Макроглобулинемия Вальденстрема

Дефиниция

Под понятием «макроглобулинемией Вальденстрема» объединяются заболевания, при которых наблюдается избыточный синтез IgM. Заболевание может быть первичным или сочетаться с В-лимфатическими опухолями, инфекционными и воспалительными заболеваниями (Kraus M. D., 2001; NagakawaH. etal., 2002; NoelJ. etal., 2002).

По мнению Н. Е. Андреевой и соавторов (1985, 2001), MB должна быть определена как хронический сублейкемический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток и характеризующийся продукцией PIgM.

Этиология и патогенез

На долю макроглобулинемии Вальденстрема приходится около 2 % всех случаев гемобластозов. Чаще МВ поражает пожилых мужчин, старше 60 лет. (Groves F.D. et al., 1998)

Причины развития МВ остаются неясными. Генетическая предрасположенность подтверждается семейными случаями макроглобулинемии, а также наличием различных иммуноглобулиновых аномалий у близких родственников больных макроглобулинемией.(TalebN. et al., 1991; Linet M.S. et al., 1993)

Обсуждается роль радиационных воздействий, химических мутагенов, ВИЧ-инфекции, хронических заболеваний печени, различных неоплазий в развитии макроглобулинемии (SantiniG.F. etal., 1993; IzumiT. etal., 1996; LamaidaE. etal., 1996). В основе патогенеза MB лежит злокачественная экспансия клона предшественников плазматических клеток, секретирующих IgM. Опухолевые клетки, кроме костного мозга, могут размножаться в печени, селезенке и лимфатических узлах. При MB обнаружен довольно широкий спектр хромосомных нарушений.(Wong К. Е, So С. С, 2001; Rivera A. I. etal., 2002; Blann M. M. etal., 2002)

Клиническая картина и диагностика

Клиническая картина MB, с одной стороны, характеризуется лейкемической пролиферацией специфических лимфоидных элементов в костном мозге, селезенке, печени, лимфатических узлах, а с другой – присутствием PIgM в сыворотке крови и нередко белка Бенс – Джонса в моче. Характерными признаками МВ являются лимфаденопатия и гепато-спленомегалия.(Me. Dermott М. К., Bell E. М., 1999)

Поражение почек при MB встречается значительно реже, чем при множественной миеломе (Nifosi G., 2001). Остеодеструктивный процесс выявляется у 5–6 % больных MB, лишь в поздних фазах болезни наблюдается более частое поражение костей скелета. Гиперкальциемия и почечная недостаточность также наблюдаются довольно редко. Гиперпротеинемия ведет к резкому увеличению вязкости крови, замедлению кровотока, тромбозам, стазам и разрывам мелких сосудов. Синдром повышенной вязкости у больных проявляется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки, нарушениями периферического кровотока, синдромом Рейно, симптомами со стороны центральной нервной системы, сердечной недостаточностью. Геморрагический синдром может быть обусловлен дисфункцией тромбоцитов, когда они «окутаны» парапротеином. (Баркаган З. С., 1988) Макроглобулин блокирует коагуляционный гемостаз на разных его этапах, ингибируя различные факторы свертывания крови (II, V, VII, VIII, X, XI).

В анализах крови изменений может не быть, иногда выявляется умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия (Kyrtsonis M. С. et al., 2001), обусловленная или лейкемическим подавлением эритропоэза, или повышенным гемолизом (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001).

Число лейкоцитов может быть нормальное, но иногда выявляются лейкоцитоз (18 %), лимфоцитоз (12 %), реже лейкопения (10 %), может наблюдаться абсолютный моноцитоз. Тромбоцитопения регистрируется редко (10 %), и лишь при прогрессировании заболевания она нарастает. Сообщается об аутоиммунной тромбоцитопении (Owen R. G. et al., 2001). Скорость оседания эритроцитов повышена.

В цитологических препаратах костного мозга преобладают крупные лимфоциты с плазматизированной цитоплазмой, в вакуолях которой можно выявить ШИК-позитивные белковые включения PIgM. Наряду с этим обнаруживается много моноцитоидных клеток, напоминающих клетки при инфекционном мононуклеозе, и обычно малых лимфоцитов. Иногда увеличено количество плазматических клеток (до 10–20 %). В отличие от ММ, часто встречается фиброз стромы костного мозга.

Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. М. С. Kyrtsonis и соавторы (2001) указывали, что уровень IgM у больных с MB в среднем составляет 30 г/л, при этом у 20 % больных отмечается гипоальбуминемия, 27 % – гипогаммаглобулинемия, 15 % – поликлональная гипергаммаглобулинемия, 78 % – выявлялись легкие цепи и 54 % – белок Бенс-Джонса в моче. По мере прогрессирования болезни у больных наблюдается закономерное снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, в первую очередь IgA. Этим объясняется высокая подверженность больных MB инфекционным осложнениям. При MB наблюдается криоглобулинемия. Криоглобулины представляют собой иммуноглобулины, обратимо преципитирующиеся при температуре ниже 37 °С.

Основные проявления макроглобулинемии Вальденстрема
Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001

- Лимфоидная (лимфоидно-плазмоклеточная инфильтрация) костного мозга;

- увеличение периферических лимфатических узлов, селезенки, печени;

- гиперлейкоцитоз (>9,0 х 10⁹/л);

- абсолютный лимфоцитоз;

- анемия;

- тромбоцитопения (< 100,0 х 10⁹/л);

- гиперпротеинемия (>90 г/л);

- повышение СОЭ (>30 мм/ч);

- М-компонент при электрофорезе;

- моноклональный IgM;

- белок Бенс-Джонса в моче (по данным иммуноэлектрофореза);

- повышение вязкости крови;

- клинические проявления повышенной вязкости;

- кровоточивость (без тромбоцитопении);

- IgM-ретинопатия;

- снижение массы тела,

- периферическая нейропатия,

- артралгии, артропатии,

- кожный зуд,

- редкие остеодеструкции,

- возможно снижение уровня железа в сыворотке крови.

Для верификации диагноза MB достаточно два критерия: морфологическое доказательство костномозгового лимфопролиферативного процесса и выявление моноклональной макроглобулинемии. Поэтому для подтверждения диагноза обязательно исследование костного мозга, трепанобиопсия. Если при морфологическом исследовании костного мозга количество лимфоцитов менее 20–30 %, а плазматических клеток менее 10–15 %, то диагноз МВ сомнителен (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001). Только при появлении клинических симптомов МВ, возможно снижение в крови нормальных иммуноглобулинов. Обнаружение белка Бенс-Джонса свидетельствует о злокачественности процесса и может указывать на МВ.

Если у больного в крови содержание макроглобулина ниже 30 г/л, при отсутствии лимфаденопатии, гепато- и спленомегалии, изменений в костном мозге, то можно предположить о наличии доброкачественной моноклональной гаммапатии, которая иногда существует годами без озлокачествления.

Если в пунктате костного мозга более 10 % опухолевых плазматических клеток, выявляется избыточный IgM и литические изменения костей скелета, то наиболее вероятен М-вариант множественной миеломы.

Лечение

При отсутствии клинических проявлений требуется только наблюдение у гематолога. При появлении признаков прогрессирования: увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки, гипервискозного синдрома, нарастание патологического IgM – больным показано назначение цитостатической химиотерапии. Этапы лечения больных включают:

1. Индукцию ремиссии.

2. Поддерживающее лечение в период ремиссии.

3. Лечение рецидива и резистентных форм заболевания.

Эффективность лечения больных MB оценивают по гемограмме (повышение показателей красной крови и тромбоцитов, уменьшение числа лимфоцитов, увеличение числа нейтрофилов); динамике размеров селезенки, печени, лимфатических узлов; снижению уровня PIgM и суточной экскреции белка Бенс-Джонса; прекращению или уменьшению проявлений осложнений, вызванных присутствием макроглобулина в сыворотке крови (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2001).

Полная клинико-гематологическая ремиссия диагностируется у больных при исчезновении симптомов заболевания, при снижении парапротеина на 50 % и более – частичную. После достижения положительного ответа на лечение больным назначается поддерживающая терапия, обычно по той же программе, причем сроки ее проведения и интервалы между курсами лечения (от 2 до 6 месяцев) определяются индивидуально.

В лечении больных MB используют хлорамбуцил в низких, средних или высоких дозах (от 4 до 12 мг в сутки) иногда в комбинации с ГКС (30–60 мг/сут). К. Itoh и соавторы (1998) предлагают больным пожилого и старческого возраста назначать пролонгированные курсы (до получения ответа) вепезидом в низких дозах (25 мг в день).

