Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.

Пути и способы введения лекарственных средств в организм.

Таблица 1. Выбор пути введения лекарственного средства при различной патологии.

Вид патологии	Легкое и среднетяжелое течение	Тяжелое течение
Заболевания органов дыхания Заболевания ЖКТ   Заболевания сердца и сосудов Заболевания кожи и мягких тканей Эндокринные заболевания   Заболевания опорно-двигательного аппарата Заболевания глаз, ушей, полости рта Заболевания мочеполовой системы	Ингаляционно, перорально   Перорально, ректально (при заболеваниях аноректальной зоны) Сублингвально, перорально   Перорально, местные аппликации   Интраназально, сублингвально, перорально, внутримышечно Внутрь и внутримышечно   Местные аппликации   Местные аппликации, внутрь, внутримышечно	Ингаляционно, внутримышечно и внутривенно* Перорально, внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Перорально и внутримышечно   Внутримышечно и внутривенно

* Примечание: Выбор между внутримышечным и внутривенным введением может обуславливаться водорастворимостью лекарства и техническими возможностями выполнения внутривенной инъекции.

Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны.

Таблица 2. Сравнительная характеристика процессов абсорбции лекарств

Параметр	Фильтрация	Липидная диффузия	Облегченный транспорт	Активный транспорт	Пиноцитоз
Градиент концентраций Полярность молекулы Липофильн. молекулы Размер молекулы Насыщаемость Энергозависимость	Ê Ê   малые	Ê   Ê	Ê Ê/ Ê/ Ê/ Ê	Ê/ Ê/ Ê/ Ê Ê	Ê Ê/ Ê/ крупные Ê Ê

Понятие о биодоступности

Параметром, который характеризует абсорбцию лекарств является биодоступность. Биодоступность показывает, какая часть от введенной дозы лекарства поступила в системный кровоток и характеризует скорость с которой это происходит. Считают, что биодоступность составляет 100% для лекарственных средств, которые вводят внутривенно. При введении другими путями биодоступность обычно меньше из-за неполной абсорбции, частичного метаболизма в периферических тканях. Традиционно считается, что биодоступность при внутримышечном и внутривенном введении всегда выше, чем при введении любым другим путем. Однако, из этой закономерности есть и исключения:

· При внутривенном введении хлорамфеникола сукцината его биодоступность ниже, чем после введения внутрь. Это связано с тем, что гидролазы, которые высвобождают хлорамфеникол из эфира более активны в ЖКТ, чем в крови.

· При внутримышечном введении фенитоина и диазепама их биодоступность ниже, чем при пероральном введении. Это связано с тем, что в тканях мышц часть этих лекарственных средств образует неабсорбирующиеся преципитаты.

Для оценки биодоступности строят кривую зависимости концентрации лекарственного вещества в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетическая кривая зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают биодоступность как отношение: , где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve).

При пероральном введении лекарства его биодоступность во многом зависит от лекарственной формы – лекарство лучше всасывается из растворов и мелкодисперсных взвесей, чем из таблеток, драже и капсул.

Количественные законы элиминации лекарств.

Пути и способы введения лекарственных средств в организм.

Сравнительная характеристика. Факторы, обуславливающие выбор пути введения и лекарственной формы.

Все пути введения лекарственных средств в организм можно разделить на энтеральные и парентеральные. Энтеральные пути введения (enteros – кишечник) обеспечивают введение лекарственного средства в организм через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. К энтеральным путям введения относят:

º Оральное введение (внутрь, per os) – введение лекарства в организм путем проглатывания. При этом лекарство попадает вначале в желудок и кишечник, где в течение 30-40 мин происходит его всасывание в систему воротной вены. Далее с током крови лекарство поступает в печень, затем в нижнюю полую вену, правые отделы сердца и, наконец, малый круг кровообращения. Пройдя малый круг лекарство по легочным венам достигает левых отделов сердца и, с артериальной кровью, поступает к тканям и органам-мишеням. Этим путем чаще всего вводят твердые и жидкие лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, растворы, пастилки и др.).

Преимущества метода

Недостатки метода

· Наиболее физиологический метод введения лекарственного вещества, удобен и прост. · Не требуется специально обученный персонал для введения. · Метод безопасен.

· Медленное поступление лекарственного вещества в системный кровоток. · Скорость всасывания непостоянна и зависит от наличия пищи в ЖКТ, его моторики (если моторика снижается, скорость всасывания падает). · На принятые внутрь лекарственные средства воздействуют ферменты желудка и кишечного сока, метаболические ферментные системы печени, которые разрушают часть вещества еще до того, как оно проникнет в системный кровоток. (Например, при приеме внутрь разрушается до 90% нитроглицерина). · Невозможно применять лекарства, которые плохо всасываются в ЖКТ (например, антибиотики аминогликозиды) или разрушаются в нем (например, инсулин, альтеплаза, гормон роста). · Лекарственное средство может вызвать язвенное поражение ЖКТ (например, кортикостероиды, салицилаты). · Этот путь введения неприемлем при отсутствии у пациента сознания (хотя лекарство можно ввести сразу внутрижелудочно через зонд), если у пациента неукротимая рвота или опухоль (стриктура) пищевода, имеются массивные отеки (анасарка, т.к. при этом нарушается процесс всасывания лекарства в кишечнике).

