Глава III. Вирусные гепатиы с парентеральным механизмом заражения

Несмотря на большую распространенность энтеральных вирусных гепатитов, проблема гепатологии на современном этапе связана, прежде всего, с гепатитами, имеющими парентеральный путь инфицирования – ВГВ, ВГD, ВГС, ВГG, ТТV. Заболеваемость парентеральными гепатитами у детей определяется высокой частотой распространенности, прогредиентностью течения, возможностью хронизации процесса.

ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В

Вирусный гепатит В (НВV-инфекция) – инфекционное заболевание вызываемое ДНК-содержащим вирусом, с гемоконтактным механизмом передачи, протекающей в различных клинико-морфологических вариантах с возможным развитием хронических форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Доля ВГВ в структуре острых вирусных гепатитов снижается и в настоящее время составляет не более 5-10%, однако в структуре хронических гепатитов и поражений печени продолжает составлять не менее 50%.

Снижение доли ВГВ в структуре острых вирусных гепатитов объясняется повсеместным использованием разового медицинского инструментария, тестированием препаратов крови на маркеры ВГВ высокочувствительными методами и, несомненно, вакцинопрофилактикой, как наиболее действенного способа борьбы с этой инфекцией. В то же время среди детей в возрасте от 14 до 18 лет, наоборот, отмечается быстрый рост числа заболевших ВГВ в связи с эпидемией наркомании. Заболеваемость ВГВ в нашей стране в последние годы в среднем составляет 35, 8 на 100 тысяч населения.

Этиология

Первые сведения о возбудителе были получены B.C.Blumberg в 1965г. Из крови аборигена Австралии был выделен ранее не определявшийся белок, ставший известным под названием «австралийского антигена». Такой же белок был обнаружен у больных гемофилией, представителей других расс, получавших множественные гемотрансфузии. В 1970г. D. Dane и сотрудники в иммунно-электронномикроскопических исследованиях впервые описали полный вирион вируса гепатита В, получивший наименование частиц Дейна, а в 1971г. J.Almeida с группой сотрудников расшифровали его структуру, показали наличие внутренней и внешней оболочек.

Рис. 3.1. Частица Дейна – ДНК-содержащий вирус

 

Вирус гепатита В состоит из вирусной ДНК, ДНК-полимеразы, нуклеокапсида и поверхностной оболочки. Структура вируса включает сферические электронно-плотные образования, получившие наименование частиц Дейна. Общий диаметр вириона составляет 42-45нм. Внутреннее образование представляет нуклеокапсид – сердцевина (core) вируса. В нем расположены основные вирусные белки – антигены, детерминирующие репликативную активность HBV. Это внутренний или сердцевинный антиген HB coreAg (HBcAg) и близкий к нему HB precoreAg (HBeAg). В сердцевине вируса расположен еще один антиген, условно обозначаемый HBxAg, однако его значение до конца не установлено. Именно вирусные белки сердцевины содержат основное инфекционное начало, внедрение которого и приводит к заражению ВГВ.

Белок внешней оболочки представляет поверхностный HBsAg. Содержание HBsAg в крови больных варьирует в широких пределах, что свидетельствует о несбалансированном синтезе ядерных компонентов HBV и его оболочечных структур. Частицы HBsAg имеют поверхность со сложным антигенным составом, что привело к выделению 9 антигенных детерминант. К 4 основным детерминантам относят adw, adz, ayw и ayz. На основании вариабельности S-гена различают 6 генотипов HBV (А– F).

Антиген сердцевины (HВсAg) – его выявление свидетельствует об активной репликациии вируса в гепатоцитах. Этот антиген чаще обнаруживается в биоптатах печени, реже – в сыворотке крови, т.к. он локализован преимущественно в ядрах гепатоцитов. В крови HВсAg связан с антителами, поэтому его определение становится возможным только после предварительного разрушения иммунных комплексов.

Антиген инфекциозности и активной репродукции HBV (HВеAg) – располагается на внутренней оболочке вируса, активно связан с ядром и антигеном сердцевины. В сыворотке крови HВеAg обнаруживается в инкубационном периоде (после появления HВsAg и антител к антигену сердцевины) и сохраняется в течение всего острого периода болезни. Его содержание и длительность циркуляции напрямую зависит от тяжести заболевания. Для фульминантной формы ВГВ характерна быстрая сероконверсия с ранним появлением антител к HВеAg. Длительная циркуляция HВеAg свидетельствует о хронизации патологического процесса. Появление антител к HВеAg является благоприятным прогностическим признаком, однако не указывает о прекращении репликации вируса.

