепторов), поэтому их чувствительность к действию м-холиноблокаторов в разных тканях варьируется.
Клиническая фармакология
Основные сведения
При введении в обычных дозах описанные ниже м-холиноблокаторы блокируют только м-холино-рецепторы. Степень блокады зависит от исходного тонуса блуждающего нерва. М-холиноблокаторы влияют на многие системы органов.
А. Сердечно-сосудистая система.Блокада м-холинорецепторов синоатриального узла вызывает тахикардию, поэтому м-холиноблокаторы эффективно устраняют рефлекторную брадикардию при стимуляции блуждающего нерва (например, барорецепторный рефлекс, окулокардиальный рефлекс, раздражение брюшины). М-холиноблокаторы в низких дозах вызывают преходящее замедление сердечного ритма, потому что они не являются чистыми антагонистами и могут в незначительной степени стимулировать периферические м-холинорецепторы. М-холиноблокаторы облегчают проведение через атриовентрикулярный (AB) узел, что проявляется укорочением интервала P-R на ЭКГ и используется для лечения АВ-блокад на фоне повышенной активности блуждающего нерва, но иногда вызывает предсердные
ТАБЛИЦА 11-1. Эффекты м-холиноблокаторов
| Атропин
| Скополамин
| Гликопирролат
|
Тахикардия
Бронходилатация
Седативный эффект
Подавление секреции слюнных желез
| +++
++
+
++
| +
+
+++
+++
| ++
++
О
+++
|
Примечание: О — нет эффекта; + — незначительный эффект; ++ — умеренный эффект; +++ — выраженный эффект.
|

Рис. 11-1.Структуры м-холиноблокаторов
аритмии и узловые ритмы. М-холиноблокаторы очень незначительно влияют на функцию желудочков и тонус периферических сосудов, поскольку несмотря на достаточное количество холино-рецепторов эти области практически лишены прямой холинергической иннервации. В больших дозах м-холиноблокаторы вызывают расширение сосудов кожи (атропиновый прилив).
Б. Система дыхания.М-холиноблокаторы ин-гибируют секрецию желез слизистой оболочки дыхательных путей от носа до бронхов; до появления мало раздражающих слизистую оболочку ингаляционных анестетиков этот эффект был особенно важен. М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы бронхов, что снижает сопротивление дыхательных путей и увеличивает анатомическое "мертвое пространство". Этот феномен наиболее выражен при наличии хронического обструктив-ного заболевания легких и бронхиальной астмы.
В. Центральная нервная система.Различные м-холиноблокаторы в зависимости от дозы могут вызвать широкий спектр психических отклонений — от депрессии до стимуляции. Стимуляция проявляется психомоторным возбуждением, беспокойством и галлюцинациями, депрессия — седа-тивным эффектом и амнезией. Физостигмин, проникающее через гематоэнцефалический барьер антихолинэстеразное средство, устраняет действие м-холиноблокаторов на ЦНС.
Г. Желудочно-кишечный тракт.М-холиноблокаторы подавляют секрецию слюнных желез. Они также ингибируют желудочную секрецию, но для этого требуются большие дозы препаратов. Снижая двигательную и перистальтическую активность ЖКТ, м-холиноблокаторы замедляют опорожнение желудка и снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера. М-холиноблокаторы не имеют особых преимуществ перед другими средствами при использовании их с целью профилактики аспираци-онной пневмонии(см. "Случай из практики", гл. 15).
Д. Глаза.М-холиноблокаторы вызывают мид-риаз (расширение зрачка) и циклоплегию (паралич аккомодации, глаз устанавливается на дальнюю точку видения); при системном применении острый приступ закрытоугольной глаукомы обычно не возникает.
E. Мочеполовая система.М-холиноблокаторы снижают тонус гладких мышц мочеточников и мочевого пузыря, что может привести к задержке мочи, особенно у пожилых мужчин с гипертрофией предстательной железы.
Ж. Терморегуляция.Подавление секреции потовых желез вызывает повышение температуры тела (атропиновая лихорадка).
3. Иммунологическая гиперчувствительность.Снижение внутриклеточного цГМФ создает теоретические предпосылки для применения м-холиноблокаторов для лечения реакций гиперчувстви-
тельности (аллергии), но клинически эти препараты неэффективны.