º Ректальный путь (per rectum) – введение лекарства через анальное отверстие в ампулу прямой кишки. Этим путем вводят мягкие лекарственные формы (суппозитории, мази) или растворы (при помощи микроклизмы). Всасывание вещества осуществляется в систему геморроидальных вен: верхней, средней и нижней. Из верхней геморроидальной вены вещество попадает в систему воротной вены и проходит через печень, после чего оно поступает в нижнюю полую вену. Из средней и нижней геморроидальных вен лекарство поступает сразу в систему нижней полой вены, минуя печень. Ректальный путь введения часто применяется у детей первых трех лет жизни.

Преимущества метода

Недостатки метода

· Часть лекарства избегает метаболизма в печени, сразу поступая в системный кровоток. · Можно использовать у пациентов с рвотой, стриктурами пищевода, массивными отеками, нарушением сознания. · На лекарство не действуют пищеварительные ферменты.

· Психологический фактор: данный путь введения может не нравиться или чрезмерно нравиться пациенту. · Возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки. · Ограниченная поверхность абсорбции. · Непостоянная скорость всасывания и степень всасывания лекарственного средства. Зависимость абсорбции от наличия фекальных масс в кишке. · Требуется специальное обучение пациента технике введения.

º Сублингвальное (под язык) и суббукальное (в полость между десной и щекой) введение. Таким способом вводят твердые лекарственные формы (таблетки, порошки), некоторые из жидких форм (растворы) и аэрозоли. При этих способах введения лекарственное средство всасывается в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступает в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого лекарство доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью поступает к органам мишеням.

Преимущества метода	Недостатки метода
· На лекарство не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника. · Лекарство полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток. · Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания лекарства (за счет посасывания или разжевывания таблетки). · Действие лекарства можно прервать, если лекарство выплюнуть.	· Можно вволить только высоко липофильные вещества: морфин, нитроглицерин, клонидин, нифедипин или вещества с высокой активностью, т.к. площадь абсорбции ограничена. · Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.

Парентеральное введение – путь введения лекарственного средства, при котором оно поступает в организм минуя слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта.

º Инъекционное введение. При этом пути введения лекарство сразу попадает в системный кровоток, минуя притоки воротной вены и печень. К инъекционному введению относят все способы, при которых повреждается целостность покровных тканей. Они осуществляются при помощи шприца и иглы. Основное требование к данному пути введения – обеспечение стерильности лекарственного средства и асептического выполнения инъекции.

1. Внутривенное введение. При этом способе введения игла шприца прокалывает кожу, гиподерму, стенку вены и лекарство непосредственно вводится в системный кровоток (нижнюю или верхнюю полые вены). Лекарство может вводиться струйно медленно или быстро (болюсом), а также капельным способом. Таким образом вводят жидкие лекарственные формы, которые являются истинными растворами или лиофилизированные порошки (предварительно растворив их).

Преимущества метода	Недостатки метода
· Непосредственное введение лекарства в кровь и практически мгновенное развитие эффекта. · Высокая точность дозирования. · Можно вводить вещества, которые обладают раздражающим действием или являются гипертоническими растворами (в количестве не более 20-40 мл). · Можно вводить вещества, которые разрушаются в ЖКТ.	· Невозможно вводить масляные растворы, эмульсии и суспензии, если они не прошли специальной обработки. · Очень сложная техника манипуляции, которая требует специально обученного персонала. · В органах с хорошим кровоснабжением могут создаваться токсические концентрации вещества в первые минуты после введения. · Возможно инфицирование и воздушная эмболия при неправильной технике.

2. Внутримышечное введение. Данным путем вводят все виды жидких лекарственных форм и растворы порошков. Иглой шприца прокалывают кожу, гиподерму, фасцию мышцы и затем ее толщу, куда и впрыскивают лекарство. Абсорбция лекарства происходит в систему полых вен. Эффект развивается через 10-15 мин. Объем вводимого раствора не должен превышать 10 мл. При внутримышечном введении лекарство всасывается менее полно, по сравнению с внутривенным введением, но лучше, чем при пероральном применении (однако, могут быть исключения из этого правила – например, диазепам при внутримышечном введении всасывается менее полно, чем при введении внутрь).

Преимущества метода	Недостатки метода
· Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев. · Сохраняется высокая точность дозирования. · Можно вводить раздражающие вещества, т.к. ткани мышц не содержат много рецепторов.	· Требуется специально обученный персонал для выполнения инъекции. · Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков при выполнении инъекции. · Невозможно удалить депо-препарат, если требуется прекращение лечения.

3. Подкожное введение. Данным путем вводят жидкие лекарственные формы любого вида и растворимые порошки. Игла шприца прокалывает кожу и входит в гиподерму, лекарственное вещество после введения всасывается сразу в систему полых вен. Эффект развивается через 15-20 мин. Объем раствора не должен превышать 1-2 мл.

