Авторы: Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Yves Benhamou, Dominique Thabut, Joseph Moussalli

Прогрессирование фиброза

Авторы: Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Yves Benhamou, Dominique Thabut, Joseph Moussalli

Естественное прогрессирование фиброза при гепатите С.

Главным гепатологическим последствием инфекции гепатита С является прогрессирование в цирроз с его потенциальными осложнениями: кровотечениями, печеночной недостаточностью, первичным раком печени. Текущее понимание HCV инфекции было развито с помощью концепции прогрессирования фиброза (рис.1 и рис.2).

Рис.1 Система оценки фиброза METAVIR.

F0 - нормальная печень (нет фиброза),

F1 - портальный фиброз,

F2 - небольшое количество септ,

F3 - много септ,

F4 - цирроз.

Рис.2. Модель прогрессирования фиброза, от инфицирования до развития осложнений.

Ожидаемые ключевые цифры естественного прогрессирования HCV из литературы и нашей базы данных таковы:

· Среднее время от момента инфицирования (F0) до цирроза (F4) - 30 лет.

· Смертность при циррозе - 50% за 10 лет.

· Вероятность перехода от неосложненного цирроза к каждому из его осложнений составляет 3% в год.

Фиброз - это вредное последствие хронического воспаления. Он характеризуется смещением внеклеточного матричного компонента, приводящего к искажению печеночной архитектуры с ухудшением микроциркуляции и функций клеток печени.

Все более и более становится установленным, что HCV может прямо влиять на прогрессирование фиброза печени. Недавние интересные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что центральный белок HCV действует на печеночные звездообразные клетки, увеличивая пролиферацию, выработку фиброгенетических цитокинов и увеличение секреции коллагена 1 типа.

Кроме того, неструктурные белки HCV способствуют местной воспалительной реакции, вызывая синтез полученных из звездообразных клеток хемокинов и увеличивая выработку прилипающих молекул, вовлеченных в пополнение воспалительных клеток.

Инфекция HCV обычно летальна только тогда, когда она приводит к циррозу, последней стадии фиброза. Поэтому, оценка прогрессирования фиброза представляет важную грубую конечную точку для оценки уязвимости конкретного пациента и для оценки воздействия лечения на естественное течение гепатита.

 

Факторы, связанные с прогрессированием фиброза.

Факторы, ассоциированные и неассоциированные с прогрессированием фиброза суммированы в таблице 1.

Таблица 1. Факторы, связанные и несвязанные с прогрессированием цирроза

 

Существенные факторы, которые ассоциированы с скоростью прогрессированием фиброза:

· продолжительность наличия инфекции HCV,

· возраст,

· мужской пол,

· значительное потребление алкоголя (>50 грамм в день),

· коинфекция ВИЧ,

· низкое количество CD4,

· стадия некроза.

Прогрессирование HCV инфекции в цирроз зависит от возраста, что выражено в зависимости от продолжительности наличия инфекции, возраста на момент инфицирования или возраста на момент последней биопсии.

Метаболические условия, такие как ожирение, стеатоз и диабет являются независимыми кофакторами фиброгенеза.

Возраст

Роль старения в прогрессировании фиброза может быть связана с более высокой уязвимостью к экологическим факторам, окислительному стрессу, снижению кровяного потока, митохондриальной способности, иммунитета.

Значение влияние возраста на прогрессирование фиброза так велико, что моделирование эпидемических качеств HCV невозможно без его принятия в расчет (таблица 2).

Таблица 2. Мультивариантный анализ факторов риска по пропорциональному риску, регрессионная модель для каждой стадии фиброза для 20 лет после заражения HCV, 2313 человек.

 

Предполагаемая вероятность прогрессирования в год для мужчин в возрасте 61-70 лет в 300 раз больше, чем для мужчин в возрасте 21-40 лет (рис 4).

Возраст пересаженной печени тоже ассоциирован с более высокой скоростью прогрессирования фиброза.

Рис.4. Вероятность прогрессирования до цирроза (F4) в зависимости от возраста на момент инфицирования. Смоделировано на 2213 пациентах с известной продолжительностью инфекции.

 

Мужской пол

Мужской пол ассоциирован с в 10 раз большей скоростью прогрессирования фиброза, чем у женщин, вне зависимости от возраста. Эстрогены управляют фиброгенезом в экспериментальных условиях. Эстрогены блокируют пролиферацию звездообразных клеток в первичной культуре. Эстрогены могут менять выделение трансформирующих факторов роста и других растворимых посредников.

Недавно мы наблюдали, что когда метаболические факторы были приняты в расчет, ассоциация между мужским полом и фиброзом уменьшалась.

Алкоголь

Роль потребления алкоголя в прогрессировании фиброза установлена для доз >40 или 50 грамм в день. Для меньших доз результаты расходятся, предварительные исследования показывали даже защитный эффект очень малых доз. Потребление алкоголя сложно подсчитывать и выводы должны быть осторожными.

Однако, из этих исследований выглядит, что влияние алкоголя не зависит от других факторов, ниже чем влияние возраста и проявляется только на токсических уровнях потребления.

ВИЧ-коинфекция

Некоторые исследования демонстрируют, что пациенты с коинфекцией HCV и ВИЧ имеют один из наиболее быстрых темпов прогрессирования фиброза в сравнении с инфицированными только HCV или другими болезнями печени даже после принятия во внимание возраста, пола и потребления алкоголя (рис.5а).

ВИЧ-инфицированный пациент с CD4 <200 кл/мкл и выпивающий более 50 г алкоголя в день имеет среднее ожидаемое время до развития цирроза от здоровой печени - 16 лет, тогда как ВИЧ-инфицированный с CD4 >200 кл/мкл выпивающий менее 50 г алкоголя в день имеет среднее время прогрессирования до цирроза 36 лет (рис.5b).

 

Рис.5. (a) Прогрессирование фиброза печени среди пациентов с коинфекцией ВИЧ и HCV. Скорость прогрессирования фиброза значительно увеличена среди пациентов с ВИЧ по сравнению с соответствующей группой контроля, инфицированной только HCV.
(b) Прогрессирование фиброза печени среди пациентов с коинфекцией ВИЧ и HCV. Очень значительное увеличение скорости прогрессирования фиброза печени среди пациентов с CD4 < 200 и употребляющих >50 грамм алкоголя в день.

 

Генотип вируса HCV

“Вирусные” факторы, такие как генотип, вирусная нагрузка во время биопсии, квазиразновидности - не связаны с фиброзом. Подозревается только связь с генотипом 3, так как с этим генотипом ассоциирован стеатоз.

Метаболические факторы.

Заключение.

Огромное продвижение было достигнуто в понимании прогрессирования фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С.

Роль старения и метаболических факторов особенно важны для терапевтических решений.

Лечение гепатита С интерфероном и рибавирином очень эффективно для блокирования прогрессирования фиброза и может даже вызывать обратимость цирроза печени, такая концепция была невероятна 10 лет назад.

К сожалению, даже в развитых странах смертность из-за гепатита С увеличивается по причине неадекватной диагностики и лечения.

 

 

Прогрессирование фиброза

Авторы: Thierry Poynard, Vlad Ratziu, Yves Benhamou, Dominique Thabut, Joseph Moussalli