Хронический лимфолейкоз: общие представления об этиологии и патогенезе, симптоматология, основные принципы лечения.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), также известен как Хронический лимфоцитарный лейкоз — моноклональное заболевание крови, относящееся к гемобластозам и характеризующееся накоплением атипичных В-лимфоцитов преимущественно в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. Критерием диагноза является повышение абсолютного числа В-лимфоцитов крови более 5×109/л. При этом лимфоциты должны иметь на поверхностной мембране маркеры CD5, CD23, CD19.

Хронически протекающее лимфопролиферативное заболевание, при котором наблюдается повышенное образование морфологически зрелых лимфоцитов, являющихся субстратом опухоли.

Эти лимфоциты функционально неполноценны, что проявляется в нарушении иммунной системы, повышенной склонности к аутоиммунным реакциям и инфекционно-септическим заболеваниям.

 

Клиническая картина:

 

Лимфопролиферативный синдром

Лимфаденопатия: увеличение поднижнечелюстных,шейных лимфатических узлов, затем подмышечных и паховых.

Симптомы, обусловленные интоксикацией, разрастаниями лейкозных клеток в костном мозге, селезенке (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях, селезенке и печени).

Увеличение селезенки и печени.

Лейкемические инфильтраты в коже -лейкемиды.

 

Синдром осложнений

Гнойно-воспалительных.

Аутоиммунных (аутоиммунная гемолитическая анемия

Анализ

периферической крови:

Лейкоцитоз со значительно увеличенным содержанием лимфоцитов (до 80 — 90%), лимфоциты малого размера с узкой полоской цитоплазмы.

Появление в мазке теней Боткина — Гумпрехта (раздавленные при приготовлении мазка неполноценные лимфоциты).

Распространение лимфоидной ткани в костном мозге может длительно не угнетать продукцию эритроцитов и тромбоцитов. Даже при лейкоцитозе 100,0- 109/л анемия и тромбоцитопения могут отсутствовать. Они появляются лишь в терминальной стадии.

Аутоиммунная форма гемолитической анемии.

 

Хронический лимфолейкоз считается неизлечимым, однако в большинстве случаев развивается медленно. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами (в некоторых случаях — десятилетиями). Лечение заболевания на ранних стадиях зачастую не производится в силу существующего мнения о том, что оно не увеличивает шансов на выживание и не улучшает качество жизни. Вместо этого осуществляется постоянный мониторинг.

Лечение начинается как правило тогда, когда клинические симптомы или анализы крови пациента показывают, что заболевание дошло до той стадии, когда может повлиять на качество жизни пациента.

Применяется химиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга. Применение радиотерапии ограничено из-за системного характера заболевания.

В настоящее время в лечении ХЛЛ активно используется иммунохимиотерапия. Наибольшее распространение получил режим "FCR":

Флударабин 25 мг/м2 в/в или 40 мг/м2 р.о. 1-3 дни

Циклофосфамид 250 мг/м2 в/в 1-3 дни

Ритуксимаб (моноклональное антитело к поверхностному антигену CD20) 375 мг/м2 (1 курс) или 500 мг/м2 (2-6 курсы) 1 или 0 день

Эффективность и относительная безопасность этого протокола была доказана в ряде клинических исследований. Использование FCR в первой линии терапии у больных низкой группы риска позволяет добиться полной ремиссии в ~85 % случаев.

Высокую эффективность при ХЛЛ показали комбинации с использованием митоксантрона, в частности, режим FCM. Активно исследуется возможность применения в терапии алкилирующего препарата бендамустин.

Резистентость к цитостатикам, как правило, обусловлена нарушением механизмов инициации апоптоза в ответ на повреждения ДНК в клетках опухоли. Наиболее типичны мутации гена TP53, приводящие к его инактивации. Клетки с инактивированным p53 не погибают при накоплении повреждений генома. Более того, мутации, индуцированные цитостатиками, могут давать таким клеткам дополнительное преимущество за счет активации онкогенов или инактивации антионкогенов. Таким образом, мутагенез, индуцированный цитостатиками, может являться двигателем клональной эволюции.

В качестве второй линии терапии в настоящее время используется алемтузумаб (англ.)русск. (моноклональное антитело к CD52[4]), протоколы, его содержащие, а также аллогенная ТКМ.

Проведение интенсивной химиотерапии и ТКМ у пожилых больных затруднено и, возможно, не имеет смысла при индолентном течении заболевания. В этой группе больных часто используется хлорамбуцил или комбинации на его основе.

Расспрос больного с заболеваниями эндокринной системы и обмена веществ: жалобы, механизм их возникновения; значение анамнеза для диагностики и прогноза данных заболеваний. Объективное обследование больных.

При выяснении анамнеза заболевания очень важно выяснить, насколько быстро появились жалобы и связь их с предшествующими инфекционными заболеваниями, беременностью, оперативными вмешательствами или другими факторами. Выясняют вероятность наследственного характера заболевания, наличие эндокринных заболеваний у близких родственников, факторы риска по развитию сахарного диабета: рождение крупного плода, мертворождаемость, выкидыши, факты сахарного диабета среди родственников. Опухолевые заболевания эндокринных желез можно заподозрить при сочетании жалоб на снижение массы тела, понижение аппетита, похудание с жалобами, характеризующими интенсивную продукцию того или иного гормона.