HbхAg до настоящего времени изучен недостаточно. Предполагают, что он способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

Одной из особенностей частицы Дейна является то, что синтез вирусной ДНК происходит через образование промежуточной РНК.

Вирус гепатита В может подвергаться мутации, приводящей к появлению дефектных форм, не способных вырабатывать HВsAg и HВеAg. HВеAg –негативные штаммы нередко обусловливают молниеносное течение острого вирусного гепатита В, а HВsAg – негативные штаммы – торпидно протекающие формы хронического гепатита. Мутации HBV изменяют мишень для иммунной системы, что позволяет вирусу избегать иммунного надзора и элиминации.

Особенностью вируса является высокая инфекциозность и устойчивость во внешней среде. Инфицирующая доза вируса 10⁷. Вирус гепатита В устойчив к воздействию физических факторов. Он инактивируется при температуре 60^оС в течение 10 час, при температуре 100^оС – через 2-10 мин, в условиях комнатной температуры сохраняется 3–6 мес, при автоклавировании активность вируса подавляется только через 5 мин. При воздействии сухого жара – через 2 час. Чрезвычайно устойчив к воздействию химических факторов (1–2% раствор хлорамина убивает его через 2 час).

Эпидемиология

ВГВ – антропоноз, единственный источник инфекции – человек.

Источником инфекции являются больные острым (типичными и атипичными формами) и хроническим гепатитом (особенно в фазу иммуноэлиминации), но основной резервуар инфекции – вирусоносители. В мире насчитывается более 350 млн. вирусоносителей, в том числе более 5 млн. человек проживает на территории РФ.

Распространенность носительства на разных территориях неодинакова. Различают территории с низким (менее 1%) носительством в популяции - США, Канада, Австралия, Центральная и Северная Европа, средним (6-8%) – Япония, страны Срединоземноморья, Юго-Западная Африка, высоким (20-50%) – Тропическая Африка, острова Океании, Юго-Восточная Азия, Тайвань.

На территории СНГ количество вирусоносителей также колеблется в различных пределах. Большее их число регистрируется в Средней Азии, Казахстане, Восточной Сибири, Молдове (около 10-15%), в Москве, Прибалтике, Нижнем Новгороде – 1-2%.

Больной острым ВГВ является опасным в течение 2–8 недель, до появления первых признаков болезни, заразительность продолжается 2–3 мес. У всех инфицированных ВГВ, независимо от характера течения процесса («здоровые» носители, больные острым и хроническим гепатитом) HВsAg – основной маркер инфекции обнаруживается практически во всех биологических средах организма – сыворотке крови, слезной жидкости, слюне, желчи, грудном молоке, цереброспинальной, синовиальной и семенной (сперме) жидкостях, вагинальном секрете. Больные хронической формой ВГВ и носители HВsAg сохраняют эпидемическую опасность в течение всей жизни. В испражнениях больных возбудитель не определяется, реальную опасность представляют лишь кровь, сперма и слюна, где концентрация вируса значительно выше пороговой. Наиболее опасна кровь вирусоносителя. Заражение ВГВ возможно при попадании в организм 0,0005мл крови, данная инфицирующая доза в 10 раз выше, чем при ВГС и в 100 раз выше, чем при ВИЧ-инфекции.

Потенциальные источники HBV-инфекции:

ü доноры и реципиенты крови, гемопрепаратов, органов, спермы,

ü наркоманы с внутривенным введением наркотических средств,

ü медицинские работники (хирурги, стоматологи, врачи-лаборанты, медицинский персонал отделений гемодиализа, реанимации, онкологических и туберкулезных стационаров),

ü гомосексуалисты,

ü дети, рожденные от матерей с HBV-инфекцией,

ü ВИЧ/СПИД инфицированные лица,

ü лица, приехавшие из гиперэндемичных районов.

Механизм передачи – гемоконтактный.

Пути передачи.