Более эффективно применение программ химиотерапии. Например, программа, включающая мелфалан (6 мг/м², внутрь, 1–7-й дни), циклофосфамид (125 мг/м², внутрь, 1–7-й дни) и преднизолон (40 мг/м², внутрь, 1–7-й дни). Курсы повторяют каждые 4–6 недель. В целом ответ, по результатам исследования М. Т. Petrucci и соавторов (1990), составил 74 %, причем у 24 % из них зарегистрирована полная клинико-гематологическая ремиссия. В качестве поддерживающей терапии авторы рекомендуют длительное применение хлорамбуцила (3 мг/м²в сутки) и преднизолона (6 мг/м² в сутки) вплоть до наступления рецидива. Хорошо зарекомендовала себя программа М2 с CCNU (мелфалан 0,25 мг/кг, внутрь, 1–4-й дни; циклофосфан 10 мг/кг, в/в, 1-й день; белустин (CCNU) 40 мг, внутрь, 1-й день; винкристин 0,03 мг/кг, в/в, 1-й день; преднизолон 0,8 мг/кг, внутрь, 1–7-й дни; затем – 0,7 мг/кг, внутрь, 8–14-й дни) либо с кармустином (винкристин 1,2 мг/м², в/в, 1-й день; кармустин (BCNU) 20 мг/м², в/в, 1-й день; мелфалан 8 мг/м², внутрь, 1–4-й дни; циклофосфамид 400 мг/м², в/в, 1-й день; преднизолон 40 мг/м², внутрь, 1–7-й дни, интервал 4 недели).

Больным, резистентным к программам индукционной терапии, назначают различные программы полихимиотерапии, рекомендуемые при лечении больных ММ и неходжкинскими лимфомами (VAD, СОР и CHOP). В течение последних лет в терапии больных MB используют флударабин монофосфат (Owen R.G., 2001).

При поражении центральной нервной системы опухолевыми клетками (Bing-Neel-синдром) сообщается о хорошем эффекте лучевой терапии в комбинации с кладрибином, циклофосфамидом и преднизолоном (Delgado J. et al., 2002).

В последние годы в литературе появились сообщения об успешном применении у больных с MB aнти-CD20 моноклонального антитела ритуксимаба (мабтеры).(Weide R. et al, 1999; Dimopoulos M. A. et al, 2000) Назначается ритуксимаб по 375 мг/м² в виде внутривенных медленных инфузий 1 раз в неделю, курс лечения состоит из 4 введений.

В терапии МВ обсуждается применение альфа- ИФН (Bhavnani M. et al., 1990), самостоятельного значения они не имеют. Предпринимаются попытки использовать трансплантацию периферических стволовых клеток для лечения агрессивных форм MB, а также при прогрессировании заболевания или химиорезистентности (аутологичную, аллогенную) (Yang L. et al., 1999; Marti- no R. et al., 1999).

Важное место в терапии MB занимает лечебный плазмаферез. При развитии аутоиммунного гемолиза, не купируемого гормональными и цитостатическими средствами, показано проведение спленэкомии. При применении программ химиотерапии (М2, VAD и др.) больные нуждаются в адекватной гидратации (до 2–3 л жидкости в сутки). При инфекционных осложнениях рекомендуется проведение антибактериальной терапии, назначение противовирусных и противогрибковых средств. Применяют также препараты, обладающие иммунокорригирующим и иммуномодулирующим воздействием на иммунный статус больных (тималин, тактивин и др.), высокие дозы иммуноглобулинов (пентаглобин, сандоглобулин и другие, в среднем по 0,4 г/кг, в/в). При выявлении у больных литических изменений в костях скелета, а также с целью профилактики остеопороза, особенно при длительном использовании ГКС, показано назначение бисфосфонатов.

Прогноз, как правило, неблагоприятный. Общая выживаемость больных MB колеблется от 36 до 120 месяцев. Больные в возрасте старше 70 лет имеют худший прогноз, они плохо отвечают на химиотерапию по сравнению с пациентами в возрасте до 70 лет (Р = 0,004). По результатам исследования М. С. Kyrtsonis и соавторов (2001), факторами неблагоприятного прогноза являются возраст (старше 65 лет, р = 0,06), лимфаденопатия (р = 0,06), инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками (> 50 %, р = 0,007) и величина международного прогностического индекса (IPI > 3, Р = 0,0001).

Имеются данные о более агрессивном течении заболевания и худшем ответе на химиотерапию больных MB с высоким уровнем в сыворотке крови ИЛ-6 и растворимого рецептора к нему.(Hatzimichael E.С. et al, 2001)

 

Эпонимы в гематологии

Макроглобулинемия (болезнь) Вальденстрема – шведский терапевт Ян Госта Вальденстрем (Jan Gosta Waldenström) в 1948 году впервые описал как своеобразный клинико-гематологический синдром, характерной особенностью которого является гиперпродукция иммуноглобулина класса IgM (макроглобулина). Опухоль костного мозга была представлена лимфоплазмоцитарными клетками, но в отличие от миеломной болезни это заболевание протекало с лимфаденопатией и гепатоспленомегалией. Waldenstrom (1961) подчеркнул важность дифференцирования между моноклональными и поликлональными гаммопатиями, он связывал IgM-моноклональные протеины с макроглобулинемией, которая является отличным от миеломы состоянием.