Жалобы больных могут быть связаны с нарушением терморегуляции, возникающим, например, при заболеваниях щитовидной железы. Так, больные с микседемой предъявляют жалобы на зябкость, постоянное ощущение нехватки тепла, а больные с гипертиреозом – на чувство жара, потливость, непереносимость жаркой погоды, нередко отмечают субфебрильную температуру тела. Одышка, сердцебиение, боли в сердце, возникающие при физической нагрузке, отмечаются при диффузном токсическом зобе, первичном альдесторонизме. При заболеваниях эндокринной системы нередко возникают нарушения регуляции артериального давления. Так, гипертиреоз при диффузном токсическом зобе, феохромоцитома, альдостерома, гиперкортицизм сопровождаются повышением артериального давления. Нередко при этих заболеваниях повышение артериального давления носит характер гипертонического криза, сопровождается выраженной головной болью, шумом в ушах, слабостью. Нарушение основного обмена является причиной появления избыточной массы тела (при болезни, или синдроме, Иценко-Кушинга, микседеме) или, наоборот, резкого похудания (при диффузном токсическом зобе, феохромоцитоме).

Обязательно выясняют, какую массу и за какой срок потерял больной.

Повышение основного обмена является причиной выраженной мышечной слабости, утомляемости, выраженного снижения трудоспособности и наблюдается при гипертиреозе. При заболеваниях щитовидной железы могут возникать жалобы со стороны центральной нервной системы (при диффузном токсическом зобе на раздражительность, нарушение сна, плаксивость, снижение внимания; при гипотиреозе – на вялость, постоянную сонливость, нарушение работоспособности вследствие значительного снижения внимания и памяти).

Изменение аппетита – также нередкая жалоба при заболеваниях эндокринной системы.

Значительное повышение аппетита часто отмечается при сахарном диабете, гипертиреозе.

Кроме того, сахарный диабет сопровождается полидипсией, т. е. усиленным употреблением жидкости, и полиурией – значительным усилением интенсивности мочеотделения. Сильная жажда и частое мочеиспускание, боли в мышцах, судороги и мышечная слабость встречаются при синдроме Кона (первичном альдестеронизме).

Часто при заболеваниях эндокринной системы у женщин возникают нарушения репродуктивной функции (бесплодие, выкидыши, преждевременные роды), нарушение менструального цикла.

 

Объективно:

 

Высокий рост больных в сочетании с длинными конечностями, увеличением размеров носа, подбородка, скул встречается при акромегалии, а уменьшение роста свидетельствует о гипофизарном нанизме (карликовости).

Общий осмотр позволяет выявить снижение или, наоборот, – повышение массы тела по сравнению с должной. Ожирение может быть самостоятельным эндокринным заболеванием или встречаться при других заболеваниях, например синдроме Иценко-Кушинга.

Иногда избыточная масса тела встречается при микседеме. Уменьшение массы тела может встречаться при феохромоцитоме, диффузном токсическом зобе. На коже могут отмечаться полоски растяжения кожи розовато-лилового цвета (стрии). Они возникают на внутренней поверхности плеч, бедер, груди или животе при болезни, или синдроме, Иценко-Кушинга. Кожные покровы могут быть теплыми, влажными, эластичными (подкожно-жировой слой выражен незначительно – при диффузном токсическом зобе) или холодными, сухими, шелушащимися, бледными (кожа обычно толстая, подкожно-жировой слой выражен избыточно – при микседеме). Волосы, брови, ресницы тонкие, сухие, тусклые, ломкие, ногти исчерчены, ломкие у больных со снижением функции щитовидной железы.

Больные с гипертиреозом обычно гиперактивны, суетливы, охотно отвечают на вопросы, говорят быстро. Больные микседемой апатичные, вялые, сонливые, медлительные, немногословные.

Гипотиреоз сопровождается появлением плотных отеков, после надавливания на них не образуется ямка. Лицо таких больных бледное, амимичное, глаза заплывшие. У больных диффузным токсическим зобом отмечаются так называемые глазные симптомы. Это симптомы Грефе (появление белой полоски склеры между верхним веком и радужкой при взгляде вниз), Кохера (белая полоска склеры между верхним веком и радужкой при взгляде вверх), Штельвага (редкое мигание), Дальримпля (широкое раскрытие глазных щелей), Еллинека (гиперпигментация кожи вокруг глаз), Мебиуса (слабость конвергенции), Краусса (повышенный блеск глаз).

Появление выраженного зоба при заболеваниях щитовидной железы определяется визуально утолщением в области шеи, изменением формы шеи.

Больные синдромом, или болезнью, Иценко-Кушинга имеют круглое лунообразное лицо, повышенная сальность кожи. Больные имеют избыточную массу тела за счет избыточного развития подкожно-жировой клетчатки. Иногда на коже таких больных появляются множественные кровоизлияния.

У больных женщин наблюдаются оволосение по мужскому типу, выпадение волос на голове. При этом заболевании отмечаются остеопороз и связанная с ним повышенная хрупкость костей.

Кожа больных эндокринными заболеваниями может быть усиленно пигментирована вследствие хронической надпочечниковой недостаточности (возникают болезнь Адиссона, «бронзовая болезнь»). У больных сахарным диабетом на коже могут быть расчесы, поскольку заболевание сопровождается сильным зудом кожных покровов, гнойничковые заболевания (длительно незаживающие фурункулы, карбункулы).

Остеопороз костей проявляется переломами костей, нередко определяются вывихи и подвывихи. Заболевания половых желез нередко сопровождаются появлением у женщин интенсивного оволосения по мужскому типу.