На пути от кокаина к новокаину

ПРЕДИСЛОВИЕ

Открытие Альфредом Айнхорном¹ новокаина ознаменовало начало новой эры в обезболивании. Трудно сказать, сколько миллионов пациентов в мире избавлено от боли при операциях, различных вмешательствах и инъекциях антибиотиков. До 40-х годов (а в нашей стране до 60-х) прошлого столетия новокаин был "золотым стандартом" местной анестезии, с которым сравнивали эффективность и токсичность всех местных анестетиков. И сегодня ещё новокаин у нас остается препаратом выбора, как самый доступный и малотоксичный.

К сожалению, немногие стоматологи, хирурги, анестезиологи и студенты знают о человеке, открывшем новокаин, о том, как это было осуществлено.

Многие анатомические образования, симптомы заболеваний и синдромы названы именем человека, который впервые их описал (Биша, Гаймор, Шегрен, Микулич); методы, аппараты или инструменты носят имена тех, кто их разработал или популяризировал (Браун, Вайсблат, Илизаров, Кулаженко, Кохер и др.), выпущены марки и денежные купюры с изображением знаменитых химиков (Эрлих, Кюри), и даже бактериям дают имя их исследователей (Кох, Леффлер).

Если история наркоза и имена Мортона, Уэллса, Симпсона, Пирогова широко представлены в книгах, журнальных статьях, музеях, на конференциях и съездах, запечатлены в памятниках и на картинах, то открытие новокаина не получило должного признания. Об Альфреде Айнхорне написано всего, наверное, несколько десятков статей, включая юбилейные и некрологи. Его неизвестность становится очевидной из-за отсутствия информации в медицинских и химических энциклопедиях, биографических изданиях об учёных, имеющих наиболее важные открытия и достижения в науке (Dunsky J.L., 1997). О недостатке признания свидетельствует отсутствие имени Айнхорна в алфавитном порядке между прославленными именами Альберта Эйнштейна и Пауля Эрлиха.

В 2004-2005 гг. отмечается 100-летие открытия и начала применения новокаина. Этому событию будут посвящены Конгрессы Всемирной и Европейской ассоциаций анестезиологических обществ в стоматологии (Барселона, 2004; Москва, 2005), а также других медицинских сообществ. Хочется верить, что данные мероприятия пройдут на должном уровне и по достоинству будет оценена заслуга Альфреда Айнхорна и других учёных, способствовавших развитию местной анестезии.

Выражаю благодарность и глубокую признательность за помощь в работе рецензентам, коллегам, сотрудникам фирмы " Аventis Pharma " и лично господину доктору Herbert Wilms (Produktmanager Dental/Analgetika, Германия), а также господину доктору A.J. Wright (Associate Professor of Anesthesiology Director, History of Anesthesia Section Department of Anesthesiology, Бирмингем – США).

Доцент кафедры челюстно-лицевой хирургии и стоматологии Самарского государственного медицинского университета, лауреат международной премии им. Т.И. Ерошевского, руководитель Поволжского регионарного центра Российской группы Европейской ассоциации по обезболиванию в стоматологии (EFAAD) и Всемирной федерации обществ анестезиологии в стоматологии (IFDAS) П.Ю. Столяренко

ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНРИХА БРАУНА

Большое значение имело предложение хирурга из Лейпцига Генриха Брауна (Heinrich Braun) использовать адреналин при местной анестезии: добавлять его в раствор кокаина. Браун случайно прочитал в 1901 г. в американском журнале сообщения Дж. Такамине и Т.Б. Олдрича об успешном извлечении этого гормона из надпочечников животных 4. Благодаря описанию его свойств Браун сразу понял значение этого вещества для инфильтрационной анестезии. Вместе с Э. Майером (E. Mayer) в 1901 г. он предложил сочетать адреналин с местным анестетиком, сравнивая его с "химическим турникетом" (жгутом), уменьшающим скорость всасывания кокаина и пролонгирующим анестезию. В 1902 г. Генрих Браун ввёл в клиническую практику при местном проводниковом обезболивании добавление адреналина к растворам кокаина. Он показал, что это средство наделяет анестезирующие растворы совершенно исключительными и ценными свойствами. Во-первых, адреналин значительно усиливает анестезирующее действие кокаина. Во-вторых, он увеличивает продолжительность обезболивания. В-третьих, при его добавлении значительно понижается опасность общей интоксикации кокаином, поскольку замедленное всасывание раствора страхует от слишком обильного поступления алкалоида в кровь. Наконец, сосудосуживающее действие адреналина создает анемию в области операционного поля, что уменьшает кровотечение при операции и улучшает условия осмотра операционного поля. Все эти свойства адреналина оказались настолько ценными, что и по настоящее время непременным требованием для всякого нового местного анестетика ставится условие возможности его сочетания в растворе с адреналином.