Клиническое наблюдение: криоглобулинемия при множественной миеломе, ассоциированной с вирусным гепатитом «В»
(Н. И. Стуклов, А. В. Чистякова^, Е. Н. Семенова, А. И. Загребнева, П. П. Шахновская, В. В. Варясин, М. Е. Жукова, И. В. Черкашина, О. В. Ушакова // Журнал Клиническая медицина. № 1. 2014. С. 50–56)

Пациент А., 73 года, 18.07.12 доставлен бригадой скорой медицинской помощи в клиническую больницу с жалобами на боль в области подошв, голеностопных, коленных суставов, петехиальные высыпания на коже стоп, голеней, кистей, боль в области грудной клетки.

Заболел остро 02.07.12, когда после езды на велосипеде появились жгучая боль в ступнях и геморрагические высыпания. В связи с указанными жалобами был госпитализирован в стационар по месту жительства (с 02.07.12 по 13.07.12), где при обследовании получены следующие результаты.

Рентгенография органов грудной клетки: легочный рисунок диффузно усилен и обогащен, деформирован по сетчатому типу. Корни усилены, тяжисты. Сердце обычной конфигурации.

УЗИ органов брюшной полости, почек: диффузные изменения печени, поджелудочной железы. ЭФГС: поверхностный гастрит.

ЭКГ: синусовый ритм, без острой очаговой патологии. ЭхоКГ: локальная сократимость левого желудочка не нарушена. Полости не расширены. Незначительная гипертрофия миокарда левого желудочка.

В анализ крови: гемоглобин 143 г/л, лейкоциты 13х10⁹/л, тромбоциты 141х10⁹/л; СОЭ 50 мм/ч; в анализах мочи – протеинурия 0,5 г/л. Коагулограмма: АЧТВ – 26,8 с; протромбиновое время 20,1с; ПИ – 100 %, МНО 0,99; тромбиновое время 19,9с; фибриноген 3,2 г/л; растворимые фибрин-мономерные комплексы 5,5 мг %.

Исследование на маркеры гепатитов: (+) HBsAg; АТ к НСV (-). Исследования на ВИЧ и сифилис – отрицательные. После получения клинических, лабораторных и инструментальных данных установлен клинический диагноз: геморрагический васкулит, кожно-суставная форма.

В связи с гиперпротеинемией (95 г/л), протеинурией (0,5 г/л), высокими показателями СОЭ (50 мм/ч) была заподозрена множественная миелома, проведена рентгенография костей черепа, таза: в проекции левой теменной кости определяется очаг деструкции размером 1,5х1,5 см с неровными нечеткими контурами.

Начата терапия преднизолоном из расчета 1 мг/кг в сутки(peros) и НПВП. Из стационара по месту жительства больной выписан с уменьшением болевого и геморрагического синдрома; ему рекомендовали снижение дозы ГКС и консультацию гематолога. Но уже на следующий день после выписки стал нарастать суставной болевой синдром.В связи с ухудшением состояния, 18.07.12 был госпитализирован в ревматологическое отделениеклинической больницы. При поступлении состояние средней степени тяжести, АД 180/100 мм рт. ст., сливные геморрагические высыпания на кожных покровах кистей и стоп, над коленными суставами.

Ретроспективный анализ данных анамнеза, клинической картины, а также показателей лабораторных и инструментальных исследований позволил отвергнуть диагноз «геморрагический васкулит». Предварительный диагноз был сформулирован как миеломная болезнь.

Проводилось обследование по программе системных заболеваний соединительной ткани, онкологического поиска, исследование на наличие вирусных инфекций (таблица).

Антинуклеарный фактор IgG – 0,1 ед. опт. пл (норма);

Антитела к нативной ДНК (IgG) – 3,1 МЕ/мл (норма);

Антитела к протеиназе-3 (c-ANCAIgG) – 1,5 МЕ/мл (норма);

Антитела к миелопероксидазе (p-ANCAIgG) – 2,4 МЕ/мл (норма)

С – реактивный белок – 2,3 мг/л (норма)

РФ – 17 МЕ/мл (норма);

АСО – 19 МЕ/мл (норма).