Вирус передается от человека к человеку естественными путями (трансмиссия вируса при половом контакте и вертикальной передаче от матери к ребенку):

ü транспланцентарно (внутриутробное заражение)

ü интранатально (во время родов);

ü постнатально (передача вируса от матери к ребенку во время ухода или кормлении грудью);

ü гемоперкутанный путь реализуется в семьях в условиях тесного контакта при использовании в быту режущих, колющих инструментов, а также предметов личной гигиены (полотенца, мочалки, зубные щетки ит.д.), загрязненных биологическими жидкостями больного;

ü половой (у взрослых и подростков).

Половой путь следует рассматривать как парентеральный, поскольку заражение при этом происходит посредством инокуляции вируса через микротравмы кожи и слизистых оболочек гениталий.

Вертикальная передача ВГВ осуществляется преимущественно в регионах с высокой распространенностью вирусоносительства. Заражение плода может происходить транспланцентарно, в процессе родов или сразу после рождения.

Транспланцентарная передача осуществляется относительно редко (не более 10%). Вероятность такого инфицирования возрастает при выявлении в крови матери HвеAg, особенно высокой концентрации (95%).

Заражение детей от матерей-носительниц ВГВ происходит преимущественно в процессе родов в результате контаминации из содержащих кровь околоплодных вод через мацерированные кожные покровы и слизистые оболочки ребенка.

В редких случаях заражение происходит сразу после рождения при тесном контакте с HBV-инфицированной матерью. Заражение в этих случаях происходит через микротравмы, т.е. парентеральным путем, и возможно, при кормлении грудью. Заражение ребенка при этом происходит не через молоко, а в результате попадания крови матери (из трещин сосков) на мацерированные слизистые и кожные покровы полости рта ребенка.

Вертикальный путь (трансплацентарный) реализуется у 5% новорожденных, рожденных от матерей с ХГВ или «носительниц» HBsAg.

При реализации всех путей передачи инфекции риск перинатального заражения ребенка от матери больной ВГВ или вирусоносителя может достигать 40%.

Чаще заражение происходит посредством тесного контакта в семье, ДМР, школах-интернатах и других закрытых учреждениях. Распространению инфекции способствует скученность, низкий санитарно-гигиенический уровень жизни, низкая культура общения. У близких родственников (отец, мать, братья) детей, больных ХГВ при первом исследовании маркеры ВГВ обнаруживаются в 40% случаев, а через 3-5 лет – в 80%.

Заражение может происходить также искусственными путями:

ü при трансфузии инфицированной крови или плазмы, эритро-, лейко-, тромбоцитарной массы;

ü проведении лечебно-диагностических парентеральных манипуляций, связанных с нарушением целостности кожи и слизистых оболочек (татуировки);

ü при использовании плохо стерилизованных медицинских инструментов, оперативных вмешательствах, экстракции зубов, эндоскопическом исследовании, дуоденальном зондировании и других медицинских манипуляций, в ходе которых нарушается целостность кожи и слизистых оболочек.

Роль медицинских манипуляций и гемотрансфузий в передаче ВГВ в последние годы снизилось до 1-6%, но возросло число зараженных при внутривенном введении наркотиков. Устойчиво высоким остается гемоконтактный путь передачи (25-40%) в условиях бытового общения. Среди «искусственных» путей передачи вируса в настоящее время немалая роль принадлежит таким манипуляциям, как татуировки, пирсинг, акупунктура (10-15%). При этом наибольшему риску заражения подвергаются лица детского и юношеского возраста.

Восприимчивость – всеобщая. Исходом встречи человека с вирусом обычно становится бессимптомная инфекция. Число атипичных форм не поддается учету, но если судить по выявлению серопозитивных лиц, то на каждый случай манифестного ВГВ приходятся десятки и даже сотни субклиническх форм.

Заболеваемость вирусным гепатитом в РФ колеблется в различных регионах от 35 до 45-50 случаев на 100000 населения.

Возрастная структура ВГВ на сегодня изменилась, чаще болеют лица 15 – 30 лет и старше.

Сезонность не характерна.

После перенесенного ВГВ формируется стойкий пожизненный иммунитет.

Патогенез

Входными воротами являются поврежденные кожа и слизистые оболочки. С током лимфы и крови вирус попадает в печень. Тропизм вируса ГВ к ткани печени предопределен наличием в составе HbsAg специального рецептора, обладающего альбумин связывающей активностью.

Течение и исход ВГВ определяется процессами интеграции или репликации вируса.

В механизме развития патологического процесса при ГВ можно выделить несколько ведущих звеньев патологической цепи:

1. Внедрение возбудителя.