В 1903 г. Генрих Браун опубликовал в "Архиве клинической хирургии" большую (на 51 страницу) статью о применении адреналина при местной анестезии. Особое значение эта публикация имела для зубоврачебной практики, так как обезболивающий раствор при вмешательствах на челюстях и зубах из места инъекции должен проникнуть вглубь твёрдых тканей. При отсутствии в растворе адреналина анестетик всасывался очень быстро и не вызывал достаточного обезболивания. Добавление адреналина к раствору кокаина обеспечивало в связи с сосудосуживающим влиянием вазоконстриктора более медленное всасывание кокаина и несколько уменьшало его токсичность.

Для местной анестезии в хирургии стали использовать таблетки кокаина с адреналином в большинстве случаев английского производства. Между тем профессор Генрих Браун в 1904 г. стал сотрудничать с "Заводами красителей Хёхст".

Рисунок 3

Как раз в это время химикам "Хёхст" докторам Фридриху Штольцу (Friedrich Stolz, рис. 3) и Францу Флэхеру (Franz Flaecher) после нескольких лет работы в научно-исследовательских лабораториях этого предприятия удалось завершить синтез адреналина, получаемого до того времени из надпочечников животных. Это был первый синтетически созданный гормон вообще (Stolz F., 1904). Дериват бренцкатехина со структурной формулой C₉H₁₃NO₃,
O-Dioxyphenyl-Aethanol-Methylamin.

После того как Г. Браун показал огромное значение добавления препаратов надпочечника в растворы, применяемые для местной инъекционной анестезии, A. Doenitz (1903) провёл опыты на животных, испытывая их действие при введении в подпаутинное пространство. Экспериментальные данные свидетельствовали о том, что добавление адреналина к раствору кокаина уменьшает токсичность последнего в три раза; если же адреналин ввести предварительно, то токсичность кокаина становится в пять раз меньше. Клинические испытания в клинике Августа Бира (August Bier, 1861-1949) в 1904 г. у 109 пациентов дали такие хорошие результаты, что Бир сразу изменил своё весьма осторожное мнение о спинальной анестезии.

Увеличение продолжительности анестезии с добавлением к анестетику адреналина подтвердил и Август Гильдебрандт из клиники Бира (Hildebrandt А., 1905). А. Бир в 1909 г. на основании своих клинических наблюдений сохранил свою преданность адреналину, считая его "противоядием тропакокаина" (Юдин С.С., 1960).

Первое в России сообщение о применении кокаина с адреналином в общей хирургии принадлежит Н.И. Соханскому (1903), а в зубоврачебной практике – П.И. Таубкину (1903).

После синтеза Альфредом Айнхорном прокаина и выпуска на мировой рынок новокаина началась новая эра в местной анестезии (Столяренко П.Ю., 2002; Wawersik J., 1991). Генрих Браун в результате своих клинических испытаний в 1905 г. установил, что добавление к новокаину небольшого количества раствора адреналина усиливает и удлиняет срок анестезирующего действия. C учётом результатов его исследований фабрика "Хёхст" на Майне Майстера, Луциуса и Брюнинга выставляет на продажу для применения в зубоврачебной практике новокаин в ампулах и таблетках с супраренином (рис. 4, 5).

Рисунок 4

 

Рисунок 5

Другие химические лаборатории скоро начинают производить новокаин с адреналином: "Acker" в Карлсруэ, "Markess" в Базеле. Хирурги с успехом без всяких побочных действий стали применять до 200-400 мл 1-2% раствора новокаина с добавлением 5 капель адреналина на 100 мл анестетика. С введением в практику растворов новокаина и сочетания его с адреналином начали быстро развиваться известные и предлагаться новые способы местного обезболивания: инфильтрационная, проводниковая, спинно-мозговая, внутривенная, интралигаментарная анестезии, блокады в различных областях.