На момент госпитализации больной принимал преднизолон по 50 мг/сут per os, к нему добавлена ангиопротективная, анальгетическая, гипотензивная терапия. Проведена консультация гематолога, для верификации диагноза «множественная миелома» анализы крови и мочи были направлены на иммунохимическое исследование.

Состояние больного оставалось стабильным. Учитывая незначительное повышение уровня общего белка (87 г/л) и СОЭ не более 24 мм/ч на момент второй госпитализации, отсутстви анемии, множественных остеодеструкций и оссалгического синдрома, связь тяжести состояния больного и возможного парапротеинемического гемобластоза (ММ) считалась маловероятной. Однако 23.07.12 обследование с целью исключения ММ продолжено в связи с отрицательной динамикой: нарастала багрово-синюшная окраска кожи нижних конечностей, усилился болевой синдром с ощущением жара в нижних конечностях.

Стернальная пункция: в пунктате периферическая кровь – миелограмма оказалась неинформативной.

Рентгенография позвоночника: уменьшение плотности и небольшая клиновидная деформация тела позвонка L.

УЗИ с допплерографией сосудов нижних конечностей:гемодинамически значимого сужения сосудов не выявлено.

На следующий день в связи с появлением и резким нарастанием явлений печеночно-почечной недостаточности (табл. 16) больной переведен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где повторно проведено УЗИ с допплерографией сосудов нижних конечностей: выявлены признаки облитерирующего эндартериита с окклюзией передних большеберцовых артерий, отсутствием коллатерального кровотока.

Консультация хирурга: терминальная ишемия дистальных отделов нижних конечностей, сухая гангрена пальцев стоп.

Таблица 16

Динамика лабораторных показателей больного А.

Показатель	18.07.12	19.07.12	20.07.12	23.07.12	25.07.12
Гемоглобин, г/л
Эритроциты,1012/л	4,4	4,7	5,2	3,79	2,49
Лейкоциты, 109/л	13,3	12,36	14,91	22,4	19,3
Палочкоядерные, %			6,5
Сегментоядерные, %			73,5
Моноциты, %
Лимфоциты, %
Тромбоциты,109/л
СОЭ, мм/ч	-
Общий белок, г/л	-	87,1	87,7	77,0	56,7
Мочевина, ммоль/л	-	11,1	11,94	25,6	38,22
Креатинин, мкмоль/л	-	110,9		226,1	366,0
Глюкоза, ммоль/л	-	10,13	4,93	8,93	-
Билирубин общий, мкмоль/л	-	11,9	19,5	18,5	12,5
АЛТ, ед/л	-	34,6	42,8	411,3	528,5
АСТ, ед/л	-	20,1	65,1	1093,9	574,7
КФК, ед/л	-	-		-	-
КФК – МВ, ед/л	-	-		-	-
ЛДГ,ед/л	-	-	-	-

В тот же день получен результат иммунохимического исследования крови и мочи, где выявлена секреция:

- Парапротеин GX- 33,6 % от общего белка сыворотки крови (29,9 г/л).

- Белок Бенс- Джонса X – 3 % от общего белка сыворотки крови (2,7 г/л).

- Белок Бенс- Джонса в моче 2,49 г/л в сутки.

- Криоглобулин в моче (4+).

На основании, наличия парапротеинемии, парапротеинурии, очага деструкции теменной кости, уменьшения плотности, клиновидной деформации тела позвонка L, был установлен диагноз множественной миеломы без его морфологического подтверждения.

Учитывая незначительное количество парапротеина, отсутствие генерализованного остеодеструктивного процесса и плазматических клеток в пунктате КМ, а также тяжесть состояния больного, специфическая химиотерапия не назначалась, от трепанобиопсии решено воздержаться. Состояние больного прогрессивно ухудшалось, нарастали явления полиорганной недостаточности, энцефалопатии; проводилась активная дезинтоксикационная, ангиопротективная, антикоагулянтная терапия, продолжалась терапия преднизолоном, антигипертензивная терапия. Плазмаферез не проводился в связи с наличием вирусного гепатита В.

По решению консилиума врачей в связи с развитием терминальной ишемии дистальных отделов конечностей с симметричной сухой гангреной пальцев стоп, что связывалось с облитерирующим эндартериитом, по жизненным показаниям 25.07.12 выполнена ампутация правой нижней конечности на уровне верхней трети бедра.

При гистологическом исследовании операционного материала отмечены распространенные до уровня колена расстройства кровообращения в мягких тканях (мышцы, кожа) стопы и голени с многочисленными венозными тромбами, содержащими кристаллические включения. Морфологических данных, характерных для облитерирующего эндартериита, не обнаружено. Послеоперационный период протекал крайне тяжело. Через сутки после операции констатирована смерть больного.