2. Фиксация на гепатоците и проникновение внутрь клетки.

3. Размножение вируса, презентация его на поверхности гепатоцита и поступление его в кровеносное русло.

4. Включение иммунопатологических реакций, направленных на элиминацию (эрадикацию) возбудителя.

5. Поражение внепеченочных органов и систем.

6.Формирование иммунитета, освобождение от вируса, выздоровление.

В начальной фазе инфекции вирус «проникает» через мембрану клетки печени, вирусная ДНК освобождается от оболочки и транспортируется к ядру. Здесь вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК вируса, после чего все вирусные субкомпоненты (HBsAg, HBeAg, HBсAg HBхAg) синтезируются в большом количестве. Вирусная репликация завершается образованием частиц Дейна. При этом избыток HBsAg, не использованного для сборки вириона, попадает в кровь. Сборка вириона в гепатоцитах заканчивается презентацией HBeAg на мембране гепатоцитов, где и происходит его «узнавание» иммуноцитами. Во время этой фазы, типичной для ВГВ, ДНК вируса не интегрируется в геном гепатоцита, поэтому на данной стадии возможна полная элиминация вируса.

В дальнейшем, печень включается в иммунопатологический процесс. Цитолиз инфицированных гепатоцитов иммуноопосредован и его осуществляют цитотоксические Т-лимфоциты. Кроме того, цитотоксические Т-лимфоциты обладают способностью и прямого подавления репликативной активности HBV без разрушения инфицированных гепатоцитов. В ходе этих реакций происходит разрушение инфицированных клеток печени, что сопровождается высвобождением вирусных антигенов (HВsAg, HВеAg), а затем – образованием к ним антител. Одновременно с этим в крови накапливаются специфические антитела, связывающие антигены вируса, образуя иммунные комплексы, которые фагоцитируются макрофагами и выделяются почками. При этом могут возникать различные внепеченочные проявления в виде гломерулонефрита, сахарного диабета, артериита, артралгий, кожных высыпаний и т.д.

Развитие цитолиза гепатоцитов связано с нарушением внутриклеточных метаболических процессов. Происходит активация прооксидантных и угнетение оксидантных систем клетки, что сопровождается накоплением свободных радикалов, при этом усиливается перекисное окисление липидов клеточных мембран, приводящее к дезорганизации их структуры. Процесс дезинтеграции мембран гепатоцитов распространяется и на внутриклеточные органеллы. При ВГВ повышение проницаемости лизосомных мембран и массивный выход протеолитических ферментов определяют развитие некробиоза гепатоцитов. Вначале происходят обратимые, а затем необратимые изменения структуры и функции гепатоцитов, которые рассматривают как неспецифическую стереотипную реакцию печеночных клеток на воздействие не только инфекционных, но и токсических агентов.

При прогрессирующем развитии цитолиза гепатоцитов разграничивают две стадии: биохимическую (характеризуется совокупностью нарушений метаболических функций гепатоцитов, ее маркером служит увеличение активности АлАТ в сыворотке крови) и морфологическую (развитие баллонной дистрофии поврежденных клеток с последующим некробиозом). Степень выраженности и распространенности цитолиза гепатоцитов, обширности развивающегося некроза печени в значительной мере определяют тяжесть течения ВГВ.

Заражение организма гепатотропными вирусами сопровождается иммунной перестройкой. Анализ особенностей иммунного ответа имеет большое значение.

Адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует развитие типичного ВГВ с циклическим течением и полным выздоровлением.

При слабом иммунном ответе цитолиз инфицированных гепатоцитов происходит недостаточно активно, что препятствует полной элиминации вируса и способствует хронизации процесса.

В случае генетически детерминированного сильного иммунного ответа при массивном инфицировании развиваются тяжелые и злокачественные формы болезни.

Важным открытием явилось установление возможности внепеченочной репликации вируса в клетках костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезенки. В частности, репликация HBV в мононуклеарах может явиться причиной неэффективности препаратов интерферона при лечении больных фульминантной формой ВГВ, подвергнутым трансплантации печени с реинфицированием трансплантатов.

В результате перенесенного типичного ВГВ формируется стойкий иммунитет и хронизации процесса не наступает. Однако после перенесения, зачастую не диагностированных атипичных форм заболевания возможно развитие хронического процесса в печени.

