Шестичленные гетероциклические соединения

Представителями шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом азота являются пиридин и хинолин (бензопиридин).

Пиридин и хинолин являются ароматическими соединениями. Это замкнутые π,π-сопряженные системы. Неподеленная электронная пара атома азота в сопряжении не участвует. В ароматическом облаке пиридина делокализовано 6 электронов, в хинолине – 10 электронов.

Пиридин и хинолин относят к π-недостаточным системам: электронная плотность ароматических колец понижена в сравнении с бензолом. Это связано с электроноакцепторным влиянием пиридинового атома азота. В результате пиридин труднее, чем бензол, вступает в реакции электрофильного замещения. Замещение протекает по β-положению цикла, т.к. в нем электронная плотность выше, чем в α- и γ-положениях:

 

 

Как и бензол, пиридин вступает в реакции нитрования, бромирования, сульфирования, но в гораздо более жестких условиях:

 

 

Реакции электрофильного замещения в хинолине протекают по положениям 5 и 8 бензольного кольца, на которое электроноакцепторный гетероатом азота влияет в меньшей степени, чем на собственное – пиридиновое. Реакции идут труднее, чем в бензоле, но легче, чем в пиридине:

 

 

Из-за пониженной электронной плотности в ароматическом кольце для пиридина и хинолина характерны реакции нуклеофильного замешения. Они протекают по 2 (α-) положению в пиридине и положению 2 в хинолине. Примерами нуклеофильного замещения являются реакции аминирования и гидроксилирования.

Реакцию аминирования (реакцию Чичибабина) проводят при действии амида натрия в жидком аммиаке. Вначале образуется натриевая соль α-аминопиридина, из которой действием аммиака выделяется свободный α-аминопиридин:

 

Гидроксилирование протекает при нагревании пиридина с твердым гидроксидом калия. Вначале также образуется соль (калиевая соль α-гидроксипиридина), из которой затем действием минеральной кислоты выделяют свободный α-гидроксипиридин:

 

 

Аналогичным образом в реакции нуклеофильного замещения вступает хинолин.

Неподеленная электронная пара атома азота, не участвующая в сопряжении, обусловливает основные свойства пиридина и хинолина. Например, пиридин образует соли с минеральными кислотами:

 

 

Пиридин является достаточно сильным основанием, чтобы взаимодействовать с водой:

 

Поэтому водные растворы пиридина имеют щелочную реакцию.

С кислотами Льюиса пиридин образует комплексы по донорно-акцепторному механизму. Например, при взаимодействии пиридина с триоксидом серы образуется пиридинсульфотриоксид, который применяют для сульфирования ацидофобных гетероциклов (см. стр. 134).

 

За счет неподеленной электронной пары азота пиридин проявляет также нуклеофильные свойства, например, в реакциях алкилирования галогеналканами:

 

Катион N-метилпиридиния является ароматической структурой, но еще более π-недостаточной, чем сам пиридин (из-за положительного заряда на атоме азота). Ароматическое кольцо становится еще более способным к взаимодействию с нуклеофилами. Например, при действии гидрид-аниона протекает реакция нуклеофильного присоединения и N-метилпиридиний-катион восстанавливается в 1,4-дигидро-N-метилпиридин.

 

1,4-дигидро-N-метилпиридин не ароматичен (атом углерода в 4 положении sp³-гибридизован и не принимает участия в сопряжении), его молекула нестабильна и стремится за счет обратной реакции окисления вернуться в ароматическое состояние. Эти реакции окисления-восстановления моделируют действие важного кофермента НАД⁺, в структуру которого входит замещенный катион пиридиния.

 

 

 

В ходе реакции дегидрирования in vivo, которая может рассматриваться как особый случай окисления, субстрат теряет два атома водорода, т.е. протон и гидрид-анион (H⁺ и H^-). Кофермент НАД⁺ принимает гидрид-анион, и пиридиниевое кольцо переходит в восстановленную форму – 1,4-дигидропиридиновый фрагмент. Этот процесс обратим.

 

 

Типичный пример биохимических реакций с участием НАД⁺ – окисление спиртовых групп в альдегидные (превращение ретинола в ретиналь). НАДН, наоборот, участвует в восстановлении карбонильных групп в спиртовые (например, при превращении пировиноградной кислоты в молочную).

Многие производные пиридина являются биологически важными соединениями, используются в медицине. Например, витамин B₆ – пиридоксаль. В виде сложного эфира с фосфорной кислотой (пиридоксальфосфата) он участвует в реакции переаминирования, ведущей к получению α-аминокислот.

 

Никотиновая (β-пиридинкарбоновая) кислота и никотинамид являются формами витамина PP, при недостатке которого развивается пеллагра. Никотинамид является также структурным фрагментом кофермента НАДH. Диэтиламид никотиновой кислоты – кордиамин – применяется как стимулятор центральной нервной системы. Все эти соединения могут быть получены из β-метилпиридина (β-пиколина):

 

Изоникотиновая (γ-пиридинкарбоновая) кислота образуется при окислении γ-пиколина. Гидразид изоникотиновой кислоты – тубазид – используется при лечении туберкулеза. Для снижения токсичности был получен гидразон тубазида с ароматическим альдегидом ванилином – препарат фтивазид:

 

Некоторые производные хинолина также используются в медицине. Например, 8-гидроксихинолин (оксин) и его производные применяются как антисептические средства.

Антибактериальное действие оксина связывают с его способностью образовывать токсичные для микроорганизмов хелатные комплексы с ионами металлов (Fe²⁺, Cu²⁺). Причем доказано, что антибактериальным действием обладают только комплексы оксина с металлами (1:1), при повышении концентрации оксина его биологический эффект снижается.

 

Бактерицидным действием обладает продукт нитрования
8-гидроксихинолина – 8-гидрокси-5-нитрохинолин (5-НОК, нитроксолин):

 

 

Нитроксолин применяется для лечения инфекций мочевыводящих путей.

При кишечных инфекциях применяется другое производное 8-гидроксихино-
лина – 8-гидрокси-7-иод-5-хлорхинолин (энтеросептол).