Результаты патолого-анатомического исследования

Изменения в левой нижней конечности были аналогичны таковым в ампутированной правой нижней конечности. Доказано наличие множественной миеломы, диффузно-очаговой формы, GX, BJA. Диагноз подтвержден микроскопическим исследованием костного мозга тел позвонков.

На основании клинических данных и данных гистологического исследования печени установлен диагноз хронического вирусного гепатита «В» с минимальной активностью, индекс гистологической активности по Кnodell-3 (0+1 + 1 + 1).

Основной находкой явились распространенные нарушения кровообращения в дистальных отделах нижних конечностей с симметричной гангреной пальцев стоп, массивные кровоизлияния и некроз скелетной мускулатуры, кожи стоп и голеней, что было обусловлено развитием криоглобулинемии с тромбозом капилляров, венул и вен, причем при гистологическом исследовании сосудов нижних конечностей полностью отсутствовали явления васкулита.

При микроскопическом исследовании мышц удаленной нижней конечности отмечено наличие обширных кровоизлияний, что могло явиться причиной резкого снижения концентрации гемоглобина в сыворотке крови (со 116 до 75 г/л) в последние сутки жизни больного. Таким образом, установлено развитие смешанной криоглобулинемии у больного с множественной миеломой и хроническим вирусным гепатитом В.

Обсуждение клинического случая

Сопоставление данных литературы, клиники и патолого-анатомического исследования позволяет выделить несколько важнейших факторов, повлиявших на исход заболевания.

Лидирующим заболеванием, непосредственно являющимся причиной смерти больного, явилась криоглобулинемия. Острое, быстро прогрессирующее течение, отсутствие специфичных клинических симптомов, характерного анамнеза и, самое главное, развитие заболевания на фоне полностью нормального самочувствия без известных сопутствующих заболеваний не позволили врачам распознать криоглобулинемию.

Сложность описанного клинического случая заключается не только в нетипичном течении заболевания, но и в необходимости проведения широкого диагностического поиска, результатами которого явились также незначительные с точки зрения доказательной медицины признаки.

Диагноз множественной миеломы установлен только на основании: наличия парапротеина (29,9 г/л), белка Бенс-Джонса X в сыворотке крови (2,7 г/л) и в моче (2,49 г/л в сутки), единичного очага остеодеструкции, морфологическая идентификация опухоли – отсутствовала. На фоне нормальных показателей гемоглобина, креатинина, выявленных в период обследования больного, это соответствует I стадии заболевания и не требует лечения.

При жизни больного дважды в течение месяца было обнаружено наличие HBsAg. Отсутствие данных анамнеза и каких-либо изменений в анализах крови, включая печеночные показатели, послужило основанием для диагностики носительства HBsAg, а не хронического вирусного гепатита «В», чтоне могло быть основанием для противовирусной терапии.

Скорее всего, именно идиопатическая криоглобулинемия (без выявленной причины) и вторичная криоглобулинемия, которая является лидирующей во влиянии на тяжесть состояния больного, могут определяться как основной диагноз. Классические вялотекущие формы, имеющие характерный анамнез и клиническое течение, должны называться криоглобулинемическим синдромом (по сути, это осложнение основного заболевания).

При остром тяжелом течении криоглобулинемии необходимо, с одной стороны, проводить обширный клинический поиск, а с другой – начинать незамедлительное симптоматическое лечение в максимальном объеме, включающем плазмаферез и назначение гормональных, а при неэффективности – цитостатических препаратов. Только такие комплексные меры помогут в дальнейшем избежать тяжелых осложнений и летального исхода при нетипичном остром течении криоглобулинемии.

Дефиниция и классификация криоглобулинемии

Криоглобулинемия как биохимическое нарушение была впервые описана М. Heidelberger, F. Kendall (1929), а в сочетании с клиническими проявлениями четырьмя годами позже М. Wintrobe, М. Buell, у 56-летней женщины с множественной миеломой, проявляющейся прогрессирующим феноменом Рейно, рецидивирующей пурпурой, гепатоспленомегалией и тромбозом вен сетчатки. Диагноз криоглобулинемии предполагает наличие в сыворотке крови криоглобулинов – белков, обладающих способностью к обратимой преципитации или образованию геля при температуре ниже 37°С.

Основываясь на классе и свойствах Ig, входящих в состав криоглобулинов, выделяют 3 типа криоглобулинемии.