Патоморфология

При циклической форме ВГВ дистрофические, воспалительные и пролиферативные изменения более выражены в центре долек (а при ВГА по периферии, распространяясь к центру), поскольку вирус попадает через печеночную артерию и разветвления капилляров, которые равномерно кровоснабжают все дольки вплоть до их центра.

Наибольшие морфологические изменения в паренхиме наблюдаются на высоте клинических проявлений, что обычно совпадает с 1 декадой заболевания. В течение 2-й и 3-й декады усиливаются процессы регенерации. К этому времени практически исчезают некробиотические изменения и начинают преобладать процессы клеточной пролиферации с медленным восстановлением структуры печеночно-клеточных пластинок. Однако полное восстановление функции печеночных клеток наступает только через 3-6 мес от начала заболевания и то не у всех детей.

При фульминантных формах гепатита морфологические изменения в печени максимально выражены (некроз может быть массивным и субмассивным). При массивном некрозе г ибнет почти весь эпителий или сохраняется только незначительная кайма по периферии долек. При субмассивном некрозе разрушается большинство гепатоцитов, преимущественно в центре долек. Массивный некроз представляет собой вершину изменений, которые свойственны ВГВ.

Холестатический (перихолангиолитический) гепатит – особая форма заболевания, при которой морфологические изменения обнаруживаются во внутрипеченочных желчных ходах, наблюдается картина холангиолита и перихолангиолита. Это относительно редкая форма у детей и встречается почти исключительно при ВГВ. Печеночные клетки при данной форме поражаются незначительно.

Классификация

В основе классификации ВГВ также лежит принцип Колтыпина. По типу выделяют типичные и атипичные (безжелтушная, стертая, субклиническая, инаппарантная), по тяжести: легкие, среднетяжелые, тяжелые и злокачественные формы вирусного гепатита В. Течение может быть острым, затяжным и хроническим.

Острое течение наблюдается у 90% больных. Острая фаза заболевания заканчивается к 25-30 дню и у 30% детей можно констатировать полное выздоровление. У остальных отмечается незначительное увеличение печени (не более 2 см) в сочетании с гиперферментемией (не более чем в 2-4 раза).

Затяжное течение наблюдается у 10% детей. В этих случаях гепатомегалия и гиперферментемия сохраняются в течение 4-6 мес.

Хроническое течение в исходе манифестных (желтушных форм) у детей не встречается, хронический гепатит практически всегда формируется как первично-хронический процесс.

По характеру течение ВГВможет быть гладким и негладким.

Наиболее частым исходом острого манифестного ВГВ является выздоровление с полным восстановлением функции печени. Как и при ВГА возможно выздоровление с анатомическим дефектом (фиброз печени) или формирование различных осложнений со стороны ЖВП и ЖКТ. Эти исходы ВГВ почти не отличаются от таковых при ВГА.

Кроме того, для ВГВ характерно состояние бессимптомного носительства вируса в результате интеграции ДНК вируса в геном гепатоцита. Это делает вирус недосягаемым для иммунного контроля. Причины, приводящие к формированию носительства, еще до конца не изучены. Большинство исследователей считают, что здорового носителя не бывает. При проведении пункционной биопсии печении в 50-60% случаев регистрируется хронический гепатит с минимальной степенью активности. Но пока диагноз носительства HВsAg правомочен, после тщательного обследования в стационаре.

Клиническая картина

Большинство авторов выделяют два варианта ВГВ: циклический и прогредиентный.

При типичной форме острого циклического ВГВ выделяют: инкубационный, преджелтушный, желтушный, послежелтушный и период реконвалесценции. При отсутствии нарушений пигментного обмена – начальный, разгара, обратного развития и реконвалесценции.

Инкубационный период колеблется от 1 до 6 мес, чаще составляет 2-3 мес. В конце инкубационного периода в сыворотке крови выявляется повышение содержания печеночно-клеточных ферментов, а также маркеры ВГВ: НВs Аg, анти-HВc IgM и HВeAg. Продолжительность инкубационного периода зависит от инфицирующей дозы, возраста больного. Так, при посттрансфузионном пути заражения инкубационный период короче. Короткий инкубационный период также характерен при заражении детей первых месяцев жизни. Последние 2–4 недели инкубационного периода характеризуются нарастанием репликативной активности HBV. Этому соответствуют высокое содержание ДНК ВГВ, наличие HBeAg, HbsAg в сыворотке крови.

