Тема:«Лекарственные средства, регулирующие функцию крови.

Лекарственные средства, влияющие на гемопоэз».

Вопросы для самоподготовки:

1. Классификация средств, влияющая на свертываемость крови.

2. Антиагреганты. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

3. Антикоагулянты. Классификация. Механизм действия. Показания к применению. Контроль эффективности и безопасности применения. Побочные эффекты. Меры помощи при передозировке.

4. Фибринолитические средства. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

5. Ингибиторы фибринолизина. Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

6. Характеристика гемостатиков резорбтивного действия (Протамина сульфат, Фибриноген, Викасол, Желатин медицинский, Растительные препараты). Механизм действия. Применение.

7. Характеристика гемостатиков местного действия (Тромбин, Губка гемостатическая и др., тромбообразующие средства). Механизм действия. Применение.

8. Плазмозамещающие растворы, их значение в медицине. Дезинтоксикационные растворы.

9. Препараты для парентерального питания. Применение. Побочные эффекты.

10. Лекарственные препараты, влияющие на гемопоэз. Классификация.

11. Лекарственные препараты для лечения гипохромной анемии. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

12. Лекарственные препараты для лечения гиперхромной анемии Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

13. Лекарственные препараты, влияющие на лейкопоэз. Применение. Побочные эффекты

«Лекарственные средства, влияющие на свёртывание крови».

 

Физиология свёртывания крови.

 

В организме человека функционируют две системы, которые тесно связаны между собой. Система свёртывания крови и система фибринолиза. Эти системы находятся в динамическом равновесии, т.е. в зависимости от конкретных условий преобладает одна или другая система.

При повреждении сосуда возникает кровотечение, которое активирует свёртывание крови и образование тромба, что приводит к его остановке; но чрезмерного тромбобразования не происходит, т.к. оно контролируется системой фибринолиза. В последствии происходит постепенное растворение тромба и восстановление проходимости сосуда (фибринолиз). Далеко не все детали этих процессов изучены, но то, что известно, позволяет регулировать свёртываемость крови с помощью лекарственных средств.

 

Классификация лекарственных средств.

 

1. Лекарственные средства, понижающие свёртываемость крови:

· Антиагрегантные средства;

· Антикоагулянты;

· Фибринолитические средства (Тромболитические средства).

2. Лекарственные средства, повышающие свёртываемость крови (Гемостатические средства):

· Коагулянты прямого и непрямого действия;

· Факторы свёртывания VIII и IX;

· Ингибиторы фибринолиза;

· Гемостатические средства растительного происхождения.

Антиагрегантные средства.

Препараты, различными путями угнетающие агрегацию тромбоцитов или вызывающие растворение возникших агрегантов (антиагреганты и дезагреганты).

Ведущую роль в образовании тромба играют тромбоциты – красные кровяные тельца, способные выделять ряд биологически активных веществ, взаимодействовать друг с другом и поврежденной сосудистой стенкой. При повреждении сосуда тромбоцит прилипает (адгезия) к коллагену поврежденного участка сосуда. При этом тромбоциты выпускают псевдоподии, которыми могут «сцепляться» друг с другом и с сосудистой стенкой. Одновременно из тромбоцитов усиленно выделяются биологически активные вещества (серотонин, тромбоксан А₂, ионы Са²⁺, некоторые факторы свёртывания крови и др.). Эти вещества воздействуют на рецепторы других тромбоцитов, вовлекая их в процесс образования агрегантов. Таким образом, образуется белый тромб (характерен для артерий с высоким АД), он препятствует нормальному кровотоку, инициирует каскад гемокоагуляции с выпадением нитей фибрина и оседанием в них эритроцитов, образуется красный тромб. Образованию тромба способствует замедление кровотока и уменьшение эластичности эритроцитов (затрудняется их прохождение в сосудах микроциркуляции). В венах, физиологически замедленный кровоток и роль тромбоцитов в них менее значительна, здесь обильно выпадают нити фибрина, в них запутываются эритроциты и сразу формируется красный тромб. Красные тромбы имеют более удлиненный вид («хвост»), такой «хвост» может оторваться, с током венозной крови переноситься в легочные артерии и вызывать опасную для жизни эмболию. Особенно опасны в этом отношении красные тромбы, образующиеся в варикозно расширенных глубоких венах нижних конечностей.

В начале формирования белого тромба процесс является обратимым, его можно блокировать и т.о. проводить профилактику закупорки сосуда с помощью лекарственных средств. Лекарственные средства эффективны только для профилактики тромбоза, на образовавшийся тромб они действие не оказывают.