Только в 1905 г. хирурги и зубные врачи познакомились с новокаином. Предварительно новокаин был проверен в клинической практике немецким хирургом Генрихом Брауном, который за свою пионерскую фундаментальную работу с новокаином получил такую же всемирную известность как Уильям Холстед за работу с кокаином 20-ю годами раньше (Столяренко П.Ю., 2001). Браун также апробировал новокаин сначала на себе, затем на своих пациентах. Подобно Анрепу (который впервые сделал себе подкожную инъекцию кокаина) и Холстеду он вводил себе в предплечье много препаратов, рекомендуемых для местной анестезии. Профессор Д. Куленкампф (Kulenkampff D., 1934), зять и преемник Брауна, упомянул об этом позже в некрологе: " … множественные некрозы кожи на предплечье Брауна показывали, сколько препаратов он отклонил как неподходящие. "

При сравнительном фармакологическом и клиническом анализе трёх местных анестетиков новокаин превосходил два других (алипин и стоваин) во время проводниковой анестезии из-за малой токсичности, отсутствия раздражающего действия на подкожные ткани и очень хорошей совместимости с супраренином. При поверхностной анестезии новокаин, конечно, не мог вытеснить кокаин. Стоваин и алипин обезболивали язык сильнее, чем новокаин, но оказывали более слабое действие по отношению к новокаину с супраренином при проводниковой анестезии. Из-за худшей диффузионной способности и вследствие этого меньшей эффективности стоваин и алипин не могли заменить кокаин. Кроме того, алипин и особенно стоваин часто вызывали отчётливое раздражающее действие. Эти выводы были сделаны Брауном после обширных исследований в его работе "О некоторых новых местных анестетиках (стоваин, алипин, новокаин)", опубликованной в 1905 г. в "Немецком медицинском еженедельнике". Он писал: " Мы встретились здесь впервые с анестезирующим средством, которое положительно не обладает раздражающими свойствами … мы не видели ни в одном случае токсические побочные эффекты, хотя неоднократно вводили дозу 0,25 г. … Новокаин в соединении с супраренином, по нашему опыту, как средство при инъекции в ткани, равноценен кокаину. При некоторых формах применения, в том числе и при удалении зубов, значительную роль играет меньшая токсичность новокаина. " (Braun H., 1905).

В 1905 г. Браун предложил свой способ мандибулярной анестезии. При проведении обезболивания он советовал указательным пальцем определить передний край ветви нижней челюсти, медиальнее которого находится ретромолярный треугольник, впервые детально описанный им. Автор рекомендовал расположить цилиндр шприца на противоположной стороне в области клыка и при широко открытом рте пациента сделать вкол иглы в центр ретромолярного треугольника на 1 см выше жевательной поверхности зубов нижней челюсти (рис. 6).

Рисунок 6

На всём пути следования иглы, начиная от слизистой оболочки, под которой располагался язычный нерв, он советовал вводить 2-6 мл 1-2% раствора новокаина. Браун подчёркивал, что описанную им методику модифицировать невозможно, так как она является "сама собой разумеющейся". Действительно, эта методика до настоящего времени не претерпела существенных изменений, хотя различных модификаций было предложено множество.

В 1909 г. Браун описал и ввёл в практику способ стволовой анестезии при операциях в челюстно-лицевой области: игла внеротовым способом вдоль задней поверхности верхней челюсти попадает к круглому отверстию в крылонёбной ямке.

Таким образом, благодаря исследованиям и клиническим испытаниям Г. Брауна в практическую медицину были внедрены вазоконстриктор адреналин и первый синтезированный местный анестетик новокаин, заменивший кокаин, а также методы проводниковой анестезии в различных областях, в том числе и приведённые выше.

ВКЛАД ГВИДО ФИШЕРА

Заслуга пропаганды и внедрения новокаина в зубоврачебную практику принадлежит Гвидо Фишеру (Guido Fischer, 1877-1959, рис. 7) – профессору зубоврачевания в университетах Грайфсвальда, Магдебурга и с 1920 г. до ухода в отставку в 1933 г. – Гамбурга.

Рисунок 7

В 1911 г. Фишер издал свой основной труд "Местная анестезия в зубоврачевании". Книга переиздавалась 10 раз в Германии, 4 раза в Англии, а также в России и Испании. Она остается классическим руководством для стоматологов всего мира, также как и монография Г. Брауна "Местное обезболивание" для хирургов. В 1910 г. Г. Фишер выступал с лекциями и докладами в 6 университетах США. Там он демонстрировал блокаду нижнелуночкового нерва новокаином с добавлением адреналина, отмечая преимущества местной анестезии по сравнению с доминировавшим наркозом "веселящим газом" (рис. 8).