Преджелтушный период колеблется от 1 дня до 2-3 недель. Общая продолжительность преджелтушного периода в среднем составляет 7-12 дней. При ВГВ, в отличие от ВГА, начало заболевания чаще постепенное с появления диспепсических симптомов и астеновегетативного синдрома, больные затрудняются точно назвать дату болезни. Отмечают снижение аппетита, вплоть до анорексиси, тошноту, рвоту (часто повторную), слабость, недомогание, быструю утомляемость. Старшие дети жалуются на чувство тяжести, боли в эпигастрии или правом подреберье. Температурная реакция непостоянна, обычно не превышает субфебрильного уровня. При объективном осмотре часто обнаруживается обложенность языка, иногда легкое вздутие живота. При пальпации живота определяется болезненность в эпигастрии и правом подреберье, выявляются умеренно увеличенные размеры печени, ее болезненность и уплотнение, реже – увеличение селезенки. Возможны артралгии (25-30%), высыпания на коже, что связано с накоплением в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). У 8% развивается синдром Джанотти-Крости (пятнисто-папулезная сыпь, яркая, располагающаяся симметрично на конечностях, ягодицах, туловище). Уже в преджелтушном периоде начинает регистрироваться повышение АлАТ в сыворотке крови. В конце преджелтушного периода отмечается потемнение мочи (холурия) и обычно обесцвеченный кал (ахолия).

Желтушный период, как правило, продолжительный (3-4 недели), характеризуется выраженными и стойкими клиническими симптомами. Желтуха нарастает в течение 5-6 суток, достигнув пика выраженности, сохраняется 5-10 суток и только после этого постепенно уменьшается.

Желтушность выражена значительно, интенсивность окраски варьирует от слабо-желтого или лимонного до зеленовато-желтого, или охряно-желтого, шафранового. Выраженность желтухи и ее оттенок зависят от тяжести болезни и степени холестаза.

Появление желтушного окрашивания кожи и слизистых не сопровождается улучшением самочувствия и общего состояния ребенка. Наоборот симптомы интоксикации (слабость, вялость, снижение аппетита, головная боль, нарушение сна, тошнота, рвота) нарастают и достигают наибольшей выраженности, усиливается боль и тяжесть в правом подреберье, эпигастрии, часто отмечается зуд кожи. У части больных с тяжелой, реже среднетяжелой формой заболевания фиксируются нерезко выраженные геморрагические проявления – кровоточивость десен, носовые кровотечения, положительный симптом «щипка» и другие эндотелиальные симптомы. Характерны изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, гипотензия, дыхательная аритмия. Параллельно нарастанию желтухи отмечается угнетение ЦНС (изменение настроения, вялость, адинамия, нарушение сна). Нередко наблюдается отечность лица и пастозность голеней.

При объективном осмотре практически у всех больных отмечается увеличение размеров печени, преимущественно за счет левой доли. Поверхность печени гладкая, умеренно чувствительная при пальпации, консистенция мягкая. Гепатомегалия у 1/3 больных сочетается со спленомегалией.

В клиническом анализе крови непостоянно регистрируется тенденция к снижению общего количества лейкоцитов, а в лейкоцитарной формуле – относительный лимфоцитоз. Показатели СОЭ в пределах нормы.

В биохимическом анализе крови отмечается повышение билирубина за счет прямой (связанной, конъюгированной) фракции, но при тяжелых формах нарастает и непрямая фракция билирубина. Гипербилирубинемия выраженная и стойкая, сохраняется до 2–3 недель.

Содержание АлАТ и АсАТ в сыворотке крови в этот период болезни повышено (характерен параллелизм между степенью увеличения концентрации печеночно-клеточных ферментов и тяжестью болезни). При ВГВ, также как и при острых гепатитах другой этиологии, более информативным является определение активности АлАТ, степень повышения АсАТ обычно несколько меньшая. Это объясняется тем, что АлАТ – чисто цитоплазматический фермент, содержащийся исключительно в гиалоплазме гепатоцитов, а АсАТ включает изоэнзим, локализующийся в митохондриях. Поэтому при цитолитическом процессе, развивающемся у больных ВГВ, преобладает «вымывание» АлАТ. Коэффициент де Ритиса (АсАТ/АлАТ) снижен (<0,7). Показатели тимоловой пробы в большинстве случаев остаются в переделах нормы или повышаются незначительно.