Криоглобулинемия типа I (10–15 %всех случаев заболевания) подразумевает наличие только моноклональных Ig, чаще IgM, реже IgG, IgA или легких цепей. Такие КГ чаще всего обнаруживают у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями (ММ, МВ, В-клеточные зрелоклеточные лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз), также может быть обнаружена при доброкачественной гаммапатии.

Криоглобулинемии типов II и III являются смешанными криоглобулинемиями, состоят из Ig разных изотипов, один из которых способен связывать Fc- фрагмент другого (всегда поликлонального) Ig и является, по сути, ревматоидным фактором. РФ может быть моноклональным (криоглобулинемия типа II) или поликлональным (криоглобулинемия типа III) и чаще представлен IgM, реже IgG или IgA. Смешанные криоглобулинемии встречаются при системных заболеваниях соединительной ткани, онкологических, инфекционных (вирусных, бактериальных, паразитарных) заболеваниях и определяются в 85–90 % всех случаев.

Важным звеном их патогенеза является иммуннокомплексное воспаление сосудистой стенки, что клинически проявляется в виде системного криоглобулинемического васкулита. Гистологически КВ чаще соответствует лейкокластическому варианту васкулита, преимущественно поражает мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы) с возможным вовлечением в патологический процесс различных органов и систем.

При KB происходит отложение циркулирующих иммунных комплексов, содержащих КГ, и комплемента в сосудах с вероятным участием как реологических, так и местных факторов. В основе патогенеза KB лежит полиолигомоноклональная активация В-лимфоцитов, которая приводит к гиперпродукции аутоантител с последующим образованием иммунных комплексов со свойствами КГ и отложением их в эндотелии сосудов. Лейкокластический васкулит является отличительным гистопатологическим признаком смешанной криоглобулинемии(типов II и III). Установлено, что криоглобулинемия типа II по сравнению с криоглобулинемией типа III характеризуется большей частотой развития клинических проявлений, включая поражение почек, и имеет худший прогноз. В процесс могут вовлекаться сосуды мелкого и среднего диаметра с развитием мультиорганного поражения.

Наиболее часто криоглобулинемический васкулит - это кожный васкулит (80–100 %), поражение суставов (до 75 %), в том числе в составе классической триады Мельтцера (кожная пурпура, слабость, артралгии), периферической нервной системы (20–25 %), синдром Рейно (20–25 %). Более редко в патологический процесс вовлекаются сосуды желудочно-кишечного тракта, головного мозга и сердца.

Проявления криоглобулиемии типа I, в том числе при ММ, как правило, связаны с количеством и классом патологического Ig, который не обладает активностью РФ, не способен активировать комплемент, следовательно, клинические проявления моноклональной криоглобулинемии не связаны с иммунокомплексным воспалением сосудистой стенки, как присмешанной криоглобулинемии. Ведущим в клинике является гипервискозный синдром. Чаще такими свойствами обладают моноклональные IgG или IgM, в редких случаях – IgA; при этом клинические симптомы часто отсутствуют даже при большом содержании в сыворотке Ig. Согласно опубликованным данным, криоглобулинемия определяется у 10–20 % больных с ММ, а клинически проявляется лишь у 2–5 % больных.

В диагностике важен подробно собранный анамнез, наличие хронического инфекционного заболевания, коллагеноза, опухолевого процесса. Заболевание протекает, как правило, с периодическими обострениями и длительными спонтанными ремиссиями. Очень специфична зависимость клинических проявлений от влияния холода и тяжелой физической нагрузки, характерно длительное течение (годы и десятилетия) и медленное прогрессирование.

До 1980 г. криоглобулинемию преимущественно обнаруживали у больных с ММ, В-клеточными зрелоклеточными лимфомами. ММ представляет собой опухоль, возникающую на уровне ранних костно-мозговых предшественников В-лимфоцитов, которые сохраняют способность пролиферировать, созревать до конечного этапа – плазматических клеток, секретирующих патологический моноклональный Igили его часть (парапротеин, Pig). Плазматические клетки первично накапливаются в костном мозге, поражают его; по мере прогрессирования заболевания в процесс вовлекаются другие органы и ткани.

Критерии для установления диагноза ММ, стадии и подходы к лечениюперечислены ранее, в разделе 5.5.

Сповышением чувствительности лабораторных методов криоглобулинемию стали выявлять при инфекционных и аутоиммунных заболеваниях, болезнях печени и, в небольших концентрациях, у здоровых лиц. Согласно данным литературы, криоглобулинемия выявляется с частотой до 80 % при СКВ. Отмечено, что содержание КГ в сыворотке крови коррелирует с активностью процесса.

