Выделение кристаллических солей пенициллина

Наиболее надежным методом, обеспечивающим получение кристаллического пенициллина хорошего качества, является выделение бензилпенициллина из бутилацетатного экстракта в виде концентрированного водного раствора калиевой соли с последующим упариванием воды с бутанолом под вакуумом, что приводит к кристаллизации калиевой соли из бутилового спирта.

Этот процесс имеет следующую технологическую последовательность:

1. Обезвоживание бутилацетатного экстракта путем охлаждения до —16-18°С с последующей фильтрацией от льда. Удаление пигментных загрязнений обработкой активированным углем и фильтрацией на охлажденном друк-фильтре.

2. Получение концентрата калиевой соли бензилпенициллина экстракцией 0,56—0,6 н раствором едкого кали.

3. Стерилизующая фильтрация концентрата калиевой соли и упаривание под вакуумом с бутиловым спиртом (2,5 объема) при температуре 16—26° и остаточном давлении 5—10 мм рт. ст. Объем кубового остатка должен составлять не более 60—80% объема загруженного концентрата. Добавление бутанола к концентрату при упаривании под вакуумом связано с тем, что бутанол с водой образует смесь, кипящую при более низкой температуре по сравнению с температурой кипения воды. Отгонка воды проводится сравнительно в мягких условиях, вследствие чего возможность инактивации пенициллина уменьшается. После удаления воды и большей части бутилового спирта калиевая соль бензилпенициллина кристаллизуется,

4. Фильтрация осадка калиевой соли бензилпенициллина на фильтрующей центрифуге и промывка осадка безводным бутиловым спиртом.

5. Гранулирование полученной пасты и сушка калиевой соли в вакуум-сушильных шкафах при температуре 75—80° и остаточном давлении 10—20 мм рт. ст. При этом получается калиевая соль бензилпенициллина в виде белого мелкокристаллического порошка с активностью содержанием бензилпенициллина порядка 95% и выходом 70% от количества антибиотика в нативном растворе.

Важнейшим требованием, предъявляемым к получаемому сухому порошку пенициллина, является его полная стерильность. Термическая обработка препарата недостаточна. Стерильность может быть обеспечена лишь при проведении заключительных стадий процесса в строго асептических условиях, исключающих возможность заражения продукта микроорганизмами и их спорами. Поэтому, начиная со стерилизующей фильтрации концентрата и бутанола, все операции проводятся в изолированных стерильных помещениях и в стерильной аппаратуре. Для обеспечения условий асептики осуществляется весь комплекс необходимых санитарных и технологических мероприятий.

Перед регенерацией бутилацетат и бутанол, применяемые в процессе выделения и химической очистке пенициллина, промывают раствором щелочей для удаления примесей кислот (продуктов инактивации пенициллина, фенилуксусной кислоты).

Отходы производства

Основные отходы, образующиеся в результате выделения и химической очистки антибиотиков, следующие: отработанные нативные растворы, водные маточные и промывные растворы, водные растворы кислот и щелочей после регенерации ионообменных смол, отработанный активированный уголь, кубовые остатки после регенерации растворителей. В этих отходах вредную долю составляют антибиотики и продукты их деструкции, а также органические растворители.

Принципиальные задачи совершенствования технологии получения антибиотиков из нативных растворов с точки зрения сокращения отходов производства заключаются в повышении выхода целевых продуктов и тем самым снижении потерь антибиотика, снижении расходов сырья на стадиях и повышении эффективности регенерации органических растворителей.

Существенное снижение потерь антибиотиков в процессе их выделения может быть достигнуто путем решения комплекса задач: усовершенствование процесса ферментации с целью повышения качества культуральных жидкостей; проведение эффективной очистки нативных растворов от примесей, затрудняющих процессы выделения антибиотиков; сокращение числа технологических стадий; уменьшение длительности процессов; использование эффективного высокопроизводительного оборудования.

Так, применение эффективной очистки и подготовки нативных растворов пенициллина позволяет повысить концентрацию перерабатываемых нативных растворов на 30-40% и открывает возможность применить сокращенную схему экстракционной очистки антибиотика, что снижает примерно вдвое расход бутилацетата при экстракции и активированного угля на очистку экстракта. При этом достигается уменьшение потерь антибиотика на 15-30%, что соответственно снижает количество поступающих в отходы антибиотика и продуктов деструкции.

Одной из важнейших проблем производства антибиотиков является утилизация и обезвреживание мицелиальных отходов. Мицелиальные отходы образуются в результате отделения жидкой фазы культуральной жидкости.

Часть образующихся мицелиальных отходов утилизируется в сельском хозяйстве. Это мицелиальные массы продуцентов пенициллина, тетрациклина и хлортетрациклина. Применение мицелиальных отходов для кормления крупного рогатого скота увеличивает среднесуточные привесы на 16-58%. Расход кормов при этом снижается на 10-30%.

Однако более двух третей образующегося мицелия утилизируется в отвалы, систему сточных вод или сжигается, что нельзя назвать приемлемым как с позиции загрязнения почв и загрузки очистных сооружений, так и с точки зрения нерационального к этому типу отходов, содержащих достаточное количество ценных веществ