Отдельные м-холиноблокаторы
Атропин Структура
Атропин — это третичный амин, представляющий собой сложный эфир троповой кислоты (ароматическая кислота) и тропина (органическое основание). Активна натуральная левовращающая форма (L-форма), но на практике применяют синтетическую рацемическую смесь.
Доза и форма выпуска
Для премедикации атропин вводят в/м или в/в в дозе 0,01-0,02 мг/кг, обычная доза для взрослых составляет 0,4-0,6 мг. При лечении тяжелой бра-дикардии может потребоваться до 2 мг. В табл. 10-3 указаны дозы для уменьшения побочных эффектов антихолинэстеразных средств при устранении действия антидеполяризующих миорелаксантов. Атропина сульфат выпускают в растворах различной концентрации.
Применение
Атропин оказывает сильное влияние на сердце и гладкие мышцы бронхов, из всех м-холиноблокато-ров он наиболее эффективен для лечения бради-аритмий. При ИБС тахикардия, вызванная введением атропина, усугубляет ишемию миокарда из-за повышения потребности миокарда в кислороде и снижения доставки кислорода. Производное атропина, ипратропиум бромид, выпускаемое в форме дозированного аэрозоля для ингаляций, применяют для лечения бронхоспазма. Раствор ипратропиума для ингаляций (0,5 мг в 2,5 мл) особенно эффективен для лечения и профилактики приступов бронхоспазма при ХОЗЛ в сочетании с β-адреномиметиком (например, албутеролом). Несмотря на то что атропин (третичный амин) легко проникает через гематоэнцефалический барьер, в стандартных дозах он мало влияет на ЦНС. После применения атропина в послеоперационном периоде может наблюдаться легкая амнезия, а его передозировка чревата психомоторным возбуждением. В дозе 0,01-0,02 мг/кг внутримышечно атропин подавляет секрецию слюнных желез. При закрытоугольной глаукоме, гипертрофии предстательной железы и обструкции шейки мочевого пузыря атропин применяют с особой осторожностью.
Скополамин Структура
Скополамин отличается от атропина наличием дополнительного кислородного мостика в составе органического основания, которое называется скопином.
Доза и форма выпуска
Доза скополамина для премедикации идентична дозе атропина, препарат вводят в/м. Скополамина бромид выпускают в растворах, содержащих 0,3 мг, 0,4 мг и 1 мг в 1 мл.
Применение
Скополамин по сравнению с атропином сильнее подавляет секрецию слюнных желез и выраженнее действует на ЦНС. При использовании в клинических дозах обычно возникает сонливость и амнезия, хотя в некоторых случаях препарат вызывает беспокойство и делирий. Седативный эффект является дополнительным преимуществом для применения с целью премедикации, но при коротких операциях препарат затрудняет пробуждение. Скополамин используют также для профилактики укачивания в транспорте. Липофильность скополамина позволяет использовать его в виде трансдер-мальных лекарственных форм. Скополамин значительно затрудняет отток жидкости из передней камеры глаза, поэтому его не следует применять при закрытоугольной глаукоме.
ГликопирролатСтруктура
Гликопирролат — это синтетическая четвертичная аммониевая соль, где место троповой кислоты занимает миндальная.
Доза и форма выпуска
Гликопирролат назначают в дозах, составляющих половину от дозы атропина. Например, для премедикации вводят 0,005-0,01 мг/кг, обычная доза для взрослых равна 0,2-0,3 мг. Гликопирролат для инъекций выпускают в виде раствора, содержащего 0,2 мг/мл.
Применение
Так как четвертичная аммониевая соль не проникает через гематоэнцефалический барьер, глико-пирролат практически не оказывает влияния на
центральную нервную систему и глаза. Из всех м-холиноблокаторов гликопирролат является самым мощным ингибитором секреции слюнных желез и желез слизистой оболочки дыхательных путей. Тахикардия возникает при введении препарата в/в, но не в/м. Гликопирролат имеет большую продолжительность действия, чем атропин (2-4 ч и 30 мин после в/в инъекции соответственно).