Рисунок 8

В 1911 г. Фишер предложил довольно распространённый способ мандибулярной анестезии. С правой стороны его проводят следующим образом. Голову больного укладывают так, чтобы нижнечелюстная окклюзионная плоскость находилась параллельно горизонтальной плоскости. Ощупывают передний край ветви нижней челюсти, определяя указательным пальцем левой руки ретромолярную ямку. Цилиндр шприца располагают на премолярах левой стороны и при широко открытом рте пациента вкол иглы делают на уровне середины ногтевой фаланги указательного пальца. После этого иглу продвигают на глубину около 6 мм, до контакта с костью, стараясь при этом не травмировать надкостницу. Далее, чтобы обойти височный гребень, осторожно перемещают шприц вправо до тех пор, пока он не окажется параллельно молярам. Затем иглу продвигают ещё на 6 мм и медленно выпускают 0,5 мл раствора новокаина для выключения язычного нерва. После этого шприц осторожно переводят обратно примерно в первоначальное положение (в зависимости от отклонения ветви нижней челюсти) и дополнительно перемещают иглу параллельно горизонтальной плоскости на глубину 10-15 мм, до контакта с костью в области заднего края бороздки шейки нижней челюсти, где вводят ещё 1,5 мл новокаина. В зависимости от ширины ветви нижней челюсти общая глубина погружения иглы колеблется в пределах от 22 до 27 мм (рис. 9). При проведении обезболивания с левой стороны делают те же манипуляции, пальпацию переднего края ветви нижней челюсти и ретромолярной ямки выполняют также левой рукой.

Рисунок 9

В 1914 г. Фишер сконструировал названный позже его именем специальный шприц для зубоврачебной практики, превосходящий разработанный в 1906 г. в Германии шприц "Рекорд" (рис.10).

Рисунок 10

Позже он выступал с лекциями в Москве, Петербурге. Публикации Г. Фишера по научным основам, методам местной анестезии в полости рта и её осложнениям помещены в материалах I и II одонтологических съездов (1924, 1926).

БИОГРАФИЯ АЛЬФРЕДА АЙНХОРНА

Рисунок 12

Альфред Айнхорн (рис. 12) родился 27 февраля 1856 г. в Гамбурге. Сын зажиточного бизнесмена. После ранней смерти родителей жил у родственников в Лейпциге.Там он получил начальное образование, изучал химию в университете и после достижения степени доктора наук по химии в университете Тюбингена (1880) работал у знаменитого Адольфа фон Байера в Мюнхене до 1885 г., когда его назначили преподавателем по химии (приват-доцентом) в политехникуме Дармштадта и немного позже – в сходном учреждении в г.Ахен. Несмотря на то, что его представили к званию Королевского Прусского профессора, продвижения по службе не было. "Озлобленный, - как пишет в своей автобиографии его ученик, коллега, а затем и руководитель, Нобелевский лауреат (1915) Рихард Мартин Вильштеттер, - Айнхорн покинул Ахен в 1891 г., вернулся в лабораторию фон Байера и остался там до конца жизни в 1917 г." (Willstаetter R., 1944). Здесь он начал исследовать отношения химической структуры и физиологического эффекта, что в последующем привело к синтезу новокаина. Основные работы Айнхорна посвящены исследованию связи между строением и физиологическим действием органических веществ, вызывающих местную анестезию, а также химии алкалоидов (кокаин, экгонин, тропидин). В это время, более чем за 25 лет, он произвёл более 100 химических составов, некоторые из которых были включены в фармакопею. После завершения синтеза новокаина Айнхорн работал по другим проблемам органической химии, которая в начале XX столетия бурно развивалась.

Многих учеников и сотрудников он самоотверженно поддерживал в их работе. Другим показывал путь к новым идеям. Таким образом, например, Рихард Вильштеттер начал свое фундаментальное исследование кокаина в лаборатории Айнхорна, которое привело к формулировке структуры кокаина и его синтезу в 1897 г. (Willstаetter R., 1898). Айнхорн сам некоторое время изучал кокаин, но по причинам, упомянутым ранее, переключился на поиск синтетического заменителя кокаина, свободного от всех неблагоприятных побочных эффектов этого лекарственного средства. Поэтому открытие новокаина не было случайным. Это был результат интенсивного систематического поиска. Исследования проводились в очень маленьком помещении химического института Мюнхенского университета у А. фон Байера. Даже когда прежний сотрудник Айнхорна Рихард Вильштеттер стал ректором института как преемник Байера, Айнхорн продолжал довольно долго занимать эту более чем скромную лабораторию. Он не имел никаких должностей в университете, бескорыстно служил науке, помогал молодым учёным, содействуя им и поддерживая их исследования. Это было основным принципом его жизни. Подобно алхимикам, он стремился найти некий "философский камень". Но в отличие от их нереальных мечтаний Айнхорн нашёл то, что искал.