Ø Ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Фармакодинамика: ингибирует фермент тромбоцитов – ЦОГ, который начинает «каскад арахидоновой кислоты».

На разных этапах каскада образуются биологически активные вещества: простагландины, простациклины, тромбоксаны. В процессе тромбобразования ведущую роль играет тромбоксан А₂, который резко стимулирует агрегацию тромбоцитов и спазмирует мелкие сосуды, замедляя в них кровоток. Аспирин останавливает синтез тромбоксана, но, к сожалению, одновременно прекращает образование его антагонистов – простациклинов и простагландинов класса Е₂ и др. Аспирин блокирует ЦОГ необратимо и оказывает на агрегацию тромбоцитов устойчивый эффект – не менее 3 – 4 суток после приёма. Препарат проявляет антиагрегантное действие в малых дозах от 0,1 – 0,325 один раз в день, увеличение дозы нецелесообразно – повышается риск развития побочных эффектов, уменьшается лечебное действие.

Лекарственные препараты: «Аспирин кардио» 0,1 и 0,3

«Тромбо Асс» 0,05 и 0,1

Применение: профилактика ИБС, профилактика повторных инфарктов, нарушения мозгового кровообращения, ишемический инсульт, профилактика и лечение венозных тромбов, профилактика тромбоза после пластических операциях на венах, состояние после гемотрансфузии, гемодиализ, пластика сосудов, клапанов сердца и другие сложные пластические операции.

Побочное действие: ульцерогенное влияние на слизистую желудка.

Противопоказания: беременность, наличие язвенной болезни, бронхиальная

астма и другие аллергические заболевания.

Ø Тиклопидин (Тиклид). Механизм его действия полностью не ясен. На синтез тромбоксана действия не оказывает и ульцерогенными свойствами не обладает. Показания к применению те же, что и для аспирина.

Побочное действие: тошнота, боли в эпигастрии, диарея, кожная сыпь, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Противопоказан беременным и кормящим матерям, при язвенной болезни, геморрагических инсультах, недостаточности печени.

Назначают по 1 табл.(0,25) 1-2 раза в сутки во время еды, курс 5-7 дней.

Ø Клопидогрел (Плавикс). Сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам, механизму действия. Приём 1раз в день независимо от пищи. Хорошо переносится, мало побочных эффектов.

В качестве антиагрегантов применяются дипиридамол (курантил), пентоксифиллин (трентал). Они улучшают реологию крови, микроциркуляцию, т.к. восстанавливают эластичность эритроцитов и их проходимость в капилляры.

Антикоагулянты.

 

Препараты, способные непосредственно тормозить ферментативные реакции в каскаде гемокоагуляции или действовать опосредовано, за счёт снижения биосинтеза факторов свёртывания крови в печени.

Гемокоагуляционный каскад крови представляет собой очень упорядоченную последовательную цепь ферментативных реакций, в которой участвуют многочисленные факторы свёртывания с обязательным привлечением на ряде этапов ионов Са²⁺ (15факторов плазмы, 11 факторов тромбоцитов). Пусковым фактором является тромбопластин, который освобождается при повреждении тканей, тромбоцитов, эритроцитов. Суть каждого этапа гемокоагуляции состоит в переводе неактивных факторов в активные. Конечным итогом является образование тромбина под воздействием, которого фибриноген превращается в нерастворимые нити фибрина. Они выпадают в месте повреждения, в них «запутываются» форменные элементы крови, и образуется тромб.

В зависимости от механизма и условий действия различают:

· прямые антикоагулянты

· непрямые антикоагулянты.

 