Преимущества метода	Недостатки метода
· Эффект сохраняется дольше, чем при внутривенном или внутримышечном введении этого же лекарства. · Можно вводить лекарства, которые разрушаются в ЖКТ.	· Всасывание происходит достаточно медленно из-за низкой скорости кровотока. Если периферическое кровообращение нарушено, то эффект может не развиться вообще. · Нельзя вводить вещества, которые обладают раздражающим действием и сильные сосудосуживающие средства, т.к. они могут вызывать некроз. · Риск инфицирования раны. · Требуется специальное обучение пациента или помощь персонала.

4. Интратекальное введение – введение лекарственного вещества под оболочки мозга (субарахноидально или эпидурально). Выполняют путем инъекции вещества на уровне L₄-L₅ поясничных позвонков. При этом игла прокалывает кожу, гиподерму, межостистые и желтые связки отростков позвонков и подходит к оболочкам мозга. При эпидуральном введении лекарство поступает в пространство между костным каналом позвонков и тр=вердой оболочкой мозга. При субарахноидальном введении игла прокалывает твердую и паутинную оболочки мозга и лекарство вводится в пространство между тканями мозга и мягкой мозговой оболочкой. Объем вводимого лекарства не может превышать 3-4 мл. При этом необходимо удалить соответствующее количество ликвора. Вводят только истинные растворы.

Преимущества метода	Недостатки метода
· Создается высокая концентрация лекарства в тканях мозга и ликворе. · Можно вводить средства, которые не проникают через ГЭБ.	· Чрезвычайно сложная техника инъекции. · Риск травмы тканей мозга и перепадов внутричерепного давления. · Невозможно обеспечить введение неистинных растворов (суспензий, эмульсий).

º Ингаляционное введение – введение лекарственного вещества путем вдыхания его паров или мельчайших частиц. Данным путем вводят газы (закись азота), летучие жидкости, аэрозоли и порошки. Глубина введения аэрозолей зависит от величины частиц. Частицы диаметром более 60 мкм оседают в глотке и проглатываются в желудок. Частицы диаметром 40-20 мкм проникают в бронхиолы, а частицы диаметром 1 мкм достигают альвеол. Лекарство проходит через стенку альвеолы и бронхов и попадает в капиляр, затем с током крови поступает в левые отделы сердца и, по артериальным сосудам, доставляется к органам мишеням.

Преимущества метода	Недостатки метода
· Быстрое развитие эффекта в связи с хорошим кровоснабжением и большой поверхностью абсорбции (150-200 м2). · В случае заболевания дыхательных путей лекарство доставляется непосредственно в очаг поражения и можно уменьшить вводимую дозу лекарства и, следовательно, вероятность развития нежелательных эффектов.	· Необходимо использовать специальные ингаляторы для введения лекарственного вещества. · Требуется обучение пациента синхронизации дыхания и ингаляции лекарства. · Нельзя вводить лекарства, оказывающие раздражающее действие или вызывающие бронхоспазм.

º Трансдермальное введение – аппликация на кожу лекарственного вещества для обеспечения его системного действия. Используют специальные мази, кремы или TTS (трансдермальные терапевтические системы – пластыри).

Преимущества метода	Недостатки метода
· Можно обеспечить длительное и равномерное поддержание концентрации лекарственного вещества в организме за счет его медленной абсорбции. · Лекарственное вещество всасывается через кожу в систему нижней или верхней полой вены минуя печень и не подвергаясь в ней первичному метаболизму.	· Медленное начало действия и непостоянная скорость абсорбции лекарства (зависит от места аппликации и вида лекарственной формы). · Можно вводить только высоко липофильные вещества.

º Местное нанесение. Включает аппликацию лекарства на кожу, слизистые оболочки глаз (конъюнктиву), носа, гортани, влагалища с целью обеспечения высокой концентрации лекарства в месте нанесения, как правило, без системного действия.

Выбор пути введения лекарства зависит от его способности растворяться в воде или неполярных растворителях (маслах), от локализации патологического процесса и степени тяжести заболевания. В таблице 1 приведены наиболее распространенные способы применения лекарств при различных видах патологии.

Таблица 1. Выбор пути введения лекарственного средства при различной патологии.

Вид патологии	Легкое и среднетяжелое течение	Тяжелое течение
Заболевания органов дыхания Заболевания ЖКТ   Заболевания сердца и сосудов Заболевания кожи и мягких тканей Эндокринные заболевания   Заболевания опорно-двигательного аппарата Заболевания глаз, ушей, полости рта Заболевания мочеполовой системы	Ингаляционно, перорально   Перорально, ректально (при заболеваниях аноректальной зоны) Сублингвально, перорально   Перорально, местные аппликации   Интраназально, сублингвально, перорально, внутримышечно Внутрь и внутримышечно   Местные аппликации   Местные аппликации, внутрь, внутримышечно	Ингаляционно, внутримышечно и внутривенно* Перорально, внутримышечно и внутривенно Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Внутримышечно и внутривенно   Перорально и внутримышечно   Внутримышечно и внутривенно

* Примечание: Выбор между внутримышечным и внутривенным введением может обуславливаться водорастворимостью лекарства и техническими возможностями выполнения внутривенной инъекции.