Однако в его жизни были не только одни удачи. В молодости, когда он начинал карьеру преподавателя университета, его "не заметили". Разочарование было так велико, что он оставил академическую карьеру, никогда больше не желая получить должность. Он даже пытался отговорить своего сотрудника Вильштеттера от его намерения стать университетским профессором. Профессиональная работа Айнхорна, научно насыщенная и практически успешная, становилась менее эффективной, потому что ему приходилось работать в тени двух самых великих химиков того времени. Его многообещающий сын, единственный наследник очень счастливого брака, умер в 1913 г. в возрасте 17 лет. После этого ужасного удара Айнхорн углубился в исследовательскую работу, ещё больше отдавая себя обучению и содействию молодым учёным, которые работали с ним. Когда его стали беспокоить тяжёлые брюшные недомогания, он не прерывал свою работу до тех пор, пока серьёзное ухудшение состояния не вынудило его лечь на операционный стол. Операция на кишечнике не спасла ему жизнь. А. Айнхорн умер 24 марта 1917 г. в возрасте 61 года. Его ученик Эмиль Ульфельдер, с которым он работал по синтезу прокаина, в некрологе написал: " Альфред Айнхорн жил только для науки; он всегда был добрым и преданным преподавателем и советчиком своих учеников и сотрудников. Подобно своему другу Паулю Эрлиху Альфред Айнхорн открыл новые пути в химиотерапии " (Uhlfelder E., 1917a, 1917b). Через 40 лет Вольфганг Шнайдер в статье к 100-летию со дня рождения Айнхорна оценил значение этого учёного для химии такими словами: " Уверен, что место Альфреда Айнхорна, определённо, среди выдающихся людей химической науки, которые работали вокруг него половину столетия назад " (Schneider W., 1956).

ИЗ ИСТОРИИ ФИРМЫ «ХЁХСТ»

140 лет назад, в 1863 г. Карлом Майстером (Carl F.W. Meister), Ойгеном Луциусом (Eugen N. Lucius) и Людвигом Мюллером (Ludwig A. Mueller) была основана в городке Хёхст (Hoechst) на Майне 5 фабрика по производству красителей из камнеугольной смолы. Бурно развивающаяся текстильная промышленность открывала огромный рынок сбыта этим новым, производимым без больших капиталовложений, красителям (рис. 13).

Рисунок 13

Химико-фармацевтическая промышленность первоначально наибольшее развитие получила в Германии не случайно. Этому способствовал в первую очередь быстрый прогресс во всех областях технического и прикладного естествознания. Во 2-й половине XIX века в органической и технической химии, биологии и в ряде отраслей физики немецкая наука заняла ведущие позиции. В этот период она характеризовалась не только созданием глубоких обобщающих теорий, но и интенсивной разработкой прикладных и технических дисциплин. Поэтому значение науки для развития страны было большим, чем в других развитых странах. Химические исследования в университетах и технических институтах получали материальную поддержку со стороны быстро растущей промышленности; такая поддержка была исключительным явлением для того времени. Возникновению и расширению производства фармацевтических препаратов способствовали также гигантское развитие химической промышленности, в частности, красильного производства и наличие квалифицированных специалистов. Кроме того, большое значение имели существенные запасы в стране каменного и бурого угля. Продукты сухой перегонки каменного угля являлись исходным материалом как для выпуска многочисленных красок (анилиновых, ализариновых, сернистых и др.), поражающих взор красотой, яркостью и разнообразием оттенков, так и для получения большого числа медикаментов (антифибрина, салициловой кислоты, аспирина, салола, фенацетина, антипирина, сальварсана и др.).

Одной из первых включилась в процесс производства лекарственных препаратов фирма "Байер", основанная немецким химиком в 1863 г. как фабрика по выпуску анилиновых красителей. В 1888 г. решением правления фирмы был создан отдел фармацевтики. Такие знаменитые препараты, созданные специалистами фирмы "Байер" как фенацетин (первое искусственное жаропонижающее средство), снотворное сульфонал, аспирин, надолго заняли прочные позиции в лекарственном арсенале врачей и фармацевтов (Егоров В.А., Абдулманова Е.Л., 2002).