В разгар ВГВ, особенно при тяжелых и злокачественных формах, снижаются показатели протромбинового индекса (ПТИ), фибриногена, проконвертина. Резкое снижение ПИ свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Содержание липопротеидов и сулемовый титр также снижаются параллельно тяжести болезни.

Холестатический компонент при ВГВ наблюдается чаще (5-10%) и характеризуется стойкой желтухой и зудом кожи. Причиной развития внутрипеченочного холестаза может явиться повышенная проницаемость мембран гепатоцитов с возникновением прямых соединений с желчными капиллярами (гепатоцеллюлярный холестаз), а возможно и распространение воспалительного процесса на клетки холангиол (гепатоканаликулярный холестаз). Происходит сгущение желчи, повышение ее вязкости, что обуславливает затруднение желчеотделения. Этому соответствует характерное для больных ВГВ увеличение в сыворотке крови не только связанной фракции билирубина, но и всех других компонентов желчи – желчных кислот, фосфолипидов, холестерина, экскреторных ферментов. Ведущим клиническим проявлением становится желтуха, которая достигает преимущественной интенсивности и существенно большей продолжительности – до 30-40 дней.

Выраженному зуду соответствуют повышенные показатели щелочной фосфатазы (ЩФ) и гаммаглутамилтрантпептидазы (ГГТ). К особенностям относят субфебрилитет в фазу желтухи, обычно в пределах 37,0-37,5°, а так же тенденцию к повышению СОЭ. В биохимическом анализе крови обращает внимание несоответствие значительного увеличения содержания билирубина, сравнительно с невысоким повышением АлАТ (билирубин-ферментная диссоциация).

При ВГВ цикличного течения желтушный период соответствует активной фазе инфекционного процесса. Это подтверждают результаты индикации антигенных маркеров – обнаружение ДНК ВГВ (с помощью ПЦР), HBeAg, HBsAg, анти-HBcIgM и анти-HBcIgG, с преобладанием анти-HBcIgM в сыворотке крови (при использовании метода ИФА).

Послежелтушный период начинается с нормализации содержания билирубина в сыворотке крови. Самочувствие и состояние детей удовлетворительное. Однако у 50% больных сохраняется гепатомегалия и умеренная гиперферментемия, реже – диспротеинемия. Очень часто выявляются дискинетические явления и воспалительные процессы желчного пузыря и желчевыводящих путей.

При гладком течении болезни у большинства пациентов в сыворотке крови нормализуется содержание печеночно-клеточных ферментов, отсутствует НВsАg и HВeAg, повышается концентрация анти-HВеIgМ, анти-HВc IgG и появляются анти-НВsIgМ.

В периоде реконвалесценции – происходит клинико-лабораторное выздоровление. В ряде случаев, могут сохраняться умеренные признаки астеновегетативного и диспепсического синдромов (слабость, снижение аппетита, утомляемость). У части детей выявляют незначительное увеличение размеров печени.

Стертая форма. В отличие от легкой желтушной формы при ВГВ циклического течения, при данной форме ВГВ желтуха транзиторна, слабо выражена, ограничивается иктеричностью склер, потемнением мочи, посветлением кала при очень незначительном окрашивании кожного покрова. Признаки интоксикации практически отсутствуют. Самочувствие больных остается удовлетворительным. По своей характеристике стертая желтушная форма близка к безжелтушной.

Безжелтушная форма в своем большинстве остается нераспознанной. У больных появляется слабость, недомогание, быстрая утомляемость, ухудщается аппетит. Возникают неприятные ощущения в подложечной области, чувство тяжести в правом подреберье, ощущение горечи во рту. Увеличение печени выражено незначительно и не привлекает внимание.

Диагностика безжелтушных форм ВГВ крайне важна, ведь именно безжелтушным формам ВГВ в большинстве случаев присуще прогредиентное течение с угрозой хронизации процесса.

При объективном осмотре у больных закономерно регистрируется увеличение печени, иногда в сочетании со спленомегалией. При лабораторном скрининге выявляется повышение активности АлАТ. Однако определяющее значение имеет индикация специфических маркеров HBV-инфекции: HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM в сыворотке крови.

Субклинические и инаппарантные формы диагностируются при целенаправленной скрининговой индикации специфических маркеров HBV в группах повышенного риска заражения (доноры и реципиенты крови, наркоманы, лица, приехавшие из гиперендемичных регионов, дети, рожденные от матерей вирусоносителей и больных ХГВ и т.д.).