Ассоциация смешанной криоглобулинемии и хронического гепатита С была впервые отмеченав 1990 г. Установлено, что у 40–53 % больных вирусным гепатитом С в сыворотке крови имеются КГ. Распространенность различных клинических форм криоглобулинемического васкулитасреди больных хроническим гепатитом С, варьирует от 5 до 40–50 %.

При вирусном гепатите «В» частота выявления КГ еще выше и составляет от 20,6 до 74 %, при ВИЧ-инфекции – 6 %, однако, учитывая распространенность вирусных гепатитов в мире, которая, по оценкам экспертов ВОЗ, составляет до 3,5 %, можно утверждать, что вирусные гепатиты являются в настоящее время основной причиной развития KB. У таких больных, как правило, выявляют смешанную криоглобулинемию.

В большинстве случаев врачи имеют дело с криоглобулинемическим синдромом, который является системным проявлением других заболеваний, а при отсутствии выявленной причины речь может идти об эссенциальной криоглобулинемии. Такие случаи редки, описаны мало, требуют длительного обследования для исключения всех возможных причин образования КГ, протекают длительное время субклинически, без выраженной прогрессии.

Лабораторная диагностика криоглобулинемии наиболее часто проводится полуколичественным визуальным методом. Результатом анализа служит выделение криопреципитата и вычисление его отношения к общему объему сыворотки в процентах (так называемый уровень криокрита). Криопреципитат можно использовать для определения типа криоглобулинемии, клональности Ig с помощью различных иммунодиагностических методов: иммуноэлектрофорез, иммунофиксация, иммуноблоттинг.

Лечение идиопатической криоглобулинемии – патогенетическое, но до настоящего времени не стандартизовано. Сложный механизм развития KB, недостаточно очерченные параметры активности заболевания и неопределенность прогноза создают основные трудности.

Лечение направлено на подавление синтеза патологических Ig и включает в себя элиминацию КГ путем плазмафереза, назначение циклофосфамида, ГКС, препаратов ИФН, использование МКАТ к CD2CT-
B-лимфоцитам (ритуксимаб).

До выявления вирусного гепатита С, в качестве основного этиологического фактора развития криоглобулинемического синдрома, основными методами лечения являлись иммуносупрессия (ГКС, цитостатики) и/или плазмаферез. В настоящее время показано, что ГКС эффективны в отношении купирования пурпуры и артралгий, снижают уровень криокрита и позволяют контролировать большинство симптомов KB, однако усугубляют течение основного заболевания. Для лечения пациентов, не ответивших на терапию ГКС и цитостатиками, в качестве второй линии терапии применяют препараты ИФН в связи с его антипролиферативным воздействием на моноклональные В-лимфоциты, ответственные за продукцию КГ.

Плазмаферез – необходим при лечении KB высокой степени активности, он приводит к быстрой редукции уровня ЦИК и медиаторов воспаления, качественно модифицирует иммунные комплексы и влияет на их растворимость, восстанавливает функцию РЭС. Наиболее распространенная схема предусматривает замещение до 3 л плазмы 3 раза в неделю в течение 2–3 недель.

Эффективность ритуксимаба связана с элиминацией В-лимфоцитов, что уменьшает гиперпродукцию ауто АТ – предшественников КГ.

Вопрос терапии KB, ассоциированного с инфицированием НСV, остается сложным. Доказано, что ГКС и иммуносупрессанты, используемые при лечении криоглобулинемии, отрицательно влияют на течение и прогноз хронического НVС-гепатита, уменьшая эффективность ПВТ. Применение иммуносупрессантов приводит к активации вирусной репликации, повышению уровня трансаминаз, что ограничивает широкое применение этих препаратов у больных хроническим НСV – гепатитом с криоглобулинемическим васкулитом.

В качестве терапии первой линии у больных с криоглобулинемиями, ассоциированными с инфицированием НСV, используют препараты
ИФНа. Стандартная ПВТ (ИФНа и рибавирин) назначается при легком течении болезни (триада Мельтцера, нетяжелые кожные проявления), она является эффективной, почти у 80 % пациентов развивается ремиссия. У некоторых больных могут быть тяжелые побочные эффекты, связанные с усугублением проявлений аутоиммунного характера. При тяжелом течении хронического НСV гепатита с системными проявлениями (образование кожных язв, активная форма гломерулонефрита, резистентная к лечению периферическая невропатия), когда ПВТ нецелесообразна и опасна для пациента, может использоваться ритуксимаб. Однако имеются данные о реактивации вирусных гепатитов В и С у некоторых пациентов с неходжкинскими лимфомами, получающих терапию ритуксимабом, даже п