Липидные механизмы повреждения клетки

включают в себя:

ü перекисное окисление липидов (ПОЛ);

ü активацию мембранных фосфолипаз;

ü детергентное действие свободных жирных кислот.

- Перекисное окисление липидов (ПОЛ)-

– это свободно-радикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран.

Значение ПОЛ для организма: реакции ПОЛ протекают в клетках в норме, являются необходимым звеном таких процессов, как:

üтранспорт электронов в цепи дыхательных ферментов;

üсинтез простагландинов и лейкотриенов;

üпролиферация и созревание клеток, фагоцитоз;

üметаболизм катехоламинов.

Свободные радикалы – нестабильные частицы с нечетным числом электронов на внешней орбите, содержащих активированный кислород (рис. 3, табл. 3-5):

ü ^●О₂ – супероксидный анион–радикал (в водной среде находится в виде ^●НО₂);

ü ^●ОН гидроксильный радикал;

ü ^●Н – водородный радикал;

ü О₂ – синглетный (возбужденный) кислород, у которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень;

ü Н₂О₂ – перекись водорода;

ü ^●ОН₂ – пергидроксил и др.

 

Свободные радикалы очень реактогенны, т.к. стремятся восстановить свое электрическое равновесие. Стремясь к электронейтральности, они активно захватывают электроны у соседних молекул. При этом пострадавшие молекулы сами лишаются электрической стабильности и меняют свои свойства.

Интенсивность ПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксиданты) и ингибирующих (антиоксиданты) этот процесс (рис. 4).

К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие свободные радикалы (нафтохиноны, витамины А и Д, восстановители - НАДФН2, НАДН2, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов).

 

 

 

Рис. 3 – классификация свободных радикалов, образующихся в живом организме

Рис.4 - Компоненты системы перекисного окисления липидов.

Таблица 3 – первичные радикалы, образующиеся в живом организме

 

Название радикала	Структура радикала	Ферментная система, ответственная за образование радикала	Биологическая роль радикала
Супероксид	●О2	НАДФН-оксидаза	Антимикробная защита
Нитроксид	●NO	NO-синтетаза	Фактор расслабления сосудов
Убихинон	●Q	Дыхательная цепь митохондрий	Переносчик электронов

 

Таблица 4 – вторичные радикалы

 

Название радикала	Структура радикала	Образуется в реакции
Радикал гидроксила	ОН●	Fe2+ + HOOH → Fe3+ + HO– + ●OH Fe2+ + ClO– + H+ → Fe3+ + Cl– + ●OH
Липидные радикалы	LO● L● LOO●	Fe2+ + LOOH → Fe3+ + HO– + LO● LO_ + LH→ LOH + L● L_ + O2 → LOO●

 

 

Таблица 5 – Источники и эффекты свободных радикалов

 

Радикал	Основной источник	Вредные реакции
Первичные радикалы
Семихиноны	Цепи переноса электронов	HQ● + O2 → Q + ●O2– + H+
Супероксид	Клетки-фагоциты	●O2– + Fe3+ → O2 + Fe2+
Монооксид азота (NO)	Клетки эндотелия и многие другие	NO● + ●O2– → OONO– (пероксинитрит)
Вторичные радикалы
Радикал гидроксила	H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + HO– + HO● (реакция Фентона)   HOCl + Fe2+ → Fe3+ + Cl– + HO● (реакция Осипова)	Повреждение ДНК и РНК, цепное окисление липидов
Радикалы липидов	Цепное окисление липидов	Повреждение липидного бислоя и мембранных ферментов
Радикалы антиоксидантов	Цепное окисление липидов	Иногда оказывают прооксидантное действие
Радикалы, образующиеся при метаболизме ксенобиотиков	Промышленные токсины и некоторые лекарства	Образование вторичных радикалов
Радикалы, образующиеся при действии света	Поглощающие свет вещества	Образование вторичных радикалов

 

Этапы перекисного окисления липидов:

ü кислородной инициации (“кислородный” этап);

ü образование свободных радикалов (”свободнорадикальный” этап);

ü продукции перекисей липидов (“перекисный” этап).

 

Инициальным звеном свободнорадикальных перекисных реакций при повреждении клетки является образование в процессе оксигеназных реакций активных форм кислорода, которые взаимодействуют с различными компонентами структур клеток, главным образом с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами.

В результате образуются активные радикалы, в частности липидов, а также их перекиси. Реакция может приобрести цепной “лавинообразный” характер (рис. 4).

Однако, в клетках действуют факторы, ограничивающие свободнорадикальные и перекисные реакции, т.е. оказывают антиоксидантный эффект (табл 5).

Чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, а также несостоятельность системы антиоксидантной защиты является одним из главных факторов повреждения мембран и ферментов клеток.

2 механизма активации ПОЛ:

а) Первый механизм – избыточное образование первичных свободных радикалов, когда антиоксидантные системы клетки не в состоянии нейтрализовать реакции ПОЛ.

Причины образования избытка свободных радикалов:

ü повреждающее действие УФЛ;

ü ионизирующая радиация;

ü химические яды;

ü сильный стресс (образование свободных радикалов из катехоламинов);

ü гипервитаминоз Д (образование свободных радикалов в результате процессов аутоокисления эргокальциоферола).

 

б) Второй механизм – нарушение функционирования антиоксидантных систем; инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, образующиеся в процессе обмена веществ.

Причины антиоксидантной недостаточности:

ü наследственные/приобретенные нарушения синтеза нтиоксидантных ферментов;

ü дефицит Fe, Cu, Se необходимых для функционирования оксидаз;

ü гиповитаминоз Е, С;

ü нарушение цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, обеспечивающие восстановление антиоксидантов и др.

 

Таблица 6 – звенья антиоксидантной системы и ее некоторые факторы

Звенья антиоксидантной системы	Факторы	Механизмы действия
“антикислородное”	ретинол, каротиноиды, рибофлавин	уменьшение содержания О2 в клетке путем активации его утилизации, повышения сопряжение процессов окисления и фосфорилирования
“антирадикальное”	супероксиддисмутаза, токоферолы, маннитол	перевод активных радикалов в “нерадикальные” соединения, “гашение” свободных радикалов органическими соединениями
“антиперекисное”	глутатионпероксидаза, каталаза, серотонин	инактивация гидроперекисей липидов.

 

Независимо от механизма ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушением барьерной и рецепторной функции клеточных мембран:

ü окисление тиоловых групп мембранных белков. Приводит к появлению простейших каналов (кластеров) в мембранах клеток и митохондрий и увеличению проницаемости мембран.

ü увеличение ионной проницаемости липидного бислоя. Приводит к разобщению окислительного фосфорилирования и снижению образования АТФ.

ü снижение стабильности липидного слоя и создание условий для электрического пробоя мембран.

 

Рис. 5 - Этапы свободно-радикального перекисного окисления липидов.

 

 

Рис. 6 - Уровни действия антиоксидантных факторов клетки.