	Прямые антикоагулянты	Непрямые антикоагулянты
Механизм действия	Точкой приложения является сама кровь (её факторы свёртывания). Препятствуют превращению протромбина в тромбин, уменьшают агрегацию тромбоцитов, активируют фибринолиз, снижают уровень липидов в крови. Оказывают быстрое действие (ч/з 5 – 10 мин.), длительность действия от 2 до 12 час. Вводят парентерально. Эффективны in vivo и in vitro. Дозируются в ЕД.	Действуют только в организме, угнетают синтез факторов свёртывания крови в печени (протромбина), в результате образуются неполноценные факторы свёртывания, которые не могут принимать участие в этом процессе; являются антагонистами витамина К. Действие развивается медленно ч/з 18 – 48 час (латентный период) и длится до 2 – 4 суток. Принимают препараты внутрь.
Препараты	Гепарин физиологический антикоагулянт, сложный мукополисахарид, постоянно присутствующий в сосудах. Вырабатывается тучными клетками. Наиболее надежно подавляет свёртывание крови в венах. Гепарин выпускают в виде натриевой соли, он подвергается биологической стандартизации. В препарате только 1/3 обладает фарм.действием, 2/3 балласт. Согласно стандарту в 1мг. препарата должно быть 130 ЕД. Вводят в/в, п/к, местно в виде мази, геля. Эффекты гепарина: - Антикоагулянтный - Фибринолитический - Антиагрегантный - Антисклеротический - Противовоспалительный - П/аллергический, иммуно - депрессивный - Антигипоксический - Гипогликемический - Мочегонный и К- сберегающий (антагонист альдостерона) - Сосудорасширяющий. В н.в. предпочтение отдают низкомолекулярным фракциям гепарина, которые содержат мало балласта и обладают более выраженным действием, безопасны – можно использовать дома. Надропарин (Фраксипарин), Эноксапарин (Клексан), Ревипарин (Кливарин) и др. Вводят п/к в клетчатку передней стенки живота. Ф.в.- готовые шприцы. Сулодексин (Вессел Дуэ Ф). вводят парентерально и внутрь. Натрия цитрат применяется только для консервации крови, для промывания систем. Гирудин компонент слюны мед.пиявок. Входит в состав мазей «Пиявит», «Гирудо»	Неодикумарин, Синкумар, Варфарин, Фенилин и др.синтетические вещества – производные кумарина и др. Препараты действуют не сразу, в крови есть факторы свёртывания. Латентный период составляет 24 – 72 час. Действие длительное в течение нескольких суток. Препараты хорошо всасываются, связываются с белками плазмы крови, биотрансформация – в печени, выведение – с мочой. Хорошо проникают ч/з плацентарный барьер. Вследствие медленного выведения характерна функциональная и материальная кумуляция. Подбор доз индивидуален, приём под контролем свёртывания крови.
Показания к применению.	Тромбоз коронарных сосудов; инфаркт миокарда; тромбофлебиты; профилактика тромбоэмболий при операциях и в послеоперационный период; большие ортопедические операции; операции на сердце и сосудах; гемодиализ; тромбофлебит поверхностных вен ног, геморрой.	Лечение тромбофлебитов; профилактика тромбоза коронарных и мозговых артерий; профилактика тромбозов после пластики сосудов, сердечных клапанов; профилактика тромбозов и тромбоэмболий при ревматических пороках сердца.
Побочное действие.	Кровотечения. Аллергические реакции. Остеопороз при длительном применении, поседение волос, локальная алопеция – чаще у женщин. Антидот – Протамина сульфат (1мг.протамина на 1 мг. гепарина).	Кровотечения.Кумуляция. Тератогенность. Антидот – витамин К (викасол).
Противопоказания	Кровотечения, геморрагический диатез, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический инсульт, тяжелая гипертония, активный туберкулез, язвенная болезнь, инфекционный эндокардит, беременность (гепарин только по жизненным показаниям).	Кровотечения, геморрагический диатез, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический инсульт, тяжелая гипертония, активный туберкулез, язвенная болезнь, инфекционный эндокардит, нарушения функции печени и почек, гиповитаминоз витамина К, беременность.

 

Фибринолитические средства.

Вещества естественного происхождения, участвующие в лизисе свежеобразованного тромба.

Фибринолитическая система предохраняет от внутрисосудистого свёртывания крови. Основной компонент плазмин, или фибринолизин, постоянно присутствует в крови в неактивной форме. В активной форме разрушает нити фибрина, способствует рассасыванию свежих тромбов.

1). Препараты прямого действия – влияют на плазму крови и сгустки фибрина. Фибринолизин в н.в. используют только местно для очищения раневой поверхности.

2). Препараты непрямого действия – активируют систему фибринолиза, активируют фермент – фиброкиназу, которая переводит профибринолизин в фибринолизин, т.о. образуется естественный фибринолизин, который действует на свежие и старые тромбы.

Препараты:

· Стрептокиназа (Авелизин) получают из культуры b-гемолитического

· Стрептодеказа стрептококка

· Урокиназа

Применение: острый инфаркт миокарда, ТЭЛА; тромбоз артерий и вен; тромбофлебит; тромбоз вен сетчатки глаза.

Побочное действие: кровотечения; аллергические реакции; острая гипотония.