Вначале фирма "Хёхст" была чисто семейным предприятием. Соучредителем Ойгена Луциуса был коммерсант из Гамбурга Карл Фридрих Вильгельм Майстер, деверь жены Луциуса. В качестве третьего участника был Людвиг Аугуст Мюллер, дядя жен Майстера и Луциуса. Они познакомились раньше случайно, женившись на двух дочерях Франкфуртского художника Якоба Беккера (Jakob Becker). По идее Луциуса было организовано совместное предприятие. К трём упомянутым присоединился с 1865 г. в качестве технического директора молодой фирмы друг студенческих лет Луциуса – химик Адольф Брюнинг (Adolf Bruening), после выбывания Мюллера.

Выбор маленького городка Хёхст на Майне, расположенного в совершенно ещё аграрном герцогстве Нассау, для места новой фабрики на первый взгляд может удивлять. Никакой учредитель не имел непосредственной связи с этим местом. Лишь семья Луциуса периодически осуществляла коммерческие и личные контакты со здешним торговцем древесиной Бальтазаром Швайцером (Balthasar Schweitzer) который помог при закупке необходимой территории. Хёхст на Майне для Майстера и Луциуса давал три основных преимущества. Во-первых, близкое расположение от их места жительства во Франкфурте-на-Майне, в котором тогда ещё была очень враждебная атмосфера для индустрии и отсутствовала возможность организовывать химическую фабрику сразу. Во-вторых, выгодная аренда земли с большим потенциалом "дешёвых" рабочих рук. Однако основная причина крылась в замечательном положении селения Хёхст между Франкфуртом и Майнцем. Река Майн была не только путём сообщения для доставки и отправки многочисленных продуктов, но и давала очень важную для предприятия воду. Кроме того, с 1839 г. через Хёхст проходила железная дорога – тогда самое совершенное транспортное средство. Все эти преимущества позже дополнил аэропорт во Франкфурте-на-Майне, и сегодня являющийся одним из важнейших центров мирового воздушного сообщения.

Вначале фирма развивалась с большими трудностями, в условиях жёсткой конкуренции с крупными немецкими химическими предприятиями. Это была одна маленькая фабрика. Первый производимый продукт, пурпурно-красный краситель фуксин, дал молодой компании среди соседей прозвище "Красная фабрика". В день производилось всего 5 килограммов фуксина. Несмотря на несколько значительных успехов в развитии и сбыте новых красителей с улучшенными свойствами в первые годы в конторских книгах писали красными чернилами до тех пор, пока прибыль не стала превосходить значительные инвестиции. Однако с самого начала были важны в развитии фабрики красителей в Хёхсте несколько факторов, которые становились гарантами коммерческого успеха во всей истории фирмы: выдающиеся отдельные личности, в которых соединялись стремления исследователя и деловая хватка. Они высоко оценивали научное исследование, никогда не довольствовались достигнутым и направляли свой взгляд уже в первые годы на рынки сбыта всего мира, не ограничиваясь пределами региона.

Этот период в истории "Хёхст АГ" продолжался около 10 лет. Уже через несколько лет после основания появилась хорошая прибыль и маленькая фабрика, в которой в 1863 г. работали 5 рабочих, 1 химик и 1 конторский служащий, стала быстро расти. С 1869 по 1874 год фабрика из черты города Хёхст была перемещена на 1 км западнее. После получения прибылей учредители прилагали усилия не только на развитие предприятия, но и на социальные услуги для сотрудников (гигиена, питание, курортные сооружения, медицинское обслуживание, жилищное строительство).

До 80-х годов XIX столетия "Хёхст" оставалась фабрикой краски. Непрерывно расширялся ассортимент синтетических красителей, скоро также стали производить отдельные полуфабрикаты, которые раньше фабрикой покупались. Быстро изменялись структура и форма права предприятия. В 1880 г. из открытого торгового общества под названием "Фабрики красителей, руководимые Майстером, Луциусом и Брюнингом", она превратилась в современное акционерное общество, акции которого с 1888 г. продавались также на бирже. Всё же учредители и их семьи сохраняли большинство капитала вплоть до основания в 1925 г. акционерного общества химиков "ИГ Фарбениндустри".