При ВГВ, особенно в сочетании с ВГD может встречаться особо тяжелый вариант гепатита, большей частью с предопределенным летальным исходом.

Злокачественная (фульминантная) форма описывалась под различными названиями: острая желтая атрофия печени, острый некроз печени, токсическая дистрофия печени, массивный и субмассивный некроз печени, гепатодистрофия. Развивается преимущественно у детей первого года жизни, в анамнезе которых имеются указания на переливание крови и ее препаратов. На сегодня злокачественная форма заболевания может иметь место у подросков–наркоманов.

В развитии фульминантной формы ВГВ допускают определенную роль высокой инфицирующей дозы HBV и наличие чрезмерного, прежде всего гуморального, иммунного ответа. Характерно быстрое наступление сероконверсии с исчезновением антигенных маркеров - HBeAg, HBsAg еще до наступлению комы и появление в необычно ранние сроки антител – анти-HBe, а иногда и анти-HBs. Интенсивное антителообразование сопровождается образованием большого количества ЦИК. Определяющим морфологическим признаком, соответствующим развитию фульминантной формы является массивный некроз печени, который единожды начавшись, бурно прогрессирует. Это безудержно продолжающийся неуправляемый некробиотический процесс. Восстановление нормальной структуры печени у таких больных наблюдается очень редко.

Морфологические данные позволяют разграничить массивный и субмассивный некроз печени. При массивном некрозе процесс распространяется почти на всю печеночную дольку, сохраняется лишь незначительная часть клеток по ее периферии. В динамике заболевания печень очень быстро уменьшается в размерах. При субмассивном варианте некроз ограничивается центром долек, сохраняются неповрежденные участки, выявление которых указывает на возможность положительного прогноза.

Печеночная кома по своему патогенезу неоднородна. В более раннем периоде патологический процесс обусловлен всасыванием кишечных аутотоксинов, которые образуются в процессе ферментативного расщепления пищевых белков, накапливаются в кишечнике и поступают в v.portae. При нарушении или полном выпадении нейтрализующей функции печени, токсичные вещества не обезвреживаются, поступают в системный кровоток, вызывая интоксикацию. Однако основная роль принадлежит церебротоксическим веществам, образующимся в результате аутолиза гепатоцитов. В качестве непосредственной причины печеночной комы определяющее значение придают угнетению процессов окислительного фосфорилирования в клетках печени, что сопровождается нарушением окислительных процессов, снижением потребления глюкозы и кислорода, развитием церебральной гипоксии и гипогликемии.

Классификация вариантов течения фульминантной формы

1. Острый вариант (развитие печеночной недостаточности в течение 2 недель с момента появления желтухи).

2. Подострый вариант (развитие печеночной недостаточности в пределах 2-8 недель).

3. Вариант с поздним сроком начала.

Выделяют также иммунопатогенетические варианты течения злокачественной формы:

- гипериммунный (характеризует развитие подлинно фульминантного течения ВГ);

- иммунотолерантный (поздний подострый субмассивный некроз печени.

Клинические проявления злокачественной формы зависят от распространенности массовых некрозов печени, темпа их развития, стадии патологического процесса.Характерно острое начало, выраженная лихорадка с повышением температуры 38-39⁰С, рвота, резкое беспокойство. Преджелтушный период короткий (1–3 дня), в ряде случаев отсутствует, реже длится 5–6 дней. Симптомы этого периода могут не отличатся от таковых при типичных формах болезни. Но с появлением желтухи состояние больных катастрофически ухудшается, повышается температура до высоких цифр, учащается рвота, она может быть цвета «кофейной гущи», появляются другие симптомы ДВС-синдрома (кровотечения из мест инъекций, носовые, желудочные кровотечения, кровоизлияния в слизистые оболочки, геморрагическая сыпь). Желтуха кожи и слизистых быстро прогрессирует. Больного беспокоят боли в правом подреберье и эпигастрии, сокращаются размеры печени (симптом «пустого подреберья»), она становится тестоватой консистенции и очень болезненна. Вокруг больного ощущается так называемый «печеночный запах» (запах сырой печени). Сохраняется гипертермия и тахикардия, появляется токсическая одышка, олигурия, анурия. Нарастающие симптомы интоксикации приводят к нервно-психическим нарушениям (печеночная энцефалопатия): возникает психо