Противопоказания: инсульт в предшествующие 2 мес.;

нейрохирургические операции и травмы черепа в течение последних 6 нед.;

активное или недавнее кровотечение, выраженная гипертензия; беременность,

аритмии сердца на фоне пороков; операции, травмы, биопсия в последние 2 нед.; активный туберкулез, менструация

Антагонист: Аминокапроновая кислота.

 

Для профилактики и лечения острых и хронических кровотечений назначают средства, усиливающие гемостаз.

В качестве гемостатиков применяются:

1. Коагулянты прямого действия:

· для местного применения – препараты тромбина и фибриногена: раствор тромбина, губка гемостатическая, плёнка и губка фибринная; губка желатиновая;

· для резорбтивного применения – фибриноген, препараты кальция.

2. Коагулянты непрямого действия – препараты витамина К: фитоменадион, викасол.

3. Факторы свёртывания VIII и IX – для лечения гемофилий А и В.

4. Ингибиторы фибринолиза: аминокапроновая кислота, контрикал и др.

5. Гемостатические средства растительного происхождения: настойки, экстракты и настои кровохлебки, арники, калины, крапивы, пастушьей сумки, лагохилуса и др.растений.

 

Коагулянты.

 

Препараты, обеспечивающие синтез факторов свёртывания.

1). Коагулянты прямого действия (эффективны in vivo и in vitro).

Препараты тромбина. Получают из плазмы крови. Превращает фибриноген в фибрин, который образует основу тромба. Тромбин обладает очень мощным и быстрым действием; парентеральное введение недопустимо, т.к. вызывает свёртывание крови в сосудах и множественные тромбы. Применяют местно в виде смоченных раствором салфеток, в форме гемостатической губки.

Фибриноген. Получают из донорской крови. Выпускают в форме стерильного порошка во флаконах. Вводят в/в капельно ч/з систему с фильтром.

Применение: остановка кровотечений в хирургии, травматологии, акушерстве, гинекологии; местно для остановки кровотечений в виде стерильных фибринных плёнок и фибринной губки.

Противопоказания: повышенная свёртываемость крови, тромбозы, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, предтромботические состояния.

Препараты кальция. Кальция хлорид, кальция глюконат, кальция добезилат («Доксилек», «Доксиум»), этамзилат («Дицинон»).

Ø Этамзилат стимулирует образование тромбоцитов, повышает образование тромбопластина, способствует превращению протромбина в тромбин. Является ангиопротектором – повышает устойчивость капилляров, нормализует их проницаемость, улучшает микроциркуляцию.

Применение: для профилактики и остановки кровотечений в послеоперационном периоде, при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, геморагические диатезы, диабетическая ангиопатия, в т.ч. ретинопатии, кровоизлияния в сетчатку глаза и в стекловидное тело.

Вводят внутрь и парентерально (в/м, в/в). При в/в введении гемостатическое действие развивается ч/з 5 – 15 мин., при приёме внутрь – ч/з 3 часа.

Побочное действие: изжога, головная боль, гиперемия лица, снижение АД, парестезии нижних конечностей.

Ø Кальция добезилат обладает более выраженным, по сравнению с этамзилатом, нормализующим влиянием на проницаемость сосудов, но медленнее всасывается из ЖКТ.

Применение: сосудистые поражения с повышенной проницаемостью капилляров (диабетическая ретинопатия, микроангиопатия), венозная недостаточность.

Побочные эффекты более выражены. Противопоказан при геморрагиях, вызванных антикоагулянтами, при беременности.

Ø Кальция хлорид, кальция глюконат. Достоверных данных о гемостатическом действии нет, ионы Са²⁺ необходимы для свёртывания крови.

 

2). Коагулянты непрямого действия – препараты витамина К.

Витамин К поступает в организм из двух источников: с пищей – он содержится в зеленых листьях овощей (витамин К₁ или филлохинон); и синтезируется бактериями кишечника (витамин К₂ или метахинон). Всасывание витамина требует обязательного участия желчных кислот. Витамин К участвует в синтезе факторов свёртывания крови.

Фитоменадион – жирорастворимый аналог природного витамина.

Викасол – водорастворимый аналог витамина.

Применение: кровотечения, вызванные дефицитом витамина К, передозировка непрямых антикоагулянтов, кровотечения после ранений или хирургических операций, кровотечения при язвенной болезни, геморрое, длительные носовые кровотечения, паренхиматозные и капиллярные кровотечения.

Противопоказания: повышенная свёртываемость крови, тромбозы, инфаркт миокарда, ишемический инсульт, предтромботические состояния.