С 1881 г. на фабрике "Хёхст" производили неорганические кислоты. Наконец, в 1883 г. в качестве новых продуктов стали выпускать лекарственные средства. Уже одно из первых – антипирин против лихорадки и гриппоподобной инфекции – имело большой успех и обеспечило во всём мире славу лекарства от "Хёхст". Несмотря на то, что учёными выполнялись исследования, направленные на создание модификаций молекулярной формулы, производные антипирина (анальгин и др.) в настоящее время составляют около 50% от производства всех жаропонижающих и анальгетических средств. Из фабрики красок фирма стала химическим предприятием. Это было началом одного из блестящих периодов истории "Хёхст", который закончился только с внезапным началом в 1914 г. первой мировой войны.

Среди новых продуктов фирмы использовались первые органические пигменты, но самое большое значение имел технический синтез индиго, который был осуществлен после 20-летнего усиленного исследования. Немецкие производители краски с 90% мирового рынка практически имели монополию, "Хёхст" также экспортировала 88% своих красителей по всему миру. В области производства лекарств была аналогичная ситуация. Германия считалась "аптекой мира". Компания "Хёхст" уже давно заботилась о тесном сотрудничестве в своих научных исследованиях с университетами (Хофман З., 2003). Апогеем в области фармации стало сотрудничество перед первой мировой войной с лауреатами Нобелевской премии Робертом Кохом, Эмилем фон Берингом и Паулем Эрлихом, профессорами Альфредом Айнхорном, Генрихом Брауном, химиком Фридрихом Штольцем и другими учёными. Была создана собственная серо-бактериологическая станция (отделение). Ф. Штольц синтезировал первый в мире гормон адреналин (супраренин), а с сальварсана П. Эрлиха, первого лекарственного средства для лечения сифилиса, начиналась современная химиотерапия. Всё это привело к успехам во всём мире. "Хёхст" выходила за границы страны не только как экспортирующее предприятие. Уже в 1878 г. было открыто первое иностранное совместное производство в Москве, в 1883 г. создан филиал в Крайле, севернее Парижа, в 1908 г. – в порте Эллесмер около Манчестера. Не только сбыт продуктов, но и деятельность дочерних предприятий теперь получили международный характер.

В Германии основное предприятие "Хёхст" также выросло. В начале XX века заводы в Хёхсте производили до 8000 различных искусственных красок.

В 1900 г. началось сооружение завода около Аугсбурга, в 1904-1907 годы завязалось сотрудничество с другими предприятиями. Пятидесятилетний юбилей фирмы "Фабрики красителей Майстера, Луциуса и Брюнинга" в 1913 г. позволил предприятию оглянуться назад. В обороте было более 100 млн марок, только на основном производстве работали около 9000 сотрудников. Ничто казалось не может затормозить это бурное развитие. Смерть не достигшего 50-летнего возраста, динамичного генерального директора Густава Брюнинга ещё в этом году не была началом отхода семей учредителей от руководства предприятием. Хуже для ориентированной полностью на экспорт химической промышленности было внезапное начало первой мировой войны, которая превратила Европу в поле сражений и причинила самые тяжёлые убытки также развитию химической промышленности. Длительный период кризиса и убытков, прерываемый временным улучшением, закончился после второй мировой войны.

7 декабря 1951 г. АО "Заводы красителей Хёхст Майстера, Луциуса и Брюнинга" во Франкфурте-на-Майне становятся АО "Хёхст" [Hoechst Aktiengesellschaft (AG)]. В 50-60-е годы имел значение местный анестетик хостакаин, производное нирванина, который получил название в честь средневекового города Хёхст. Стартуя в трудных условиях послевоенного кризиса, опираясь на традиции в научных исследованиях, фирма "Хёхст" постепенно возрождалась и становилась международным объединением инновационных предприятий, контролирующих значительную долю рынка лекарственных препаратов. Такие лекарства, как баралгин и ультракаин, синтезированные и всесторонне исследованные в лабораториях "Хёхст", подтвердили высокую марку фирмы.

В 1997 г. формируется компания "АО Хёхст Мэрион Руссель" ("Hoechst Marion Roussel AG").

Тенденция к концентрации и глобализации в конце 90-х годов охватила многие предприятия мира. 15 декабря 1999 г. после предварительной договорённости произошло слияние двух всемирно известных концернов "Рон-Пуленк" ("Rhoene-Poulenc", Франция) и фирмы "Хёхст АГ" (Германия) с образованием компании под названием "Авентис фарма" ("Aventis Pharma") со штаб-квартирой в Страсбурге. С основанием "Авентис фарма" фирма "Хёхст АГ" является теперь её подразделением и действует в качестве межхолдинговой компании.

ОТ НОВОКАИНА К УЛЬТРАКАИНУ

Несмотря на то, что новокаин был лучше кокаина в отношении токсичности и многие годы оставался незаменимым местным анестетиком, этот препарат всё же обладал рядом нежелательных свойств, связанных с коротким действием, системной токсичностью (Малрой М., 2003). С годами возрастало количество аллергических осложнений и появилась потребность в более эффективных препаратах. Второй период развития средств для местной анестезии приходится на время между 1930 и 1960 годами и связан со Швецией, где были получены местные анестетики с амидной связью, первым и типичным представителем которых явился лидокаин, синтезированный химиками Нильсом Лофгреном (Nils L ц fgren) и Бенгтом Люндквистом (Bengt Lundqvist) в 1943 г. (Столяренко П.Ю., 2001). Аминоамиды были химически более устойчивыми и обладали меньшим аллергогенным потенциалом, чем эфиры. Лидокаин являлся эталонным местным анестетиком в 50-80-е годы прошлого столетия. В дальнейшем на основе этой структуры были созданы различные препараты, которые обладали большей длительностью и расширенным спектром действия. В 1957 г. группой учёных, выходцев из Швеции, под руководством А.Ф. Экенштама (Ekenstam A.F.) в США был синтезирован мепивакаин (Bezzenberger, Stellmach), тот же Экенштам через полтора года получил бупивакаин. 1961 год ознаменовался повторным успехом Н. Лофгрена и фирмы "Астра" – синтезом прилокаина.

В 1969 г. в лабораториях компании "Хёхст АГ" (Германия) химик Г. Рушинг (H. Rusching) и сотрудники создали артикаин, разрешённый к применению в качестве местного инъекционного анестетика в 1972 г. и зарегистрированный под названием ультракаин. В том же году на конференции в Ландау были доложены первые результаты его применения. Артикаин имеет амидную структуру, сходную с другими местными обезболивающими средствами, но его молекулярное строение отличается присутствием тиофенового кольца, вместо бензольного (новокаин) и ксилидинового (лидокаин, мепивакаин). Первая публикация, способствовавшая внедрению препарата в стоматологическую практику, была сделана в 1974 году Р. Мушавеком и Р. Риппелом (Muschaweck R., Rippel R.), правда в то время он назывался картикаином. В стоматологию ультракаин вошёл в 1976 г. (Германия, Швеция). В России он разрешён с 1990 г. Ультракаин прошёл длительные испытания, прежде чем был предложен врачам для использования. Основные исследования артикаиновых анестетиков осуществлены с применением ультракаина (Schulze-HusmannM., 1974; W o rner H., Mayer R., 1976; Wilms H., 1997). На сегодня именно этот препарат можно рассматривать как эталон в местной анестезии, который завоевал доверие врачей. Достаточно сказать, что, по данным Райнера Рана, с 1975 по 1999 год в мире произведено 775 млн ампул артикаина (Rahn R., Bаll B., 2001).

В конце XX столетия во всём мире произошёл определённый прогресс в разработке местных анестетиков, в основном были получены анестетики длительного действия, но более токсичные. После артикаина Бертилем Такманом (Bertil H. Takman) в Швеции был синтезирован этидокаин (1971), Гансом Эверсом (Hans Evers) и Фредриком Бробергом (Fredrik Broberg) - крем EMLA для обезболивания кожных покровов (1973), в 1996 г. начато клиническое применение нового амидного местного анестетика длительного действия наропина (ропивакаина), разработанного фирмой "AstraZeneca".

Для стоматологов ультракаин сегодня является препаратом, наиболее оптимальным по соотношению эффективности и токсичности, быстроте наступления и широте терапевтического действия, хорошей совместимости, с применением которого могут лечиться пациенты группы риска с сопутствующей соматической патологией и пожилого возраста, дети, беременные (Столяренко П.Ю., Кравченко В.В., 2000; Зорян Е.В. с соавт., 2003; Rahn R., Bаll B., 2001). Наиболее высокая степень диффузии в тканях позволяет расширить возможности инфильтрационной анестезии на верхней и нижней челюстях и уменьшить показания к проводниковой. Это не только упрощает методику обезболивания, но и снижает вероятность потенциальных осложнений проводникового блока. Низкая токсичность артикаина даёт возможность использовать его 4% раствор, имеющий высокую анестетическую активность. Использование низких концентраций адреналина (1: 200 тыс.) позвол